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临床常用抗真菌药物大起底

临床常用抗真菌药物大起底

临床常用抗真菌药物大起底

发布时间：

2016-05-15有2人参与

来源：

医学界呼吸频道|作者：

李贺

随着广谱抗生素及免疫抑制剂的广泛应用，侵袭性真菌感染在呼吸科越来越常见。

真菌感染的临床地位日益突出，已成为医院感染的重要组成。

本文就临床上常见的致病真菌及各类抗真菌药物的特点做一总结。

临床常见的致病真菌

常见的感染真菌可以分为致病性真菌和条件性致病性真菌两大：

致病性真菌：

或称传染性真菌，属原发性病原菌，常导致原发性外源性真菌感染，可侵袭免疫功能正常宿主，免疫功能缺陷的患者易致全身播散；病原性真菌主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癣菌和孢子丝菌等。

条件致病性真菌：

或称机会性真菌，如念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉和青霉属、根霉属、犁头霉属、镰刀霉及肺孢子菌等。

这些多为腐生菌或植物致病菌，对人体的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素时，会导致深部真菌感染。

主要致病性下呼吸道真菌种类如下：

菌类

菌属

菌种

酵母

菌

念珠菌

念珠菌（假丝酵母菌）、白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌

非念珠

菌

毛抱子菌属：

白吉利毛抱子菌、头形毛抱子菌隐球菌属：

新生隐球菌

酵母属：

酿酒酵母菌

霉菌

曲霉

烟曲霉、黄曲霉、土曲霉、构巢曲霉、白曲霉

非曲霉

接合菌：

毛霉、根霉、根毛霉、犁头霉、小克银汉霉

暗色抱霉属：

外瓶霉、德氏霉、链格抱霉、离蠕抱霉、凸脐抱霉

青霉菌属：

马内菲青霉（属双相型真菌）、橘青霉、产黄青霉、扩展青霉、斜卧青霉、软毛青霉

镰刀霉菌属：

串珠镰刀霉、增生镰刀霉

赛多抱霉菌属：

尖端赛多抱霉、多有赛多抱霉

链格抱霉菌属：

交链抱霉

拟青霉菌属：

拟青霉

双相型真菌

球孢子菌

粗球抱子菌、厌酷球抱子菌一.

副球孢

子菌

副球抱子菌

组织胞

浆菌

组织胞浆菌

抱子丝

菌

申克抱子丝菌

芽生菌

皮炎芽生菌

地霉菌

白色地霉菌

类真

菌

肺抱子菌、奴卡菌、放线菌、葡萄状菌

临床上应持续不断地寻找微生物感染证据，应叮嘱患者积极送痰真菌培养加药敏，不仅对诊断有帮助，还对以后的抗真菌靶向治疗有重要的指导作用。

常用的抗真菌药物

真菌感染不容小觑，如为侵袭性肺真菌则病情更为严重，且病死率高，而及时而有效的抗真菌治疗对缓解病情和改善预后有着重要意义。

呼吸科最常用的抗真菌药物如下：

多烯类抗真菌药物

1、两性霉素

抗菌谱：

两性霉素B于1958年批准上市后迄今已近半个多世纪，该药几乎对绝大部分真菌均有抗菌活性，对念珠菌、隐球菌、曲霉、双相真菌等均有较强的抑制作用。

镰刀菌不敏感，尖端赛多孢霉和毛癣菌则耐药。

两性霉素B不经粘膜吸收。

胃肠道只吸收少量，故只有静脉制剂，其半衰期长（24小时），可每日1次给药。

组织穿透力弱，但不易通过血脑屏障进人脑脊液，经单用静滴该药治疗真菌性脑膜炎无效者，可同时鞘内给药。

临床上用于治疗系统性念珠菌病、隐球菌病、特别是隐球菌性脑膜炎，曲霉病、毛霉病、孢子丝均病、镰刀菌病、暗色丝孢霉病、着色芽生菌病、丝抱酵母感染、马内菲青霉病，还可治疗芽生菌病、副球孢子菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病等。

