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译文

有机化学中微波辅助的的均相催化反应

摘要

在加速有机转换反应中,微波加热促进有机反应的效率（反应时间从天和小时减少到分钟和秒）最近已在不同几个有机化学领域里被证明。

这特定的解释主要是总结了在发展快速、稳健的且有选择性微波辅助过渡金属催化均相反应中我们自己的经验。

它的应用包括选择性Heck耦合器、交叉型耦合和不对称的取代。

绿色化学的科学就是通过开发对环境无害的化学过程来满足日益增加的需求。

我们相信，在寻求绿色的实验室规模合成过程中，金属催化和微波加热的组合将会是十分重要的。

一、导言

过渡金属催化的均相反应在有机合成中极其重要性。

这组反应，其中包括大量通用的碳-碳和碳-杂原子键形成过程和不对称转换，构成有机化学家用于合成的日益增长的有用的工具库的一部分。

这反应具有高产量，令人印象深刻的区域和立体选择性的特点。

这个反应一个重要的优点是许多功能基团并不需要保护，从而使合成效率更高。

然而，完全转换需要的长反应时间限制了均相催化在高通量合成中的开发。

因此，快速和可靠的微波的应用，不仅为新化学实体的高速生产所需，而且一般的均相催化有也需要1,2。

微波被用来作为一个有机反应高效的加热源，是在20世纪80年代中期被确认。

1-3从那时起，无数成功的，显著提高反应速率的微波辅助反应已披露。

有很高的产量，无污染的且只用少量的能量的反应已经得到。

1-4使用这种加热技术为应用温和，毒性较低的试剂和溶剂的可能性提供了进一步支持。

许多微波反应的非惰性大气条件和简单的实验过程为化学合成提供了更多的方便，特别适合高通量应用。

到1995年，约200篇关于微波辐射辅助有机合成的文章已被发表。

今天，这个数字超过1100。

这些工作报告可分为两大类：

研究涉及在液体状态下的反应，和那些没有溶剂（干介质反应）的情况下进行的反应，这种分类很方便。

后者的技术是解释的范围之外，并不会进一步讨论。

多相催化剂进行反应，也不会被讨论。

我们在此主要回顾微波辅助在均相催化领域得到的我们自己的结果。

经过短暂的微波炉的理论背景讲解，我们将介绍制备的例子，并讨论微波快速加热的影响，以及在催化和可持续化学的未来潜力。

二、理论背景

微波频率范围从0.3至300GHz，国内微波炉和化学反应的反应堆，所有操作频率都在2.45GHz，这也是一个供加热应用的频率区域。

极化向量，它描述了一个样品的响应电场，在这个频率上落后于应用领域，并在辐照样品的有效电流的应用领域，是有效的差异δ相1,4。

这种差异定义为正切损耗因子tanδ的，经常也叫损耗因子或介质损耗角正切。

“损失”一词是用来表示投入微波能量以热量的形式耗散。

具有较高的tanδ的反应中间体需要高效的吸收，因此，用快速加热。

由于正切损耗因子不仅与极化，但也反应介质的电导率成比例，极性的离子溶剂很适合于微波辅助的反应。

表1反应了，在室温下，在一系列溶剂中，tanδ值和相应的介电常数ε。

5此外，温度上升的速度，不仅是与tanδ变化有关而且也与特殊比热能力，辐射系数，几何和反应混合物中的体积，以及作用场的强度有关。

图1（a）微波原位加热的示意图,热量被直接转入反应混合物中。

（b）经典的壁面加热。

必须通过血管壁转移的热能。

表1常见的纯溶剂在室温的损耗因素

溶剂

ε

tanδ（2.45千兆赫）

二氯甲烷

9.1

0.042

四氢呋喃

7.6

0.047

