高级病生第十章心肌缺血与再灌注损伤.docx
- 文档编号:8542053
- 上传时间:2023-01-31
- 格式:DOCX
- 页数:17
- 大小:80.15KB
高级病生第十章心肌缺血与再灌注损伤.docx
《高级病生第十章心肌缺血与再灌注损伤.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《高级病生第十章心肌缺血与再灌注损伤.docx(17页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
高级病生第十章心肌缺血与再灌注损伤
第十章心肌缺血-再灌注损伤
第一节概述
近年来,随着冠状动脉搭桥术、冠状动脉内扩张术、溶栓疗法、心脏外科体外循环、心肺脑复苏等方法的建立和推广应用,使心脏缺血后重新得到血液再灌注。
多数情况下,缺血后再灌注可使心肌功能得到恢复,损伤的结构得到修复,患者病情好转康复;但有时缺血后再灌注,不仅不能使心功能恢复,反而加重心肌的功能障碍和结构损伤。
这种在缺血基础上恢复血流后心肌组织损伤反而加重,甚至发生不可逆性损伤的现象称为心肌缺血-再灌注损伤(myocardialischemia-reperfusioninjury,MIRI),又称心肌再灌注损伤(myocardialreperfusioninjury,MRI)。
同时,由于MIRI表现为心肌代谢、功能和形态等多方面的变化,临床上亦称心肌再灌注综合征(myocardialreperfusionsyndrome,MRS)。
凡能引起重新恢复血流而导致心肌组织损伤的因素,都可能成为心肌再灌注损伤的发生原因。
常见的有:
①组织器官缺血后恢复血液供应如冠状动脉痉挛的缓解等;②一些新的医疗技术的应用如冠状动脉搭桥术、冠状动脉内扩张术、溶栓疗法、经皮腔内冠脉血管成形术等;③体外循环下心脏手术;④心脏骤停后心、肺、脑复苏。
第二节心肌缺血-再灌注损伤的发生条件
目前认为,心肌再灌注有3种后果:
①逆转心肌缺血性损伤,促进缺血心肌代谢、功能乃至结构的全面恢复;②扩大心肌可逆性损伤范围;③促使心肌从可逆性损伤转化为非可逆性损伤。
后两者属于再灌注损伤的范畴。
显然,并非所有心肌再灌注都出现损伤性表现,提示MIRI的出现是有条件的。
目前认为,影响MIRI发生的主要因素如下:
一、再灌注前心肌缺血的时间和程度
实验表明,再灌注前心肌缺血时间长短和MIRI的发生关系密切,缺血时间过短或过长均不易发生MIRI。
缺血时间过短,因为心肌能耐受一定时间的缺血,恢复血供后可无明显的再灌注损伤;若缺血时间过长,缺血器官会发生不可逆性损伤,甚至坏死,反而不会出现再灌注损伤。
另外,不同动物心肌发生再灌注损伤所需的缺血时间不同,小动物相对较短,大动物相对较长。
例如:
大鼠心肌缺血2min以内或10min以上进行再灌注,不易发生MIRI;狗心肌缺血15min以内或40min以上进行再灌注,MIRI不易发生,缺血15min~20min再灌注,MIRI的发生率高达25%~50%。
因此,心肌缺血后尽早再灌注对防止MIRI十分重要。
此外,再灌注前心肌缺血程度对MIRI有明显的影响,如侧支循环愈丰富的心肌,MIRI愈轻;否则,MIRI愈重。
二、再灌注液的压力、温度及成分
一定程度低压、低温、低钙灌注液灌注,不易发生MIRI,否则,易发生MIRI。
一般而言,体外循环压力为6.7kPa,温度为25~32℃时,不易发生MIRI;低钙可防止钙超载,MIRI不易发生。