用量：

一般从小量开始，初始每日0.5-1mg加入5%葡萄糖液500ml中缓慢静滴，避光，时间不少于6-8h,第2日和第3日各为2mg和5mg若患者无严重反应，则每天增加5mg。

最

高剂量成人为50mg。

对于绝大多数深部真菌感染，用两性霉素B治疗6-8周，总剂量1-2g。

该药具有剂量依赖性，若血尿素氮和肌酐高于正常，应隔日给药或暂停给药以防出现肾损害。

2、两性霉素B脂类制剂

由于两性霉素B常常引起输液反应及肾损害等毒副反应，两性霉素B脂质体的问世解决了这一问题，该脂质体耐受性良好，凡对两性霉素B疗效不佳及产生严重毒副反应者，可用该制剂。

3、制霉菌素

抗菌谱：

体外试验表明，白色念珠菌、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌及皮肤癣菌等均对其敏感。

口服不易吸收，几乎全部从大便中排出，皮肤粘膜用药也不易吸收，故仅用于治疗口腔粘膜、胃肠道及阴道的念珠菌感染。

临床多将其片剂溶于水漱口，用以减少口腔真菌机会性感染的几率和排除痰真菌假阳性可能性。

三唑类药物

1、氟康唑

抗菌谱：

为一广谱抗真菌药物，对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌有抗菌作用，对新生隐球菌、多数念珠菌和皮肤癣茵有效。

对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感。

氟康唑可供口服或静脉滴注。

口服及静脉给药生物利用率相近，超过90%，食物不影响吸收。

口服和静脉给药可产生相同的血药浓度，在很大的剂量范围内，血药浓度随剂量的增加而增大。

能透过血脑屏障，并可穿人透析液中。

与其他唑类抗真菌药物不同，氟康唑的蛋自结合率低（约12%）。

常用剂量：

第1天400mg随后每天200mg对重症患者每日剂量可增至400mg。

治疗侵袭性隐球菌病的常用剂量为每日400mg。

疗程根

据临床治疗反应而确定，隐球菌病的疗程一般不少于为6〜8周。

预防用药的剂量范围为每日50-400mg，具体剂量可根据患者发生真菌感染的危险程度而定。

对有严重或迁延性中性粒细胞减少等系统性真菌感染高危因素的患者，推荐预防剂量为每日400mg。

2、伊曲康唑：

抗菌谱：

包括念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌等致病真菌，对镰刀霉活性较低，对毛霉感染无效。

伊曲康唑有胶囊、溶液和静脉注射液；其胶囊制剂口服吸收不完全（约55%），与食物同时服用可以促进其吸收。

口服溶液制剂空腹服用较餐后服用的生物利用度高，因此，伊曲康唑口服液最好在空腹时服用；伊曲康唑的蛋白结合率高，广泛分布于各个组织中，在肺、肝脏、骨骼中的药物浓度要比血浆中高2-3倍。

临床可用于曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的真菌感染的治疗以及曲霉和念珠菌感染的预防。

推荐剂量为第1、天200mg/次，每天2次静脉滴注，第3〜14天200mg静脉滴注，每天1次。

输注时间不少于1h。

3、伏立康唑

第二代三唑类抗真菌药物，2002年上市，具有广谱抗真菌作用，其抗真菌活性较氟康唑强10—500倍，抗菌谱对曲霉、隐球菌、念珠菌以及对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有杀菌活性。

另外还有一些少见的尖端赛多孢霉和链格抱霉属亦有杀菌活性。

剂型分口服片剂（50mg200mg/片）和注射粉针剂（200mg/瓶），第1天静脉给药6mg/kg，（或体重>40kg者400mg，<40kg者200mg，1次/12h;第2天起200mg1次/12h（<40kg者减半量）。

