固体车间清洁验证方案.docx
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固体车间清洁验证方案
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固体车间清洁验证方案
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上海金冀商务咨询有限公司,ShanghaiJinjiBusinessConsultingCo.,Ltd
文件编号:
固体车间清洁验证方案
CleaningvalidationMasterPlanfor
SolidDosageWorkshop
立项部门:
质量保证部
InitiationDepartment:
QualityAssuranceDepartment
工艺验证小组负责人:
Leaderofvalidationteem:
方案制订日期:
年月日
Date:
YearMonthDay
ListofContent
TOC\o"1-3"\h\z\uHYPERLINK\l"_Toc295490936"一.验证概述
Overviewofvalidation
HYPERLINK\l"_Toc295490938"二.验证组织机构及人员安排
Validationorganizagionandmembers
HYPERLINK\l"_Toc295490939"三.应用范围
AreasofApplication
HYPERLINK\l"_Toc295490940"四.风险评估
RiskEvaluation
五验证方案表格
ValidationMatrix
六清洁溶剂
CleansingAgents
HYPERLINK\l"_Toc295490941"七.可接受标准的确定
AcceptanceCriteria
HYPERLINK\l"_Toc295490944"八.清洁验证取样
CleaningValiationandSampling
九清洁验证的实施
Implementationofcleaningvalidation
HYPERLINK\l"_Toc295490945"十.偏差、变更
DeviationsandChanges
HYPERLINK\l"_Toc295490946"十一.再验证
Re-validation
验证概述OverviewofValidation
1.验证目的
根据GMP的要求,在口服固体制剂生产结束后,要对生产设备及操作间进行彻底清洁,以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染。
根据各生产设备的《操作、清洁及维护保养》标准操作规程,进行风险分析,选出最坏情况产品。
为了验证清洁方法的稳定性与可靠性,对所选的最坏产品进行三次清洁验证。
每批产品生产结束后,对所有在生产中使用的生产设备及容器具进行清洁,清洁后取样检测化学残留及微生物残留,要求残留量低于设定的残留限度要求。
AccordingtorequirementsofGMP,themanufacturingequipmentsandroomsmustbecompletelycleanedtoavoidcontaminationofdifferentbatchesofsameproductsorcross-contaminationofdifferentproductsaftermanufacturingoforalsoliddosage.TherearetwotypesofcleaningmethodbasedonSOPsofOperation/Cleaningandmaintenanceforindividualequipments:
implementtheriskanalysisassessmenttochoosetheworstcaseproducts.Threeconsecutivecleaningvalidationwillbeconductedtovalidatethestabilityandreliabilityofcleaningmethod.Allequipmentsandutensilsusedinmanufacturingmustbecompletelycleanedonceeverybatchoftheworstcaseproductsarefinished,thensampletotestchemicalresidualandmicrobialresidual,therequirementisthelevelofresidualislessthanthelimitofresidual..
二.验证组织机构及人员安排ValidationOrganizationandTeamMembers
2.1制造部/ProductionDept.
组织清洁验证方案及报告的起草;
Preparethecleaningvalidationprotocol/report
确定设备表面积、清洁方法、取样部位;
Determinethesurfaceareaofequipments,cleaningmethodandsamplinglocations
制定清洁操作规程;
Establishcleaningprocedure
按清洁操作规程清洁设备和容器具;
Cleanequipmentsandutensilsaccordingtocleaningprocedure
确保清洁记录填写完整;
Makesurethecompletenessofcleaningrecords
将完成的清洁验证文件提交给QA审查;
SubmitthefinalizedcleaningdocumentationtoQAreview
2.2质量保证部/QADept.
QC
审核清洁验证方案/报告;
Reviewthecleaningvalidationprotocol/report
制定清洁验证取样方法和检测方法;
Establishsamplingmethodandanalyticalmethodofcleaningvalidation
对清洁后设备、容器具进行取样和检测,报告检验结果;
Sampleandtestcleanedequipmentsandutensils,thenreportthetestingresults.
使用在校验有效期内的仪器设备进行检测。
Usethoseinstrumentswithincalibrationexpireddate
QA
制定清洁验证计划及验证编号;
EstablishcleaningvalidationplanandNo.
负责组织审核清洁验证的方案/报告;
Organizethereviewthecleaningvalidationprotocol/report
组织清洁验证相关部门进行清洁验证方案的培训并记录;
Organizethetrainingandrecordforcleaningvalidationprotocol
负责验证实施过程的协调,保证验证项目实施进度;
Coordinatetheactivitiesofcleaningvalidationtoensuretheperformance.
验证实施中的监控检查;
Supervisethevalidationactivities.
保证经验证的参数符合预期的标准;
Makesurevalidatedparametersmeetpre-determinedcriteria
负责组织验证方案中改变控制、偏差处理的调查;
Organizetheinvestigationforthechangecontrolanddeviationhandling.