开始再灌注时Ca2+的浓度各家报道不一,一般宜低Ca2+,但不低于50μmol/L。
同时还应考虑灌注液其他离子组分,特别是K+、Mg2+的影响。
高K+使细胞膜去极化,促使胞外Ca2+内流,故在含高K+灌注液中,Ca2+的浓度可进一步降低;Mg2+在肌膜上与Ca2+有拮抗作用,并能竞争性地抑制线粒体Ca2+的运转,减轻Ca2+在线粒体中沉积,因而常用含高Mg2+的灌注液以防止MIRI的发生,此时Ca2+的浓度可适当增高。
三、心肌缺血前的功能状态
若心肌缺血前存在严重心肌肥厚、广泛性冠状动脉性病变及严重心脏病患者,因心肌存在严重能量代谢障碍或Ca2+的运转障碍,易发生MIRI。
第三节心肌缺血-再灌注损伤的发生机制
一、分子机制
(一)黏附分子与心肌再灌注损伤
黏附分子(adhesionmolecules,AM),是指由细胞合成、存在于细胞膜或胞外、可促进细胞黏附的一大类分子的总称,又称细胞黏附分子(celladhesionmolecules,CAM)。
CAM是重要的功能分子,可介导中性粒细胞(PMN)与血管内皮细胞(EC)、中性粒细胞与心肌细胞之间的黏附,通过多种机制,在再灌注损伤中发挥重要作用。
在免疫球蛋白超家族中,主要是ICAM-1和再灌注损伤关系密切。
实验证实,心肌缺血0.5h再灌注8h,再灌注区血管EC表达高水平ICAM—l;有研究报道,心肌缺血1h,再灌注1h,在缺血心肌可检出ICAM-lmRNA,且仅仅在缺血部位有PMN向血管外聚集,随着心肌细胞表达ICAM增加及ICAM-1mRNA水平增高,缺血组织PMN浸润也增加;在狗心肌再灌注模型中,收集心肌缺血lh后再灌注3h后的心脏淋巴液,发现以这种淋巴液再灌注离体心肌,可促进其ICAM-1表达。
以上结果提示,心肌缺血及再灌注时,血管内皮细胞和心肌细胞ICAM—l表达均增强。
在整合素家族中,主要是CDll/CDl8参与心肌再灌注损伤。
实验证实,对15例PT-CA的患者再灌注后20min,冠状动脉血中CDllc阳性的PMN从56.7%±7.4%增加到64%±6.5%,且PMN表达水平和球囊扩张持续时间呈明显正相关;在大鼠心肌再灌注中,若在再灌注前给予抗CDlla、CDllb、CDllc和CDl8的单克隆抗体,可减少PMN的渗出,减少再灌注后的梗死面积。
由此表明,在心肌再灌注过程中,PMN表面CD11/CDl8的表达水平上调与PMN黏附、渗出有关。
3种选择素在心肌再灌注中均可被激活。
L-选择素在再灌注20min后,从激活的PMN上脱落。
同样,P-选择素在再灌注后10min~20min在EC表达上调达高峰,2h~4h后逐渐降低至相对低水平。
而E-选择素在再灌注后4h内轻度上升,4h后达中等程度激活。
在再灌注过程中,各种黏液分子的作用具有一定的时间顺序。
L-选择素以结构成分存在于PMN、单核细胞及某些淋巴细胞表面,可降低上述细胞在微血管内前进的速度,造成“流动”现象。
随着再灌注时间的延长,PMN表面的CDll/CDl8,EC表面的E-选择素、ICAM—l及心肌细胞表面的ICAM—l表达水平上调,在这种情况下,流动的PMN可通过其表面的CDll/CDl8与EC发生黏附,并通过以下多种途径促进再灌注损伤:
①机械堵塞作用进一步吸引PMN及血小板,促使白三烯B4、血栓素A2、血小板激活因子等化学趋化物的释入,进一步促进PMN和EC的黏附,导致毛细血管堵塞及无复流现象的发生;②损伤因子的作用当PMN和EC在微循环内广泛黏附时,PMN和心肌细胞间仅隔一层厚O.8μm~1.0μm的内皮细胞,于是PMN所释放的一些损伤性因子,如弹性蛋白酶、自由基及细胞因子等可扩散到心肌细胞,导致细胞损伤;③细胞毒作用PMN可以发生跨内皮细胞迁移至心肌细胞中,由于心肌细胞已表达ICAM—l,PMN可通过CDll/CDl8与心肌细胞黏附,直接释放细胞毒素,导致心肌细胞损伤。