临床可用于治疗念珠菌病（包括氟康唑耐药念珠菌引起的感染）、侵袭性曲霉病、镰刀霉引起的感染。

4、泊沙康唑

是一种新型三唑类广谱抗真菌药物，从伊曲康唑结构基础上衍生出来，目前只有口服制剂。

抗菌谱：

对念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌、毛孢子菌、接合菌、组织胞浆菌、镰刀菌等具有较好的抗真菌活性，但对光滑念珠菌、克柔念珠菌疗效较差。

主要用于治疗曲霉菌、镰刀菌和结合菌等引起的难治性、对其他药物不能耐受或对其他药物耐药的真菌感染。

棘白菌素类

为一种新型抗真菌药物，供注射用。

本类药物为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂，抑制真菌细胞壁的合成。

对人体的毒性较低。

常用的有卡泊芬净、米卡芬净等。

1、卡泊芬净

抗菌谱：

对曲霉菌和念珠菌均具有良好抗菌作用，对卡氏孢子虫亦有作用，对氟康唑、两性霉素素B或氟胞嘧啶耐药念菌有作用。

但对隐球茵、镰刀茵、毛孢子菌、皮肤癣菌、接合菌等无作用；

本品口服不吸收，静滴后半衰朗9—11小时。

第1天70mg,第2天起50mg，1次/d，缓慢静脉滴注1h。

临床主要用于侵袭性曲霉感染经其他抗真

菌药物治疗无效或不能耐受者。

对那些传统药物治疗无效或不能耐受的侵入性曲霉病患者，卡泊芬净是一种较为安全的替代药。

2、米卡芬净

抗菌谱：

对白念珠菌（包括耐氟康唑菌株）和大多数非白念珠菌和曲霉（包括耐两性霉素B

的士曲霉）敏感。

对新生隐球菌无活性。

临床可用于念珠菌及曲霉所致呼吸道、胃肠道和血液感染的治疗与预防。

米卡芬净治疗念珠菌病一般用量为50mg,1次/d，静脉滴注。

治疗曲霉菌病一般用量为50-150mg，1次/d，静脉滴注。

重症和难治性念珠菌病或曲霉病患者，均可根据病情谨慎地增加至300mg/d。

甲癣

是由皮癣菌侵犯甲板或甲下所引起的甲部疾病，而甲真菌病是由皮癣菌、非皮癣菌及酵母菌等真菌引起的甲感染。

两者因治疗方法相同，且临床表现都在甲部，都会引起指甲的变色，并多以黑灰色为主，故常常被混为一谈，民间称为灰指甲。

甲癣患者多伴有其他皮肤真菌病，大约有30%的皮肤真菌病患者同时患有甲癣，20%的指甲病变是由真菌所引起。

指（跖）甲变厚、变脆、变成黑灰色或变棕褐色。

大多数患者无明显的不适症状，主要是影响手足指甲的美观。

甲癣为皮肤病中最顽固最难治的一种，临床治愈后多又可复发。

口服中西药制剂疗效都不十分理想，疗程长，或毒副作用大，或价格昂贵，因此目前尚无特效的疗法，治疗仍以中西医外治为主，但必须要坚持长期规范治疗。

外用药前，先要用热水浸泡手足，将病甲泡软，再将病甲削锂变薄，然后外敷药物。

一、内治

1.特比奈芬，每天250毫克，连服6〜

12周。

2.伊曲康睦，每天400毫克，连服7天，

21天为1个疗程，连续用3〜4个疗程以上。

3.氟康卩坐150毫克，每周服用12次，连续服用4个月以上。

以上各药一般可治愈8

0%以上。

必须注意的是：

以上各药需在医生指导下用药，以防发生严重的毒副反应。

二、外治

1.30%冰醋酸，外涂，或10%冰醋酸泡病甲，每天1次，持续6〜12个月以上。

2.鲜胡荽适量，加少许食盐，捣烂敷患甲,长期使用直至病甲愈。

3.凤仙花全草，20克，生半夏、土大黄各10克，共捣烂外用。

4.苦楝子适量，去皮加水泡软捣烂，用凡士林调匀成膏，外用。