丙酮

21

0.054

乙酸乙酯

6

0.059

乙腈

38

0.062

氯仿

4.8

0.091

水

80

0.12

二甲基甲酰胺

37

0.16

醋酸

6.1

0.17

甲醇

33

0.66

二甲基亚砜

47

0.82

乙醇

24

0.94

乙二醇

38

1.17

反应容器是用透明材料透明做成的（或基本上是透明的），微波频率为2.45GHz，常用硼硅玻璃或聚四氟乙烯材料。

热在样品的内部被高效产生的（图1a），而用传统的加热系统会发生壁面传热，如油浴（图1b）。

这热量的内部转移的导致壁效应（无热边界层）减小，从而使种子形成的趋势减小和可能会出现过热。

通过使用封闭的微波透明的容器，它可以承受更高的压力，过热的影响实质上被大幅度放大，并有可能维持溶剂的温度远高于传统的回流温度。

1-4一幅权威的温度剖面图被获得，通过单模闪光密封加热烯丙基在乙腈中取代反应（BP81-82°C）被呈现在图2中6。

经常观察微波辐射后的产品纯度较高，或许可以在很大程度上归因于均匀，光滑的就地加热。

在封闭反应容器中，微波加热的是一个非常高效的加热技术，因为只有反应混合物是被直接加热，而反应容器不是。

加热过程被精确的控制，因为当电源开启或关闭时，能快速的开始和结束能量输入。

1-4

图2乙腈溶液中，微波加热钯催化的不对称烷基化反应的温度分布。

反应发生在密封的玻璃容器中，通过利用一个装备有氟探头的单模涂布器。

三、设备

用于微波化学的仪器是相当多种多样，但是，迄今大多数微波促进的有机合成都是在国内不同的微波炉中进行的，微波炉的功率通常变得不同通过循环模式的改变。

国内微波炉的微波随机分布在腔里和高、低强度的区域都没有明确界定。

另一方面，单模微波腔，连续的驻波产生的区域是很好定义的区域在最大值和最小值的磁场强度之间。

1,4反应管放置在一个固定的位置，使样品上的强度能很好的界定。

能量水平的不同是通过调制连续波输出而实现的。

因此，一个有机合成的微波设备应该提供一个高而稳定的电场强度，以确保缩短反应时间和使化学变化过程有很好的再现性，一个有适当的温度控制的单模腔是可取的。

在强烈的加速和选择性的过渡金属催化反应中，受控制的辐射的使用是特别重要的，在该催化剂通过催化活性中间体参与反应。

大多数在这里被讨论的反应都是在密闭的反应釜中进行的单模微波加热反应。

消除微波辅助有机合成反应的优点是一些诋毁。

按比例放大小的，低容量的单模反应来处理大量的材料并不总是可行的。

然而，连续流反应器的发展提供了一个有吸引力的解决方案。

可靠的温度监测和温度反馈的功率控制的成功应用在微波辐射合成化学中也是至关重要。

图3是一个有高度控制的反应的例子。

7 显然，一个反应缺乏一个精确的温度监控，不可能在两种不同的微波系统中重现。

3此外，当放热反应能量变得显著时，或当耗散系数迅速增大，温度反馈控制能够非常迅速减少微波功率，以避免热散去。

机器化，自动化，温度控制单模反应堆的发明，将进一步提高微波加热技术的重要性。

图3控制温度，辐射功率，微波辅助的Sonogashira反应的压力剖面图。

7

​​7

图4钯催化的均相反应

显然，在一个容器中利用闪光加热易挥发和易爆有机溶剂是不安全的，容器的爆炸常见于封闭系统的实验的实验报告。

因此，重要的是当要实现“炸弹策略”的应用时，几乎所有的容器可以加高压，如果没有和高效的温度反馈的功率控制和减压装置相适应。