(二)内皮素与与心肌再灌注损伤
内皮素(endothelin,ET)是一种内皮源性收缩因子,具有21个氨基酸残基,目前,尽管对内源性ET在再灌注损伤中的作用见解不一致,但越来越多的实验显示,ET与再灌注损伤关系密切。
心脏再灌注过程中,ET释放水平显著增高。
在离体大鼠心脏再灌注实验中,再灌注5min后,ET水平比正常组增加4倍;闭塞在体的冠状动脉左前降支10min再灌注后0.5min,前室间沟静脉血浆ET水平显著增高。
ET既是旁分泌激素,又是循环激素。
动物实验发现,经过45min缺血4.5h再灌注的心肌组织,ET含量比未受累区高出7倍,而同期缺血区局部血流中ET水平已几乎恢复到对照水平。
ET水平增高具有强烈收血管和加重心肌损伤效应。
在离体灌注大鼠的心脏实验中,ET具有降低冠脉流量、减慢心率、降低左心室收缩压作用。
当ET一次剂量增加到400pmol,冠脉流量几乎中断。
ET的收缩血管效应具有剂量依赖性,而且这种依赖性不受钙通道阻滞剂及肾上腺素能受体阻滞剂的影响。
ET可扩大心肌梗死范围,利用单克隆抗ET-1/ET-2抗体(AWETN40)分别在冠状动脉阻塞前5min或再灌注前5min静脉注射(22.5ng/kg),则心肌梗死范围可比对照组减轻38%或31%。
此外,应用选择性ET—A受体阻滞剂(BQ-123)可使内源性心肌梗死范围减少40%。
ET促进心脏再灌注损伤的机制可能与心肌细胞膜上ET受体上调,促进细胞内钙超载,引发PMN聚集、黏附,促使氧自由基释放及内皮细胞自稳态失衡有关。
ET受体有ET—A、ET—B2类,属于G蛋白耦联系列。
ET—A对ET各异构体的亲和力不同,其大小呈ET-1>ET-2>ET-3的顺序,ET—B则和各异构体的亲和力相似。
再灌注时,可引起心肌细胞膜上ET结合位点密度增加。
ET可通过G蛋白-IP3途径导致胞内钙浓度增高,一方面可导致冠脉强烈收缩;另一方面能激活磷脂酶,使膜磷脂降解,损伤生物膜。
ET具有明显地促PMN聚集和黏附作用,其机制在于ET-1能促进PMN表面黏附分子CDll/CDl8的表达,这种作用可被抗CDll/CDl8抗体阻断。
ET还能促进PMN髓过氧化酶的活性,导致PMN源性氧自由基形成增加。
此外,由于在再灌注过程中ET释放增加,导致内皮细胞释放收缩血管物质和扩张血管物质如一氧化氮、腺苷的功能失衡。
(三)血管紧张素Ⅱ与心肌再灌注损伤
在人体,血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)可由血管紧张素转换酶(ACE)途径及非ACE途径(如胃蛋白酶、丝氨酸蛋白酶等)生成。
已知有多种血管紧张素受体AT亚型,其中主要为AT1、AT2。
AngⅡ促交感神经末梢释放儿茶酚胺、收缩血管、刺激醛固酮分泌、促进心肌血管平滑肌增殖和肥厚等生理作用,主要由AT1介导。
AngⅡ和心脏再灌注损伤的关系,主要表现在再灌注过程中AngⅡ水平增高,AT1受体上调,以及应用ACE抑制剂(ACEI)或AngⅡ受体拮抗剂具有抗再灌注损伤的作用。
实验证明,在鼠的心脏再灌注过程中,肾素活性增强、AngⅡ水平增高。