5.白凤仙花（也可用其全草）、鲜羊蹄根各半，捣烂后包敷患甲，每日1〜2次，要坚持数月至数年。

6.鲜白凤仙花全草适量，捣烂，加入白凡末适量外用，或加入好醋浸泡。

每天1〜2次。

7•桃叶适量，捣烂外用。

8.白醋或陈醋单独浸泡病甲。

或加入大蒜

100克，浸泡半天后，再用来浸泡病甲。

9.五倍子30克研细末，桐油150克共炒黄，外用每天2次。

10.酢酱草、墨旱莲各50克，煅明矶6克，共捣烂外用。

灰指甲、甲癣、甲真菌病如何治疗？

发表者：

李明鑫

《甲真菌病治疗指南国外医学皮肤性病

学分册》2004年9月节选部分内容

该指南是英国皮肤科医师协会针对皮肤科医生制定的，反映了当前文献报道中的最新研究资料。

在解释这些资料时应慎重，因为未来的研究可能会改变现有的结论或推荐方案。

在应用该指南时，需因人而异，因地制宜。

遵守指南并不能确保万无一失，因此对实施指南时的偏离不应都归咎于疏忽（该指南并不能保证面面俱到，在实际应用中可加以变通）。

简介：

甲真菌病是最常见的皮肤病之一。

英国对10000人进行的一项大规模问卷调查显示发病率为2.71%。

芬兰和美国最近的真菌学对照调查表明，发病率为7%〜10%。

甲真菌病发病率的升高和有效抗真菌新药的研制使该病的治疗成为医患双方共同关注的焦点。

但是，治疗前常常没有得到真菌感染的确证，因此很难确定其后培养出的真菌是原发还是继发感染的致病菌；由于对不同抗真菌药的抗菌作用了解不全面而导致用药种类不当和疗程欠妥亦是治疗中常见的问题。

定义：

甲真菌病是甲组织真菌感染，致病菌包括皮肤癣菌、非皮肤癣菌的霉菌和酵母菌（主要是念珠菌）。

80%甲真菌病会累及趾甲；90%以上的病例由皮肤癣菌感染引起，其中主要为红色毛癣菌。

甲真菌病临床上可以分为以下几型：

远端侧缘甲下型，浅表白色型，近端甲下型，念珠菌甲真菌病和全甲毁损型。

诊断

此章节的内容根据Evans和Genties的标准编写。

不提倡仅根据临床表现就确定治疗方案。

因为尽管约有50%的甲疾患是由真菌感染引起，但并不能确保临床诊断的准确率为100%；且甲真菌病的治疗必需要有足够的疗程，等到健甲完全长出，才能认为治疗是成功的。

趾甲约需12个月才能完全长出，指甲需6个月，故观察疗效所需的时间亦较长；而且并不是每个人都能

治愈。

因此如果在诊断不肯定的情况下，病甲没有好转，就难以判断是治疗失败

还是最初的诊断不正确。

虽然诊断检查的费用可能高于预期所能承受的范围，但还是比不恰当或不必要的治疗花费低。

治疗的理由

虽然甲癣可能会致甲毁损，但仍有人认为这只是美容问题，不值得治疗。

对于那些有糖尿病和周围血管疾病的患者，甲癣早期可以并发蜂窝组织炎等疾病，以后可进一步波及手足。

这些并发症虽然少见，但较为严重。

公共浴池设施污染严重是甲癣发病率高的主要原因，要保证这类场所的地板不被污染是非常困难的，因为真菌只需少量角蛋白就能存活。

此外，甲真菌病还是患者就诊和失业的主要原因。

因此，通过有效的治疗降低被感染的人数以减少疾病的传播是必要的。

总之，应重视甲真菌病的诊断和治疗，以减少相关并发症，改善公众健康及提高生活质量。

治疗

（一）简介：

外用药和口服药均可用于甲真菌病的治疗。

治疗的首要目标是清除病原体，使镜检和培养结果转阴，这几乎是所有临床观察终点的主要指标；而临床好转和临床治愈是次要的终点判断标准，临床疗效是基于甲受损程度的严格评分标准来评判的。