为微波辅助高速化学设计的相关设备的使用，最重要的是能在密封容器实验的安全使用。

咨询应用程序的制造商是明智的。

四、偶联反应

到目前为止，很多微波促进的反应报道都是依靠钯的均相催化反应，他们有四种类型：

Heck反应Sonogashira反应;交叉偶联反应;烯丙基转换反应（图4）。

A.Heck反应

卤代的烯烃的Heck芳基化反应是一个高度灵活的合成反应。

只有一个芳香取代基的烯烃很容易得到，通过好的区域控制，提供线性结构或分支产物，这可以通过精心挑选反应参数实现。

8Heck反应如果只有很少的活化烯烃参与，为了完成实验，反应时间需要从几个小时到几天。

用标准的催化剂，60-120°C的反应温度经常使用传统的加热源得到。

为了减少反应时间，尝试进一步提高温度，这只有很小的效果，因为高温使催化体系崩溃。

寻求快速偶联反应的新方法，是人们所需要的。

如表2所示，Heck芳基化反应在1996年进行了报道和阐明用闪光加热的方法。

9这些反应构成了钯催化的第一个例子：

在密封耐热容器的单模腔中进行的微波加热促进了C-C键的形成。

反应时间缩短到几分钟。

该表显示，芳溴化物，碘化物，以及，最重要的，本质上是相同的产物方式在一些加热反应中被观察。

例如，对芳基N ，N -二甲基乙基乙烯基醚能够通过中间PD-N的螯合作用决定了区域化学的结果，不会受到微波加热的负面影响。

9此外，受保护的烯丙胺的内部芳基化，它在阳离子条件下被认为可以通过区域选择性螯合控制插入。

它可以在3-6分钟内完成，而与传统的加热（EQ）的方式需要20h。

10,11烯丙胺内部的芳基化的区域选择性被认为是受电子的影响（β-效应），也可以存在于微波促进的反应。

12然而，在一般情况下，在微波介导芳基化的烯丙基主体比在相应的热反应中有更低的产量。

在自然界中，金属催化反应一般发生在水中。

在有机合成中，水溶液提供了一个的安全，经济和环保的反应条件。

在水中，相转移条件（四丁基溴化铵）（式3）下，微波介导的Heck偶合反应被迅速执行13。

水和乙腈的混合物被Villemine发现是一种高效的微波辅助Heck反应的溶剂，作为一种水溶性配体。

14

有毒铊盐

（1）作为添加剂与芳基溴化物发生内部芳基化反应。

一种替代方法是以支持从芳溴化物电离和阳离子π复杂的形成，能通过加水来增加基于DMF的反应混合物的极性。

事实上，进行无铊高选择性反应是可能的，不仅仅用传统的加热，也用单模微波加热。

15

烯醇的Heck芳基化反应作为第一个例子，1,2-环己二酮与芳基溴化物的反应，用常规加热方法进行缓慢，起始原料反应完全至少需要16h。

16我们获得的产量从26％变为66％，缺电子的芳香基团不能提供任何耦合产品。

中等产量应该和最有可能被分解的活性1,2-环己烷联合。

单模腔在在40-50W功率下连续微波照射后10分钟内完成转换，但产量仅略好（式5）。

16显然，在这个特殊的例子中，在内部换热后得到的一个温度分布只对产品分配产生很少的影响。

此外，因为反应热的转换，缺电子芳香衍生物的照射后产生无耦合的产品。

乙烯基醚相应的Heck芳基化表现出类似的反应概况（式6）。

16

到目前为止，被讨论反应都是在极性有机溶剂中进行，如乙腈，二甲基甲酰胺，或水。

反应时间大幅减少在所有的烯烃测试中都会遇到，但是，关于产量或区域选择性没有显著地改变。

相比之下，迪亚兹·奥尔蒂斯曾报道，利用一个国内的烤箱中的微波辐射，进行的Heck反应比用传统加热方法，提供相同的温度150℃，反应相同时间22分钟获得的产品要多得多。