Yang等应用放射性自显影方法,证实鼠心肌再灌注后的即刻,总AngⅡ受体表达增加,主要为AT1增加,该实验同时测定了缺血-再灌注前后冠脉灌注压(CPP)、左心室舒张末压(LVEDP)、左心室压力阶差(dLVP)等,发现再灌注后LVEDP、CPP明显增加,而dLVP下降,表明再灌注后心肌功能不全与AT2受体表达,尤其是AT1受体表达增强致使冠脉阻力增加有关。
实验还表明,AngⅡ在血管损伤和炎症区域内可促进冠脉血管收缩和痉挛,并有致心律失常的作用。
实验表明,ACEI及AngⅡ受体拮抗剂具有拮抗再灌注损伤的作用,且后者效应比前者明显。
应用ACEI如captopril和enalapril可明显减轻心肌再灌注损伤,如缩小心肌梗死面积、减少CK漏出、减轻心肌顿抑等。
ACEI拮抗心肌再灌注损伤的作用与拮抗AngⅡ作用、减少缓激肽降解及抗氧化作用有关。
由于人体心脏80%AngⅡ是由非ACE途径产生的,不能被ACEI阻断。
所以,在受体水平发挥作用的AngⅡ受体拮抗剂比ACE抑制剂作用更为明显。
(四)细胞凋亡与心肌再灌注损伤
细胞凋亡(apoptosis)是由体内外因素触发的、基因调控的、主动而有序的细胞自我消亡过程,又称程序性细胞死亡(Programedcelldeath,PCD)。
细胞凋亡是器官发育成形的主要雕刻力量,是细胞数量精确调控的重要机制,细胞凋亡的亢进或阻抑与许多疾病发生、发展关系密切。
细胞凋亡主要特征性表现是多累及单个细胞,膜相对完整,无炎症反应,早期线粒体保存完好,具有特殊的DNA片段梯样构图,原位缺口末端标记呈阳性,出现凋亡小体(apoptoticbodies)以及硫酸糖蛋白-2(SGP-2)、Fas蛋白等。
Zhao在缺血长达7h的在体狗的心肌中未发现凋亡现象,但缺血1h再灌注6h后心肌出现明显的凋亡现象,认为心肌细胞凋亡只发生于再灌注期。
Gottlieb等将家兔心脏在体冠脉结扎,然后移于Langenderff灌注装置作离体灌注发现,在缺血5min再灌注4h、缺血30min、缺血4.5h的心肌均无细胞凋亡发生,而缺血30min再灌注4h心肌显示典型的细胞凋亡迹象。
说明心肌细胞凋亡不仅与缺血有关,更与再灌注有关;不仅要求缺血达到一定的时间,而且再灌注才是促使凋亡更为重要的因素。
有研究者在心肌梗死坏死区周围心肌细胞检测到有凋亡发生,这一现象提示凋亡可能是导致了再灌注后心肌梗死面积的扩大。
缺血再灌注过程中坏死和凋亡的同时存在共同决定着心肌细胞的丢失程度,直接影响心肌梗死的面积,对心肌梗死后的心功能恢复有直接的影响。
Yue等在家兔缺血-再灌注的心肌组织中发现Fas蛋白表达量显著升高,意味着心肌再灌注损伤的病理损害表现为凋亡。
而且Zhao发现再灌注后缺血区心肌细胞Bcl-2表达下降,Bax表达增加。
但也有研究认为再灌注期心肌细胞凋亡与Bcl-2/Bax比值无关。
二、自由基的作用
(一)自由基的概念、分类及代谢
自由基(freeradical)是外层电子轨道上有一个或多个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。
自由基的种类很多,可分为:
①氧自由基由氧诱发的自由基称为氧自由基(oxygenfreeradical,OFR),如超氧阴离子(O2)和羟自由基(OH·),属于非脂性自由基。
单线态氧(1O2)及过氧化氢(H2O2)不是自由基,但氧化作用很强,与氧自由基共同组成为活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS);②脂性自由基指氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物烷,如自由基(L·)、烷氧自由基(LO·),烷过氧自由基(LOO·)等;③其它如氯自由基(C1·)、甲基自由基(CH3·)、一氧化氮(NO·)等。
