多功能制粒包衣机清洁验证方案.docx
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多功能制粒包衣机清洁验证方案
生产部DPL30/60型多功能制粒包衣机
清洁验证方案
文件号:
VP/XG•04•10•002B
起草人/日期
审核人/日期
批准人/日期
有限公司
目录
1、概述
2、验证目的
3、验证适应范围
4、验证依据与相关文件
5、验证组织和人员分工
6、验证计划
7、该设备生产产品统计
8、清洁验证的风险评估
9、验证内容
10、取样计划与取样点
11、偏差与变更
12、验证失败的调查
13、验证报告撰写与发放
14、再验证
15、验证资料的存档管理
16、附录
1概述
根据GMP要求,应当按照详细规定的清洁规程清洁生产设备,设备清洁在制药生产中有特殊地位,是防止污染、交叉污染的有效措施,生产设备的清洁是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。
这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质、冲洗水残留物及设备运行过程中释放出的异物。
为正确评估清洁规程的效果,需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证,本次验证对象为DPL-30/6O型多功能制粒包衣机清洁规程。
本公司含微量激素制剂所用多功能制粒包衣机为精工制药机械有限公司生产的DPL-30/6O型多功能制粒包衣机,位于生产部激素车间的干燥间内,其外部环境为D级,用于生产部含微量激素产品各组分湿颗粒干燥及颗粒包衣。
2验证目的
本次验证主要是检查并确认胶囊生产完成按《DPL-30/6O型多功能制粒包衣机清洁规程》对多功能制粒包衣机清洁后,其清洁效果是否能防止交叉污染和微生物污染,是否符合《药品生产质量管理规范》(2010年版)的要求,从而证明该清洁规程是否可靠,是否能保证产品质量。
同时验证设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限和已清洁设备最长的保存时限。
3验证适应范围
本验证方案适用于本公司生产部DPL-30/6O型多功能制粒包衣机的清洁验证。
4验证依据与相关文件
《药品生产质量管理规范》2010年版
《药品生产验证指南》2003版
《确认与验证管理程序》QG/XG·1·06·001
《清洁验证管理程序》QG/XG·1·06·003
《质量风险管理程序》QG/XG·1·01·002
《DPL-30/6O型多功能制粒包衣机清洁规程》SOP/XG•14•10•028
5验证组织和人员分工
验证小组
职务
姓名
主要职责
组长
质量负责人
1.负责确认与验证总体策划与协调工作,提供验证所必需的人力、物力、财力等资源。
2.负责验证方案、报告、验证偏差及变更、验证合格证等工作的审核批准。
副组长
生产部经理
1、负责按已批准的验证方案组织协调生产计划。
2、组织验证的相关培训,负责验证方案的变更申请。
2.负责验证过程中记录、报告的审核,确保偏差及变更处理完毕。
成员
起草人员
1、负责验证方案的起草,负责撰写验证报告。
QA负责人
1.负责对验证全过程进行监督检查及偏差变更的处理。
2.审核验证方案及报告。
3.负责验证文件的整理归档,负责验证报告的复制与分发。
QC负责人
1.确保分析方法经过验证、协调验证过程中样品的检验工作。
2.组织完成相关的检验方法验证。
设备部负责人
1、负责对相关仪器、仪表进行计量校准和核查,并记录,以确保验证过程中涉及的控制、监测仪器、仪表等在计量有效期内。
车间QA
1、负责验证实施时供试品的取样。
2、负责验证实施过程中的监督复核,应确保验证实施过程符合已批准方案的要求。
生产部班组长
1、负责验证实施过程中,组织按已批准的清洁SOP进行清洁清场。
6验证计划
验证时间安排。
年月日年月日
7该设备生产产品统计
产品名称
制剂规格
最小生产批量(B)
单位制剂的重量(U)
8清洁验证的风险评估
8.1使用的方法和工具
失败模式影响分析(FMEA)RPN=S×P×D1A23_G$_D
RPN:
风险得分,该值越大,风险级别越高;Q:
+Y-&_||"
S:
严重程度,即风险对质量的影响程度,该值越大,越严重;__hoC_}@8_