负责将完成的清洁验证文件归档。
Archivethecompletedcleaningvalidationdocumentation
质量保证部经理:
QAManager
批准清洁验证方案、验证报告。
Approvethecleaningvalidationprotocolandreport
2.3设备动力部/EngineeringDept.
保证清洁验证过程中,所用到的仪器仪表在校验有效期内;
Ensuretheinstrumentsandmetersinvolvedinthecleaningvalidationhavebeencalibratedandwithincalibrationduedate.
保证验证过程中空调、纯化水、压缩空气、热水等的供应,确保清洁验证的实施。
EnsurethenormalworkingorderandoperationofHVAC,purifiedwatersystem,compressedair,hotwaterforthecleaningvalidation.
2.4清洁验证小组人员名单/TeamMemberList
三应用范围Areasofapplication
本清洁验证主计划应用于固体车间所有产品。
见产品列表
Thevalidationmasterplanisappliedtoalltheproductsinthesolidworkshop.
四.风险评估RiskEvaluation
1.FMEA
2最坏情况产品选择WorstcaseproductSelection
将产品按活性成分溶解性,治疗剂量,处方(颜色,气味,难溶成分)进行分组,首先挑选出无风险的产品。
Groupalltheproductsaccordingtosolubility,therapeuticdose,formulation(colour,flavour,componentsthataredifficulttoremove),pickupthenoriskproductsfirst.
2.1产品风险确定表格Assignmentofproductstoriskgroups
备注:
实际操作中,选择低于所有产品治疗剂量范围的第三小的那个。
Note:
Inpractice,avalueisrecommendedthatiswithinthelowerthirdoftheavailabledosingrange-withrespecttotheentireproductrange.
结论:
由以上分组可知,产品D和产品I在溶解性,治疗剂量和颜色气味等方面均无风险,归为无风险组。
Conclusion:
Accordingtothegroup(seeabovetable),productDandIhasnoriskintheaspectofsolubility,therapeuticdose,colorandflavour,theyaredefinedasthenoriskproductinthecleaningvalidation
分组选择最坏情况Worstcaseproductchoosen
按活性成分溶解性,治疗剂量和处方(颜色,气味,难溶成分)分组,在每个分组中再按溶解性最差,治疗剂量最低和活性成分含量最高的原则选出最坏情况产品
Groupalltheproductsaccordingtosolubility,therapeuticdose,formulation(colour,flavour,componentsthataredifficulttoremove),ineachgroup,choosetheproductswithworstsolubility,lowesttherap.DoseandhighestcontentofAPI,definedtheseproductsastheworstcaseproducts
结论:
通过上表的分析,所选取的最坏情况产品为A,E和F。
Conclusion:
Throughtheanalysisoftheabovetable,theworstcaseproductareProductA,EandF.
五验证方案表格Validationmatrix
由上表数据,对三个最坏产品做连续三批的清洁验证。
Fromthedatainthetableabove,thethreeworstcaseproductsisforthecontinuouslythreebatchescleaningvalidation.
六清洁溶剂Cleansingagents
产品A,E和F所用设备的清洁溶剂如下:
ThecleansingagentfortheproductequipmentsusedinproductA,EandFarelisted:
以上设备均用纯化水和乙醇清洁,无其他溶剂。
Alltheequipmentsarecleanedwithpurifiedwaterandethanol,noothercleansingagentsorsolventareused.
七可接受标准的确定AcceptanceCriteria
1.目检VisualCheck
各设备按照相应SOP清洁后,目检无残留。
如设备用乙醇清洗,则需过半小时后进行目检,确保设备内表面无残留。
ThereshouldbenoresidualaftervisualcheckafterequipmentcleaningaccordingtotherelatedSOP.Iftheethanolisusedforcleaning,visualcheckafterhalfhourtoensurethere’snoresidualonthesurfaceoftheequipment.
2化学残留可接受标准的确定CalculationofMaximumAcceptanceResidue(MAR)
(1)1/1000原则:
下一产品的最大日剂量中含有的上一产品残留物不得多于上一产品最低有效量的千分之一。
Nomorethan0.1%criterion:
nomorethan0.1%oftheminimaleffectivedoseofanyproductwillappearinthemaximumdailydoseofthefollowingproduct.
千分之一原则Nomorethan1/1000criterion:
硝苯地平允许在设备内表面上的最大残留量总和R:
allowabletotalmaximumresidueofNifedipineleftoninnersurfaceofequipmentR:
最大允许残留总量=先生产产品最低日服用剂量(MTDD)/1000x后续生产产品批量/后续产品每日最大剂量
MAR=minimumdailydoseofpreviousproduct/1000xbatchsizeofsubsequentproduct/Maximumdailydoseofsubsequentproduct
(2)10ppm原则:
上一产品的主药在下一产品中的含量不得超过10ppm。
Nomorethan10ppmcriterion:
nomorethan10ppmofmaindrugofanyproductwillappearinthecontentofthefollowingproduct.