氧自由基和脂性自由基的性质极为活泼,易于失去电子(氧化)或夺取电子(还原),特别是其氧化作用强,故具有强烈的引发脂质过氧化作用。
在生理情况下,氧通常是通过细胞色素氧化酶系统接受4个电子还原成水,
同时释放能量,但也有1%~2%的氧接受一个电子生成O2.,再接受一个电子生成H2O2,或再接受一个电子生成OH·。
另外,在血红蛋白、肌红蛋白、儿茶酚胺及黄嘌呤等氧化过程中也可生成O2.。
而O2.可在Fe3+或Cu2+的催化下与H2O2反应生成OH·。
由于细胞内存在有超氧化物歧化酶(SOD)、谷脱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)及过氧化氢酶(CAT)等抗氧化酶类可以及时清除它们。
所以对机体并无有害影响。
在病理条件下,由于活性氧产生过多或抗氧化酶类活性下降,则可引发链式脂质过氧化反应损伤细胞膜,进而使细胞死亡。
(二)心肌再灌注时自由基生成增多的机制
1.血管内皮细胞源性黄嘌呤氧化酶(XO)的前身是黄嘌呤脱氢酶(XD)。
这两种酶主要存在于毛细血管内皮细胞内。
正常时只有10%以XO的形式存在,90%为XD。
心肌缺血时,一方面由于ATP减少,膜泵功能障碍,Ca2+进入细胞激活Ca2+依赖性蛋白水解酶使XD大量转变为XO;另一方面ATP不能用来释放能量,并依次降解为ADP、AMP和次黄嘌呤,故在缺血组织内次黄嘌呤大量堆积。
再灌注时,大量分子氧随血液进入缺血心肌组织,黄嘌呤氧化酶再催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中,都同时以分子氧为电子接受体,从而产生大量的O2-和H2O2,后者再在金属离子参与下形成OH·。
因此,再灌注时心肌组织内O2-、OH·等自由基大量增加(图10-1)。
但人类血管内皮细胞缺乏XO,似不是产生自由基的主要途径。
OH·
图10-1血管内皮细胞源性自由基生成示意图
2.白细胞源性中性粒细胞(neutrophils,PMN)在吞噬活动时耗氧量显著增加,所摄取的氧绝大部分经细胞内的NADPH氧化酶和NADH氧化酶的作用而形成氧自由基,并用以杀灭病原微生物。
NADPH氧化酶
NADPH+2O22O2.+NADP++H+
NADH氧化酶
NADH+2O22O2.+NAD++H+
如果自由基生成过多或机体清除自由基的酶系统活性不足或抗氧化剂不足时,中性粒细胞形成的自由基就可损害组织。
在再灌注时,由黄嘌呤氧化酶的作用所产生的自由基起原发的、主要的作用;这些自由基作用于细胞膜后产生的具有趋化活性的物质如LTB4等,可吸引大量中性粒细胞到局部聚集,并释放氧自由基等物质,而进一步损害组织。
3.心肌细胞源性缺氧时心肌细胞内氧分压降低及缺氧使ATP减少,Ca2+进入线粒体增多而使线粒体功能受损,细胞色素氧化酶系统功能失调,以致进入细胞内的氧,经单电子还原而形成的氧自由基增多,而经4价还原而形成的水减少。
当然,Ca2+进入线粒体内可使含Mn的SOD减少,氧自由基的清除下降,因此自由基水平增高。
4.其它源性在各种应激包括缺氧的条件下,交感—肾上腺髓质系统可分泌大量的儿茶酚胺,儿茶酚胺一方面具有重要的代偿调节作用,但另一方面,过多的儿茶酚胺特别是它的氧化产物,往往又成为对机体的有害因素。