P:
发生概率,该值越大,越容易发生;__yZ:
|wxVY
D:
可探测性,即该风险是否容易被发现或检测出,该值越大,越不容易被发现或检测出;
质量风险评分标准_7kn=j_6I
严重程度(s)
分值
发生概率(P)
分值
可探测性(D)
分值kS_NVI-Wzu
可忽略(无影响)
1
罕见(几乎不可能)
1
一般不能发现
4^+{~^y7
次要(造成微小影响)
2
偶尔(偶然发生)
2
很可能发现不了
3F__>_`Dol
主要(合格,低于正常水平)
3
可能(经常发生)
3
经常能发现
2~73"AWlp
严重(不合格)
4
频繁(不可避免)
4
总能发现
1*_Mag_icA
dc&_Qi_W_质量风险分级g8k_w|BgnL
风险优先号(RPN)
风险级别
接受性
≥24分
高
不可接受,需将风险减小
9-24分
中
不可接受,需将风险减小
≤8分
低
可接受的
jB1\_L<_P 0-8分为低等级风险,可以接受;9-24分为中等级风险,由QA加大复核检查的频次予以控制;25-64分为高等级风险,予以特别关注,计划制订专门的管理制度、操作规程以及采用预防和纠正措施予以控制,并通过对风险进行控制后的风险进行再次风险评估,确认其RPN分数已下降到可以接受的程度。
8.2风险评估表
风险源
风险发生模式
风险可能导致的后果
严重程度
S
发生概率
P
可探测性
D
RPN值
风险
等级
风险控制
主药
不易清洁产品清洁不彻底。
清洁效果达不到要求,污染下批产品。
4
1
3
12
中
按照活性成分毒性、副作用、治疗剂量等分析车间所有产品的风险程度,归纳出最坏情况为克拉霉素颗粒0.25g产品进行清洁验证。
辅料
可能清洁不彻底导致微生物滋生。
清洁效果达不到要求,微生物超限
4
1
3
12
中
需研究微生物的残留量,确定微生物残留限度。
设备
按清洁SOP操作,难清洁部位进料口、容器内混合板、出料口清洁不彻底。
清洁效果达不到要求,微生物与残留限度超限。
4
3
1
12
中
1、设备清洁sop中规定难清洁部位的清洁步骤。
2、通过清洁验证确认清洁规程的有效性。
清洁
员工未按SOP操作。
清洁效果达不到要求,造成污染或交叉污染。
4
2
1
8
低
加强清洁操作员工的培训,实行现场监督检查。
清洁工具选择不合适。
1.不能有效清洁;
2.不符合GMP要求,造成二次污染。
2
2
1
4
低
1.根据设备结构特点,选择使用适宜的清洁工具。
2.使用材质符合GMP要求,清洁干净的清洁工具。
清洁部件拆卸不规范。
不能确保清洁效果。
3
2
1
6
低
1.设备的清洁文件中,规定设备的拆卸要求。
2.对操作人员进行设备拆卸的培训和实际操作的监督。
清洁溶媒用量、清洁方法、清洁次数、清洁顺序的选择等不合适。
残留物和微生物超标,污染下批产品。
4
2
2
16
中
1.清洁SOP规定相关工艺参数,并对此工艺参数进行验证。
2.对清洁SOP进行培训和考核,监督检查清洁操作;
风险源
风险发生模式
风险可能导致的后果
严重程度
S
发生概率
P
可探测性
D
RPN值
风险
等级
风险控制
清洁
消毒剂的选择不合适。
1.不能有效消毒,致微生物超标;
2.消毒剂残留超标;
3.消毒剂残留量无法检测。
4
2
1
8
低
1.使用易挥发无残留的75%乙醇作为消毒剂。
2.对微生物限度进行确认。
消毒操作方式不合适。
微生物超标。
4
2
1
8
低
1.清洁SOP作详细规定擦拭消毒或喷雾消毒。
2.消毒后不人工干燥,自然干燥。
3.对清洁SOP进行培训和考核,监督检查操作过程。
取样
未选择到最难清洁的部位取样。
验证结果不能反映按清洁SOP执行后的清洁效果。
4
3
1
12
中
取样尽量选取最难清洁部位,设备最差区域。
取样人员未按SOP操作。
验证结果不能反映按清洁SOP执行后的清洁效果。
4
2
1
8
低
加强取样人员的培训考核。
供试品未能代表取样部位所有残留物。
验证结果不能反映按清洁SOP执行后的清洁效果。
4
1
1
4
低
无
检测
残留物检验方法、微生物检验方法不合理。
检验结果合格,但是实际设备上仍有超过限度的残留。
或者非人为因素造成的检验结果不合格,实际合格。
4
3
1
12
中
进行取样方法验证
检验人员未按检验方法操作。
检验结果合格,但是实际设备上仍有超过限度的残留。
4
1
2
8
低