最大允许残留总量=10x10-6x后续生产产品批量
MAR=10x10-6xbatchsizeofsubsequentproduct
按下表分别计算最大允许残留总量,选取最小的一个
产品性质(表格内容请厂家以自己情况填写自行填写)
分别计算先前产品为A,E和F的最大允许残留总量(在模版中此处省略计算内容,实际请厂家自行计算并列表。
)
1)1/1000原则1/1000criterion
2)10ppm原则
结论Conclusion:
(模板中仅为示例数据)
与所选产品接触面积表Tableforthecontactarea
备注:
“√”表示产品每批生产只与对应的设备直接接触一次;无“√”表示产品与对应的设备无直接接触;
Remark:
“√”meansproducthasdirectcontactwithequipmentinvolvedforonetime;no“√”meansproducthasnodirectcontactwithequipmentinvolved
3.7.单位面积残留限度(擦拭法swabtest)
3)微生物可接受限度为≤50CFU/25cm2×50%=25CFU/25cm2,其中50%为微生物取样回收率,因此微生物可接受限度为≤25CFU/25cm2。
Acceptablemicrobiallimitis≤50CFU/25cm2×50%=25CFU/25cm2,50%ofitismicrobialsamplingrecovery,thereforeacceptablemicrobiallimitis≤25CFU/25cm2.
八.清洁验证取样SamplingofCleaningValidation
我们将在固体制剂车间生产的产品三批工艺验证批次生产结束后,对相关设备按相应SOP清洁、消毒。
待设备干燥后由QA先对设备内表面进行目检,应无目视可见残留物。
目检合格后按顺序在取样位置上先进行微生物取样,再进行化学残留取样,微生物取样及化学残留留取样位置不能重复,其中微生物取样面积为25cm2、化学残留取样面积为25cm2。
WewillcleananddisinfecttheinvolvedequipmentaccordingtorelatedSOPafterproducing3batchesofproductsforprocessvalidationinsolidpreparationworkshop.Whentheequipmentisdry,innersurfaceoftheequipmentwillbeundervisualinspectionbyQAfirstly,thereshouldbenovisibleresidue.Iftheequipmentisqualifiedaftervisualinspection,takemicrobialsamplesinsamplinglocationsinsequence,thentakesamplesofproductchemicalresidue.Locationsfortakingmicrobialsamplesandfortakingchemicalresidueshouldbedifferentfromeachother.Microbialsamplingareais25cm2,andsamplingareaforNifedipineresidueis25cm2.
3.取样人员:
生产现场QA,取样编号原则:
年份+月份+流水号,如2010-12-01进行01点的取样,取样编号为20101201。
Samplers:
QAinproductionsite.Numberingprincipleforsamples:
Year+Month+serialnumber.Forexample,ifsamplingpoint01istakenon01-12-2010,thenthecodeofthispointis20101201.
4.取样工具和容器samplingtoolsandcontainers
5.取样方法samplingmethod
取样时取样人员带上一次性洁净手套,先将PVC取样模板紧贴在取样位置处,将一根用取样溶液润湿并已挤去多余溶液的取样棉签按在取样位置上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面,在向前移动的同时将其从一边移动另一边,当棉签移动至中央位置时翻转棉签,让棉签的另一面按同法擦拭剩余的位置。
将已擦拭棉签放入10ml容量瓶中(其中微生物取样棉签放入灭菌的容量瓶中),紧闭容量瓶瓶塞。
再取一根用取样溶液润湿并已挤去多余溶液的聚酯纤维棉签在与前次擦拭移动方向垂直的方向上按同法擦拭取样。
(注意:
棉签擦拭取样过程应覆盖整个PVC取样模板内所有表面)
化学残留取样位置samplinglocationsforchemicalresidue
1.1HZD800自动提升料斗混合机(200L)
HZD800AutomaticLiftingHopperMixer(200L)
1.2.PMA400湿法制粒机wettypegranulator
1.3.GEA联机管道GEAlink-uppipeline
1.4.DFX400流化床干燥器
1.5.SL600干式整粒机SL600drytypestraighteninggranulator
1.6.HZD800自动提升料斗混合机(400L)HZD800AutomaticLiftingHopperMixer(400L)
1.7.S250/40EU-B压片机TabletPress
1.8.GSHP150包衣机coatingmachine
1.9.UPS1030MTI铝塑包装机thermoformingmachine
2.微生物取样位置samplinglocationformicroorganism
2.1.HZD800自动提升料斗混合机(200L)HZD800AutomaticL
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- 固体 车间 清洁 验证 方案
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