实验证明,大量的异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素均能引起细胞损伤。
造成心肌损害的是儿茶酚胺的氧化产物,而非儿荣酚胺本身。
儿茶酚胺的氧化能产生具有细胞毒性的氧自由基。
肾上腺素代谢产生肾上腺素红的过程中有O2.产生。
(三)自由基引起心肌再灌注损伤的机制
自由基具有极为活跃的反应性,能和各种细胞成分(膜磷脂、蛋白质、核酸)发生反应,造成组织细胞严重损伤。
1.膜脂质过氧化增强自由基同膜脂质不饱和脂肪酸作用引发脂质过氧化反应,使膜结构受损、功能障碍。
表现为:
①破坏膜的正常结构:
脂质过氧化使膜不饱和脂肪酸减少,不饱和脂肪酸/蛋白质的比例失调,细胞膜及细胞器膜如线粒体、溶酶体等液态性、流动性降低及通透性升高,细胞外Ca2+内流增加。
②间接抑制膜蛋白功能:
脂质过氧化使膜脂质发生交联、聚合,从而间接抑制膜蛋白如钙泵、钠泵及Na+/Ca2交换系统等的功能,导致胞浆Na+、Ca2浓度升高,造成细胞肿胀、钙超载;另外,脂质过氧化可抑制膜受体、G蛋白与效应器的偶联,引起细胞信号转导功能障碍。
③促进自由基及其它生物活性物质生成:
膜脂质过氧化可激活磷脂酶C、磷脂酶D,进一步分解膜磷脂,催化花生四稀酸代谢反应,在增加自由基生成和增强脂质过氧化的同时,形成多种生物活性物质如前列腺素、血栓素、白三稀等,促进再灌注损伤。
④减少ATP生成。
线粒体膜脂质过氧化导致线粒体功能抑制,ATP生成减少,细胞能量代谢障碍加重。
2.蛋白质功能抑制在自由基的作用下,由于脂质过氧化作用,胞浆及膜蛋白和某些酶交联成二聚体或更大的聚合物,这种蛋白质的交联使其丧失活性、结构改变,整个细胞丧失功能。
3.核酸及染色体破坏自由基对细胞的毒性作用主要表现为染色体畸变、核酸碱基改变或DNA断裂。
这种作用80%为OH·所致。
可见,再灌注能使自由基生成增多,自由基生成增多可加重细胞损伤,两者相互影响,促进再灌注损伤的发生、发展。
故自由基是再灌注损伤的极为重要的发病学因素和环节。
三、细胞内钙超载
正常心肌细胞含Ca2+总量为2.0μmol~2.5μmol/g干重。
Peng等报道,结扎狗的冠状动脉2h后再灌注,心肌中Ca2+含量可增加4倍。
再灌注前心肌缺血时间长短与再灌注后Ca2+的增加量密切相关,如对兔室间隔的研究表明,缺血30min后再灌注30min,心肌中Ca2+的含量为(4.0±0.2)μmol/g干重,而缺血60min后再灌注30min,心肌中Ca2+含量高达(6.7±0.7)μmol/g干重。
实验还证实,Ca2+的大量流人胞内多发生在再灌注后的最初2min内。
再灌注损伤发生时,再灌注区心肌细胞内有过量钙离子积聚,此种现象称为钙超载(calciumoverload)。
细胞内Ca2+过量积聚,可引起组织器官严重的功能及结构障碍,且细胞内Ca2+浓度与细胞受损程度成正相关。
(一)心肌再灌注时细胞内钙超载的发生机制
再灌注时心肌细胞内钙超载的机制目前尚未完全清楚,可能与下列因素有关。
1.Na+-Ca2+交换异常Na+/Ca2+交换蛋白(Na+/Ca2+exchanger)是心肌细胞膜钙转运蛋白之一,在跨膜Na+、Ca2+梯度和膜电位驱动下对细胞内外Na+、Ca2+进行双向转运,交换比例为3Na+:
1Ca2+。
生理情况下,Na+/Ca2+交换蛋白以正向转运的方式将心肌细胞内Ca2+转移至细胞外,与肌浆网和细胞膜钙泵共同维持细胞静息状态时的低钙浓度。