17不幸的是，起始原料是否仍然在热反应是不明确，因此，结果的合理性不能确定。

这是有关在这里提到的多孔玻璃钯是一种有效的非均相催化剂用于促进微波辅助下的Heck和Sonogashira反应在耐压间歇反应器（MBR）的进行。

18这种催化剂是被Strauss开发的，他是微波化学的真正的先驱之一。

3此外，瓦利等报道了1-癸烯的微波诱导Heck反应，应用了各种钯催化剂。

19

给电子的烯烃的钯催化乙烯化反应，适用于各种Diels-Alder反应。

因此，与烷基乙烯基醚，乙烯基反应给提供一个螯合配体采用具有极高的区域选择性2-烷氧基丁二烯的。

20相对低的温度（40-60℃），很长的反应时间（通常是20小时）一起可以以避免分解。

尽管该产品的高活性，这种转变已成功发生，微波辐射5分钟后（EQ）能得到高收益的产品和高区域选择性（式7）。

20在这个反应中，只有用5w的功率，应温度达到76℃。

由市售的2-羟丁基乙烯基醚替代烷基乙烯基醚，单独保护的甲基酮反应被扩大在式8被描述。

20这些例子表明，即使在过热的情况下，作为能量来源的微波炉是有益。

B.Sonogashira偶联反应

 Sonogashira偶联钯催化反应与Heck反应密切相关。

这耦合，是一个炔取代反应，是末端炔烃和有机卤化物或卤化物衍生物进行的。

Erdélyi和Gogoll最近关注控制微波加热提高均相耦合的潜力。

7如插图式9所示，其中2-氯吡啶在在25分钟内被消耗完全。

这和报道相反，在传统的加热条件下反应非常缓慢。

据报道，在微波辐射下，碘化亚铜是芳基碘化物或与末端炔烃芳酰基氯化物耦合的高效催化剂。

21,22

C.交叉偶联反应 

Suzuki反应可能是最通用的在交叉偶联反应中，这反应涉及高通量化学已经引起了科学家的兴趣。

我们披露的第一个微波促进Suzuki联轴器是在1996年。

9,23为了得到稳定的耦合产品，在二甲醚/水中进行苯基硼酸和4-甲基苯基溴化物耦合，反应时间不到4分钟（10式）。

9公式11显示一个微波促进一个艾滋病毒蛋白酶抑制剂的Suzuki偶联反应的例子。

24更有趣的是，Suzuki反应顺利在固体载体上得到的较高的产量。

4-溴和4-碘苯甲酸与酰胺被用到，4分钟内完成（见表3）99％以上的转换。

23很高的产量表明，微波辅助聚合物支架上的强大的转换反应是有潜力的。

最近，Suzuki偶合器在水中进行一种可溶性的溶剂PEG 的反应。

25这反应利用固有增溶和相转移催化性能的聚合物支持，并没有使用有机助溶剂。

和加温相比，微波辐射把反应时间从2小时缩短到2-4分钟，在前面的例子中，聚合物是稳定的在前面的的反应条件下。

相比之下，传统的加热条件引起了相当酯分解（达到45％）。

25与报告密切相关的Suzuki联轴器用PEG作为一种无毒的反应介质。

26微波辐射下，四苯硼也被证明能在水中发生有效Suzuki苯基化反应物。

27

斯蒂莱反应与Suzuki交叉偶联相似，但用烷基化试剂代替硼酸，它被认为是钯中间体的耦合试剂。

斯蒂莱反应很快被发现是适合闪光加热条件，是成功的，非常快。

在溶液中（13式）9以及固相（14式）反应被报道。

28

斯蒂莱反应虽然已经作为一个重要反应在的高通量化学中出现，它也有缺点，如锡化合物的毒性和分离。

为了规避这些问题，并整合成与分离策略的综合战略，柯伦对斯蒂莱反应中高度氟化锡反应物做了修改。

这个氟概念的主要优点是可以对含有无机，有机，氟的产品进行有效地用简单的水，有机相，氟溶剂三相萃取。

不幸的是，这些氟的斯蒂莱反应要求反应时间长，一般在80℃反应一天。

通过对微波加热技术的应用，在这些反应里的反应时间可以缩短到2分钟或者更少。

29一个功率为50-70W单模腔被用到。

表4给出了耦合芳溴化物，碘化物制备的例子，以及溴苄含有-CH2CH2C6F13其中含有被标记的F-13）。

29当用传统的加热源时，更多的被标记的氟-CH2CH2C10F21（F-21）的使用可导致反应进行非常缓慢和产量很少。

反之，微波促进的反应在50w（15式）进行6分钟的就能得到高产量。