加强检验人员的培训考核。
根据风险评估结果,此过程未出现高等级风险,但对于低等级风险,我们仍采取了控制措施,以防止风险升高。
为防止污染和交叉污染,降低病人安全隐患,对于属于中、高风险的关键项目需要进行验证。
9验证内容
9.1产品
胶囊
9.2清洁后与药品直接接触需验证的部位
9.2.1物料锅内壁
9.2.2滤袋
9.2.3筛网
9.3验证项目及要求
9.3.1物理外观检查
检查9.2项中规定的各部位及整机其外部是否有可见残留物、油迹、污物等。
9.3.2微生物的检查
多功能制粒包衣机清洁完毕后,用镊子取棉签在无菌生理盐水中润湿(镊子、药签已进行消毒灭菌),在9.2项中规定的部位擦拭5cm×5cm面积的区域,用4个棉签共擦拭取样100cm2,每一部位擦拭4次,但同一部位的同一位置只能擦拭一次,不得重复。
然后将擦拭后的4个药签放入无菌生理盐水20ml中,用超声波处理2分钟,取洗涤水0.1ml接种在培养基上,各接种10个培养皿(玫瑰红钠琼脂培养基、营养琼脂培养基各5个),培养并计数。
将每个培养皿菌落总数相加,每个棉签菌落数=(菌落数总和ⅹ总体积)/4。
*注:
以上两项检查顺序不得颠倒。
物理外观检查必须在微生物的检查之前。
9.4验证可接受的限度
9.4.1物理外观检查
不得有任何可见残留物且设备干燥。
9.4.2微生物限度检查
按每一药签细菌、霉菌、酵母菌总数应≤50CFU/药签。
9.5擦拭取样方法验证
9.5.1将药签头按在取样表面上,尽可能采取固定的力度平稳而缓慢地擦拭取样表面。
9.5.2擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转药签,让药签的另一面也进行擦拭,但与前次移动方向垂直。
具体可参照下图进行:
药签移动方向
9.6验证内容
9.6.1简述DPL30/60型多功能制粒包衣机清洁操作过程
a)生产结束后,将设备状态标志更换为“待清洁”状态标识。
b)彻底清理原料容器内物料,手动抖袋,清理原料容器内细粉。
c)卸下滤袋,将其送至清洗间清洗池中清洗,把滤袋内表面翻出浸入清洗池中,用饮用水完全浸泡,用手反复搓洗至滤袋无任何残留物料,袋显本色。
如滤袋粘附水不溶性材料,可用95%乙醇溶解后,再用饮用水清洗。
清洗干净后,再用纯化水漂洗一遍(约80kg)将其翻回,用力拧干,置净桶间自然晾干备用。
d)取出温度传感器,关闭进风阀门,在设备底部出水口处连接通向地漏水管,打开电源,上升起原料容器,将设备配电柜用干净塑料袋罩好,卸下干燥室目镜,接好塑料水管,从目镜口通入水管,用饮用水高压喷洗内壁和气流分布网,直至洗净各部位残留物后,关闭水阀,下降原料容器,取出密封圈,用不脱落纤维清洁布及板刷将内壁、容器边缘和气流分布网刷洗干净,排净设备底部清洗水,密封圈及目镜用纯化水冲洗干净后,用不脱落纤维清洁布擦干。
e)上升原料容器,用纯化水将气流分布网和设备内、外表面冲洗一遍,关闭水阀,取出水管,排出设备底部余水。
f)用不脱落纤维清洁布将设备内、外表面擦干,安装好密封圈及干燥室目镜,确认机体内无任何残留物,用75%乙醇擦拭各部位消毒。
g)用95%乙醇清洗喷枪及各管路,喷头取下,擦干后妥善放置。
h)清洁完毕,申请QA现场检查,若不合格重新执行本规程,检查合格后及时填写清洁记录,将设备状态标志更换为“已清洁”状态标识,填写清洁有效期。
9.6.2清洁后的标准
不得有任何可见残留物且设备干燥。
9.6.3操作间
干燥间
9.7结论判定
外观无任何可见物;菌落数≤50CFU/药签,以上二项均合格,即判定合格。
10取样计划与取样点
10.1在该设备生产结束后,带料放置24小时,然后按DPL30/60型多功能制粒包衣机清洁操作过程进行清洁,目检合格后取样检测微生物限度、药物残留。
以验证清洁效果。
以上取样完成后,放置72小时后目检并取样检测微生物限度。
10.2根据生产计划安排,三次取样时间如下:
生产时间
生产品种
生产批量
取样时间
10.3取样位置
取样点须有代表性,应包括最难清洁部位,能够全面准确反映物料残留量。
各设备的取样点如下:
序号
取样部位
依据
1
物料锅内壁
取样点的方便性和重现性
2
滤袋漂洗水
取样点的方便性和重现性
3
筛网
设备难清洁部位
10.4取样示意图
取样部位1(物料锅内壁)
取样部位2(筛网)
11偏差与变更
11.1验证过程中,如实记录各项原始数据,并保存原始报告。