必需认识到真菌的清除并不总意味着甲恢复正常，因为甲可能在感染前就存在营养不良的情况。

这种甲营养不良的病因包括外伤和非真菌感染引起的甲病，其真菌培养可分离出酵母菌或非皮肤癣菌的霉菌（分别是继发的致病菌和腐生菌）。

在大部分研究中，真菌学的治愈率大约比临床治愈率高30%，后者通常低于50%。

曾有人质疑甲真菌病的临床试验报道常引用真菌学治愈率有过分强调疗效之嫌，而患者关心的是甲外观的改善，而不是致病菌的清除；但事实上，试验结束时，患者的满意率往往接近真菌学治愈率。

这提示虽然此时按严格的临床评分标准，甲还没有完全恢复“正常”，但致病菌的清除确能使甲恢复到感染前的状态。

系统治疗的疗效要优于局部外用药物。

后者单用仅限于SWO或DLSO勺早期及系统用药受限时。

（二）局部治疗：

有几种外用抗真菌制剂可以选用，包括处方药和非处方药。

这些制剂中的抗菌活性成分有咪唑类，丙烯胺类或多烯类，有的制剂中既含有抗菌成分，又含有角质剥脱成分，

如苯甲酸、氧苯甲酸、水杨酸或十一烯酸酯。

目前涂剂和搽剂是甲真菌病外用治疗的特有剂型，有4种此类制剂，第一种是阿莫罗芬（罗每乐@高德美，Amershan英国）甲涂剂，推荐强度是B,证据可靠程度和科学性的级别II—ii;第二种

是噻康唑（Trosyl@，辉瑞药厂，Sanwich，英国）甲溶液，推荐强度C,级别U—iii;第三种是水杨酸（Phytex@，Bexley公司，英国），推荐强度E，级别IV;第四种是甲基十一烯酸酯（Monphy.,伦敦LAB公司，英国），推荐强度E,级别W。

目前还没有研究表明水杨酸（Phytex@，Bexley公司，英国）和甲基烯酸酯

（Monphytol@，伦敦LAB公司，英国）对甲真菌病有效，所以两者不在推荐药物之列。

大量的研究显示，阿莫罗芬（罗每乐@高德美公司，Amersham英国）甲涂剂对50%的远端型甲真菌病有效。

一些关于噻康唑甲溶液（Trosyl@，辉瑞公司，Sanwich，英国）疗效研究的报道出人较大，治愈率20%〜70%不等。

尽管使用外用制剂有可能取得临床和真菌学治愈，但治愈率低于系统用药。

目前，局部外用仅推荐治疗SWO和感染只限于甲远端边缘的早期DLSO

局部和系统用药相结合可能会提高治愈率，而且可减少系统用药的疗程，但目前研究的结论尚不肯定。

一项旨在比较阿莫罗芬联用特比萘芬与单用特比萘芬疗效的研究得到了有意义的结果，但该研究并非双盲。

所以，在推荐联合用药前，尚需有高质量的双盲对照临床试验来支持。

目前还没有一个设计严密的研究来比较不同外用药物的疗效，但阿莫罗芬甲涂剂可能是这些制剂中最有效的。

（3）系统治疗

1.灰黄霉素：

灰黄霉素（Fulcin@;Grisovin@；G1.axo—SmithKline，Uxbridge，U.K.）有弱的抑真菌活性，其作用机制为抑制核酸合成，阻止细胞分裂及抑制细胞壁的合成。