30式16中的一个例子，微波辅助的F-21在三氟甲苯（BTF），随后由斯蒂莱耦合反应说明了这两种反应。

30值得注意的是，在F-21锡试剂不溶于有机溶剂和混合溶剂等，溶解度也较差。

为了高分配系数的液-液萃取或用硅胶过滤方法进行分离的的开发，促进高氟反应是至关重要的。

微波加热技术的用途是明确的。

腈是有价值的，它可以转化产生了很多产物如噻唑，三唑和四唑，具有广泛的的功能的中间体。

四唑能特别引起的药物化学家的兴趣。

用常规加热氰化钯催化的芳基溴化物反应通常需要反应许多小时，随后把腈转化为四唑需要更长的反应时间，甚至长达10天才能完成。

使用单模腔中的微波辐射钯催化反应可以得到芳基和乙烯基腈从相应的溴化物中。

31反应在几分钟内完成（表5;图5）。

通过微波促进使这些的腈顺利的转换为的四唑以很高的产率。

一个反应锅内的例子显示在式17。

3118式的证明，一个更好的加热方法可以促进载体上夫的碘代烷转化为四唑。

只有一个可微不足道分解发生。

表5微波辐射下快速均匀的制备芳基和乙烯基腈

图5温度分布，在不同功率微波加热腈和四唑的制备温度分布图。

反应发生在密封的玻璃容器中，通过利用一个装备有氟探头的单模涂布器。

31

一系列的有效的对称C2艾滋病毒1蛋白酶抑制剂与Ki量浓度的值从单个芳基溴前体到应用Heck,Suzuki,Stille和氰化反应被提前讨论。

32第一个被报道的微波促进Suzuki和烷基硼烷的耦合等这一系列反应被包含（图6）。

反应发生在双方的P1点。

这些反应是我们都知道的用均匀的钯催化过程进行快速加热到药物化学领域的第一个例子。

芳基膦酸酯，和芳基膦酸有共同前体，已准备用商用的微波炉反应釜在聚四氟乙烯条件下从芳基碘化物和溴化物得到在一个很好的产量。

Villemin发现，而氯苯是惰性的使用条件下，（氯苯）没有被报道的很难分解的三羟基铬反应顺利。

（19式）。

33值得注意的是，在非极性甲苯反应发生和产品被得到在反应仅8分钟后。

五、不对称催化

组合方法是用来寻找在高效的手性催化剂在不对称合成的发展中其他使用。

为了快速筛选新的配体，需要较短的反应时间。

这用微波加热可以实现。

从在给了两个对映体的反应的ΔĞ值有很大不同中，可以观察到高对映选择性。

选择性决定步骤保持不变，使选择性随着温度的升高而降低，这公式可表明

（E是对映体比，最初定义为涉及酶系统的动力学分辨率）。

此外，如果在催化反应过程中不改变选择性的，E与ee相关（E=（EE-1）/（EE+1））。

ΔΔĞ函数上的一点ee在0，100，和200°C时（图7）表明，高度选择的过程，（ee>99％，在0℃时），加热不会使选择性恶化。

该催化剂没有退化且微波加热反应的机制没有改变34。

微波加热偶尔可以防止由于快速加热到整个反应混合物的导致的退化和可能因此构成比常规加热更有利的加热方式。

图6钯催化和微波辅助线性的HIV-1抑制剂的不同官能。

图7在不同反应温度下，对映体过量，活化能的差异的不对称过程。

A烯丙基替换

像交叉偶联反应一样，钯催化的烯丙基取代反应，尤其是不对称的类型中，由于其合成潜力已经吸引了相当大的兴趣。

35高的对映选择性钯催化的烯丙基可以被加速通过微波照射。

6,34因此，在高温和钯催化体系下高度对映选择性和快速烯丙基取代能进行-膦基恶唑啉的的存在，如式20所示6,34,36-38。

这一类的P，N-配体的产生，比例子在P，P配体BINAP更高的对映体的过激行为39。

在一个后很短的照射后，在一个单模涂布器上，可以得到定量的产率，对映体超过99%和每小时多达7000的失误。

6,34反应在一个密封Pyrex容器中，在乙腈（bp81-82°C）中过热到145°C进行的（图3）。

在钯催化下的rac-乙基-3-环己烯基碳酸盐和二甲基丙二酸发生亲核取代反应发生得很顺利，在照射后几分钟后，能得到非常高的对映体产量。

34 p—对甲氧基苯酚和苯邻二甲酰亚胺也被发现是在这种反应良好的亲核试剂（式21）。

34在密闭容器中和p-对甲氧基苯酚的进行的反应，当温度为100℃照射为1.0分钟时，得到收益率（91％）和ee值（94-95％）和在油浴温度为100°C时加热5分钟。