严格按照验证方案组织进行验证。
11.2验证过程中遇到的一切问题,请与QA及时联系协调处理。
且遇到的任何偏差,均需要记录在验证报告中,并针对异常情况制定详细的预防措施。
11.3验证过程中,遇到的所有需要进行验证方案变更的,必须进行变更事项的申请,经验证方案原批准人或具有同等权限的负责人批准后方可变更,对于变更的时间、内容等均要如实记录,详见附录。
12验证失败的调查
若清洁验证的最后测试结果证明验证未达到合格标准而失败的话,则应对验证过程进行全面的调查,以查清造成失败的真正原因,然后根据失败的性质采取相应的措施。
对于与验证过程无关的、有明显原因的失败(诸如机器故障、动力故障、分析错误等),这次验证可不作为验证的一部分,但这个失败的记录应收集在验证报告中,并且这个失败并不证明早先试验的无效。
对于与验证有关的失败(诸如清洁过程未按规定的清洁程序进行)或无明确原因的失败(如无明显理由),则必须重新进行连续3次的试验。
这次失败应有记录,并归入验证档案中。
13验证报告撰写与发放
清洁验证结束后,生产车间汇总分析验证数据及相关资料,并起草验证报告,交验证小组审批。
一份完整的清洁验证报告应包括验证方案、清洁程序、分析测试数据、验证总结等内容。
依照职责与分工,验证小组成员按照验证合格标准对验证报告中所列的各项技术参数、验证过程和测试分析结果逐一加以复查,以确保所实施的清洁验证对正常生产过程中的设备清洁和质量监控具有可重复性。
若提交的验证报告符合规定的要求,则应签署验证合格报告以正式批准该清洁验证项目的通过。
生产车间在收到获批的验证报告后,可根据验证的技术参数和清洁程序制定或修改清洁操作规程SOP,并进行全面的培训,以确保验证过程中所使用的程序能切实得以执行。
14再验证
对已验证清洁规程的任何变更以及诸如改变产品处方、增加新产品等都可能导致清洁规程变更,在发生下列情形之一时,应通过风险评估确定是否进行再验证。
1)清洁剂改变时。
2)清洁程序作重要修改时。
3)增加产品时。
4)设备有重大变更时。
5)生产周期满四年。
15验证资料的存档管理
15.1验证报告应在验证完成后的5个工作日内完成,并提交质量负责人审核批准。
15.2验证报告批准后,由质量保证部召集相关部门负责人开专题会,就本次验证情况和结果进行交流和通报,以指导设备的清洁、清洗和生产线的清场管理。
15.3专题会结束后,验证工程师将本次验证涉及的验证方案、各阶段确认记录、如果有偏差或变更发生,则应附上相关偏差和变更记录与报告的复印件,汇总整理并形成总目录后,交至验证管理员处。
15.4验证管理员收到以上验证资料后,查验归档,并录入台帐进行管理。
16附录
16.1附录A:
设备清洁记录
16.2附录B:
设备清洁物理外观检查记录
16.3附录C:
设备清洁微生物检查记录(详细检验结果附后)
16.4附录E:
验证偏差及处理记录
16.5附录F:
验证变更记录
附录A
设备清洁记录
清场前生产品种
批号
操作时间
年月日时至年月日时
机体饮用水冲洗
次
用水量
机体纯化水用量
次
用水量
滤袋饮用水冲洗次数
次
滤袋纯化水用量
约
操作人
复核人
附录B
设备清洁物理外观检查记录
清洁品种
批号
清洁负责人
清洁日期
年月日
检查部位
检查结果
可接受目标
结论
整机
有□无□任何可见物
外观无任
何可见物
符合规定□不符合规定□
物料锅内壁
有□无□任何可见物
符合规定□不符合规定□
筛网
有□无□任何可见物
符合规定□不符合规定□
滤袋
有□无□任何可见物
符合规定□不符合规定□
检查人/日期:
复核人/日期:
附录C
设备清洁微生物检查记录
清洁前品种
批号
清洁负责人
清洁日期
年月日
取样部位
测定菌落数
可接受目标
结论
物料锅内壁
平均个
≤50CFU/药签
符合规定□不符合规定□
筛网
平均个
符合规定□不符合规定□
滤袋
平均个
≤100个/ml
符合规定□不符合规定□
取样人
化验人
复核人
日期
年月日
附录D
验证异常情况及处理记录
方案条款编号
检查情况
检查人/日期
方案条款编号
整改落实情况
整改人/日期
验证异常情况及处理总结:
验证小组组长/日期:
附录E
验证变更记录
序号
变更日期
变更原因或要求
批准人
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