灰黄霉素的制剂为片剂，是目前惟一批准可用于治疗儿童甲真菌病的药物，推荐用于1个月和以上的儿童，剂量为1Omg--1~d〜。

要求与脂餐同服，以增加药物吸收和提高生物利用度。

成人推荐的剂量是500mg/d,指甲感染的疗程为6〜9个月，而趾甲则需12〜18个月。

指甲感染可获得70%的真菌学治愈率，而趾甲则疗效较差，仅有30%〜40%的治愈率。

普遍认为灰黄霉素每天500mg的剂量治疗甲真菌病是不够的，大多数医生采用的是每天1

g的剂量，但也没有足够的证据表明增加剂量会提高趾甲感染的治愈率。

虽然该药价廉，但其治愈率很低，经常需要进一步的治疗，提示其价效比较高。

与新型抗真菌药物特比萘芬和伊曲康唑的直接或回顾性对比研究均显示灰黄霉素不宜再用于甲癣的治疗。

灰黄霉素的优点是可用于成人和儿童，价廉，有广泛应用的经验，缺点是趾指甲都需长疗程，治愈率低，复发率高，目前没有sl~JL剂型，禁用于红斑狼疮，卟啉病和严重的肝病。

与华法令、环抱素、口服避孕药有相互作用；推荐强度为B,证据级别为I。

不良反应包括恶心和皮疹，发生率为8%〜15%。

孕妇禁用，男性在停药6个月内应避孕。

2•特比萘芬：

特比萘芬（兰美抒；诺华；Camberley，英国）是丙烯胺类药物，抑制角鲨烯环氧酶，从而阻断麦角固醇合成旁路中角鲨烯向角鲨烯环氧化物的转化。

麦角固醇是真菌细胞壁的组成成分，其缺之将使真菌生长受抑制，同时角鲨烯在细胞内堆积可导致真菌死亡。

特比萘芬的最小抑菌浓度（MIC）非常低，约为0.004g/mL与最小杀菌浓度（MFC）相当，是一种杀真菌药物。

在体外，是目前最强的杀皮肤癣菌的药物，临床试验也证实了体内的效果。

特比萘芬为杀真菌药，相对于灰黄霉素其治疗甲真菌病的治愈率高，疗程短，依从性好。

缺点是在英国特比萘芬未批准用于儿童，没有混悬液剂型，有特应性的肝和皮肤不良反应，1/400的人有可逆的味觉丧失。

利福平能致其血浆浓度下降；西咪替丁则引起其浓度上升。

推荐强度为A,证据级别为I。

3.伊曲康唑：

伊曲康唑（斯皮仁诺，杨森，HighWycombe英国）是广谱抗真菌药物，对酵母菌、皮肤癣菌和部分非皮肤癣菌的霉菌均有抗菌活性。

在体外，没有特比萘芬抗皮肤癣菌的活性强，MIC高出10倍。

通常认为伊曲康唑是一种抑菌药，但在比MIC高10倍的浓度时也有杀菌效力。

伊曲康唑有抗白念珠菌活性，可用冲击疗法。

缺点是其治疗甲癣不如特比萘芬，且疗程超过1个月要监测肝功能，目前未批准用于儿童，禁用于孕妇。

它能增加抗凝剂（华法令），抗组胺药（特非那定和阿司咪唑），抗精神病药（sertindole），抗焦虑药（咪达唑仑），地高辛，西沙必利，环孢素和西伐他汀（增加肌病的危险）的毒性，如同时合用H2阻滞剂，苯妥因和利福平会降低伊曲康唑的疗效。

推荐强度为A,证据级别为I。

特比萘芬和伊曲康唑在血浆清除后仍可在甲中检测到药物。

这就为伊曲康唑间歇疗法（冲击治疗）治疗甲真菌病提供了依据。

小结

抗真菌治疗应在真菌学确诊后才能开始；皮肤癣菌是目前最常见的致病菌；对酵母菌和非皮肤癣菌霉菌的培养结果的解释应慎重。

酵母菌常为继发感染，而非皮肤癣菌霉菌可能是受损甲上的腐生菌；除了少数远端甲感染或SWO局部外用治疗的疗效均不如系统治疗；特比萘芬治疗甲癣的体内外疗效均优于伊曲康唑，是甲癣的一线用药，伊曲康唑是次要选择；指甲和趾甲感染的治愈率分别为80%—90%和70%〜80%。

对治疗失败的病例，要认真寻找失败的原因，更换药物或拔甲后再用药一段时间，直至新甲长出。