34然而，当做一个相关的实验时，用邻苯二甲酰亚胺作为亲核试剂和较高的温度为140℃下，使用微波，而非传统加热方法可以获得更高的产量（21式）34。

在各自的实验中，对映体剩余的是相同的（95-96％）。

和钯催化烯丙基的反应对比，钼催化烯丙基反应明显具有更低的反应活性。

为了克服这个缺点，但以实验的便利为代价，特罗斯特已应用丙腈等在Mo（CO）3（EtCN）3中不稳定的配体进行实验。

经过微波处理，一个非常快速和选择性的钼催化（0）没有惰性条件的烯丙基丙二酸二烷基化反应被开发。

41初始，更敏感的两步反应过程是微调成一个强大的一步程序，使用廉价和稳定的Mo（CO）6.。

在空气中，烷基化反应是在微波加热下，在空气中进行的，结果导致完整的转换。

反应得到高产量（87％），令人印象深刻的多余的对映体（98％）在5分钟内得到41。

尽管气温高达到220°C，在四氢呋喃（BP=65-67℃）中，对映体的高纯度保持不变，这表明，配体和金属能很好的结合。

经过手性1,2-二（吡啶-2-酰胺）环己烷配体的优化后，4-甲氧基衍生物被认定为表现出这种卓越的品质。

42这被副产品的高收益率（88％，>95％GC/MS），高的ee值（>99％），及仅加热4分钟结构异构为41:

1的比例所反映（22式）。

42

六、其他金属催化反应

早在1991年，阿布拉莫维奇应用微波能量，显著地改善在TMEDA存在情况下。

CuCl的介导的2-乙烯基吡啶和4-乙烯基吡啶氢化硅烷化反应，且观察到反应时间减少100倍，在产量有相当大的改善（23式）43。

此后不久，哈耶克研究了关于CuCl/2-丙胺催化在苯乙烯中添加四氯化碳的反应，并报告了的反应速率有一个较小增加44.

最近也出现了一些有趣的新微波报告除了那些关于这短短的解释讨论。

均相过渡金属催化的烯烃的氮杂环丙化反应，45铜（II）介导的C-N接头，46功能炔烃的置换反应复分解反应47被执行。

七、绿色语境和未来发展方向

我们的主要目标已经发展为用强大的微波辅助方法进行高速均相金属催化反应。

此外，我们已经发现它可以非常干净和选择性地执行的反应。

随时调节和控制的散装加热可以转换为非常安全和低能量输入地进行。

当前的例子表明，在未来发展的清洁和可持续的有机化学，微波催化战略提供的应用范围很广泛。

具体的优势包括以下内容：

空气和水作为溶剂下成功结合的金属催化;在高温下使用温和和低毒性的试剂;结合没有色析法净化（固体或氟分离）高效合成的可能性。

此外，还有许多尚未在瞬间升热范围内探索的催化反应。

例如，它可以预料，许多受微波加热影响的水的生物催化反应。

现代化的自动微波合成有很多提供给了专注于研究的药物和高通量化学家已经是很明确的。

2,48这一技术也可能被广泛接受，作为实验室规模化的环保意识化学发展的重要工具3。

这将将导致微波合成，成为每一个现代的有机实验室的必不可少的一个组成部分。

我们感谢瑞典研究委员会，瑞典战略研究基金会，克努特和爱丽丝沃伦贝格基金会，PersonalChemistryAB公司，MedivirAB公司，贡纳尔Wikman，和Roddis马克。

译文原文出处：

本文选自AmericanChemicalSociety卷35,第9号,2002，717-727页。

原文名称为“Microwave-AcceleratedHomogeneousCatalysisinOrganicChemistry”。

本文是由乌普萨拉大学的MatsLarhed，皇家理工学院的ChristinaMoberg和乌普萨拉大学AndersHallberg所著。

参考文献

1）Lidstro¨m,P.;Tierney,J.;Wathey,B.;Westman,J.MicrowaveAssistedOrganicSynthesis-AReview.Tetrahedron2001,57,9225-9283.

（2）Larhed,M.;Hallberg,A.Microwave-AssistedHigh-SpeedChemistry:

ANewTechniqueinDrugDiscovery.DrugDiscoveryToday2001,6,406-416.

（3）Strauss,C.R.;Trainor,R.W.InvitedReview-DevelopmentsinMicrowave-AssistedOrganic-Chemistry.Aust.J.Chem.1995,48,1665-1692.

（4）Elander,N.;Jones,J.R.;Lu,S.Y.;Stone-Elander,S.