病理情况下如心肌细胞内Na+明显升高或膜正电位等,Na+/Ca2+交换蛋白则以反向转运的方式将细胞内Na+排出,细胞外Ca2+进入细胞。
现已证实,Na+/Ca2+交换蛋白反向转运增强是心肌再灌注损伤时Ca2+进入细胞的主要途径。
(1)细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活:
心肌缺血时ATP生成减少,导致钠泵活性降低,细胞内Na+含量明显升高。
再灌注时缺血细胞重新获得氧及营养物质供应,心肌细胞内高Na+除激活钠泵外,还迅速激活Na+/Ca2+交换蛋白,以反向转运的方式加速Na+向细胞外转运,同时将大量Ca2+运入胞浆,从而导致细胞内Ca2+浓度增加引起心肌细胞损伤。
(2)细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活:
心肌缺血时,由于无氧代谢增强使H+生成增多,组织间液和细胞内酸中毒,pH降低。
再灌注时,组织间液H+浓度迅速下降,而细胞内H+浓度仍然很高,细胞内外形成显著的pH梯度差,由此激活心肌细胞膜的H+-Na+交换蛋白,促进细胞内H+排出,细胞外Na+内流,细胞内Na+增加。
再灌注后,由于恢复了能量供应和pH值,从而又促进Na+-Ca2+交换,引起胞外Ca2+大量内流,加重心肌细胞内钙超载。
(3)蛋白激酶C(PKC)活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活:
组织缺血、再灌注时,内源性儿茶酚胺释放增加,一方面作用于α1肾上腺素能受体,激活G蛋白-磷脂酶C(PLC)介导的细胞信号转导通路,促进磷脂酰肌醇(PIP2)分解,生成三磷酸肌醇(IP3)甘油二酯(DG)。
其中IP3促进肌浆网释放Ca2+,DG经激活PKC促进H+-Na+交换,进而增加Na+-Ca2+交换,共同使胞浆Ca2+浓度升高。
另一方面儿茶酚胺作用于β肾上腺素能受体,通过激活腺苷酸环化酶增加L型钙通道的开放,从而促进胞外Ca2+内流,进一步加重细胞内钙超载(图10-2)。
图10-2蛋白激酶C间接激活Na+/Ca2+交换蛋白示意图
2.生物膜损伤细胞膜和细胞内膜性结构是维持心肌细胞内、外以及细胞内各间区离子平衡的重要结构。
生物膜损伤可使其通透性增强,细胞外Ca2+顺浓度差进入细胞,或使细胞内Ca2+分布异常,加重心肌细胞功能紊乱与结构破坏。
(1)细胞膜损伤:
①心肌缺血可造成细胞膜外板与糖被表面分离,使细胞膜对Ca2+通透性显著增强;②心肌再灌注时生成的大量氧自由基引发细胞膜的脂质过氧化反应,进一步加重膜结构的破坏;③细胞内Ca2+增加激活磷脂酶,使膜磷脂降解,进一步增加心肌细胞膜对Ca2+通透性增高,共同促使胞浆Ca2+浓度升高。
(2)肌浆网膜损伤:
自由基损伤及膜磷脂降解可造成肌浆网膜损伤,使其钙泵功能障碍,对Ca2+摄取减少,引起心肌细胞胞浆Ca2+浓度升高。
(3)线粒体膜损伤:
氧自由基的损伤及线粒体膜磷脂的降解可引起线粒体膜受损,抑制氧化磷酸化,使ATP生成减少,细胞膜、肌浆网钙泵功能障碍,促进细胞内钙超载的发生。
在心肌缺血期间细胞内Ca2+开始增高,心肌再灌注时又通过上述机制,既可加重细胞Ca2+转运障碍,又随血流运送来大量Ca2+,使细胞内Ca2+增多,最终导致钙超载。
(二)细胞内钙超载引起心肌再灌注损伤的机制
细胞内钙超
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 高级病生第十章 心肌缺血与再灌注损伤 高级 第十 心肌 缺血 灌注 损伤