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药剂学
第1章绪论
一、概念:
药剂学:
是研究药物的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。
制剂:
将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的制剂。
药物制剂的特点:
处方成熟、工艺规范、制剂稳定、疗效确切、质量标准可行。
方剂:
按医生处方为某一患者调制的,并明确指明用法和用量的药剂称为方剂。
调剂学:
研究方剂调制技术、理论和应用的科学。
二、药剂学的分支学科:
物理药学:
是应用物理化学的基本原理和手段研究药剂学中各种剂型性质的科学。
生物药剂学:
研究药物、剂型和生理因素与药效间的科学。
药物动力学:
研究药物吸收、分布、代谢与排泄的经时过程。
三、药物剂型:
适合于患者需要的给药方式。
重要性:
1、剂型可改变药物的作用性质 2、剂型能调节药物的作用速度
3、改变剂型可降低或消除药物的毒副作用 4、某些剂型有靶向作用
5、剂型可直接影响药效
第2章药物制剂的基础理论
第一节 药物溶解度和溶解速度
一、影响溶解度因素:
1、药物的极性和晶格引力 2、溶剂的极性 3、温度
4、药物的晶形 5、粒子大小 6、加入第三种物质
二、增加药物溶解度的方法:
1、制成可溶性盐 2、引入亲水基团
3、加入助溶剂:
形成可溶性络合物 4、使用混合溶剂:
潜溶剂(与水分子形成氢键)
5、加入增溶剂:
表面活性剂
(1)、同系物C链长,增溶大
(2)、分子量大,增溶小
(3)、加入顺序 (4)用量、配比
第二节 流变学简介
流变学:
研究物体变形和流动的科技交流科学。
牛顿液体:
一般为低分子的纯液体或稀溶液,在一定温度下,牛顿液体的粘度η是一个常数,它只是温度的函数,粘度随温度升高而减少。
非牛顿液体:
1、塑性流动:
有致流值 2、假塑性流动:
无致流值
3、胀性流动:
曲线通过原点 4、触变流动:
触变性,有滞后现象
第三节 粉体学
一、粉体学:
研究具有各种形状的粒子集合体的性质的科学。
二、粒子径测定方法:
1、光学显微镜法 2、筛分法 3、库尔特计数法
4、沉降法 5、比表面积法
三、比表面积的测定:
1、吸附法(BET法) 2、透过法 3、折射法
四、粉体的流动性:
用休止角、流出速度和内磨擦系数衡量。
1、休止角:
θ越小流动性越好,2、θ<300流动性好
3、流出速度:
越大,4、流动性越好
5、内磨擦系数:
粒径在100-200um,6、磨擦力开始增加,7、休止角也增大。
θ≤300为自由流动,θ≥400不再流动,增加粒子径,控制含湿量,添加少量细料均可改善流动性。
第4节表面活性剂
一、概念:
表面活性剂:
具有很强的表面活性并能使液体的表面张力显著下降的物质。
二、分类:
(一)、阴离子表面活性剂:
1、肥皂类:
高级脂肪酸的盐,2、硬酯酸、油酸、月桂酸 一般外用
3、硫酸化物:
十二烷基硫酸钠(SDS,4、叶桂醇硫酸钠,5、SLS),6、乳化性强,7、稳定,8、软膏剂乳化剂。
3、磺酸化物:
十二烷基苯磺酸钠等,广泛应用的洗涤剂
(二)、阳离子表面活性剂:
季铵化合物 新洁尔灭等
(三)、两性离子表面活性剂:
1、卵磷脂:
对热敏感,60℃以上变为褐色,易水解,制备注射用乳剂及脂质体。
2、氨基酸型和甜菜碱型两性离子表面活性剂:
在碱性中呈阴离子性质,起泡,去污;
在酸性中呈阳离子性质,有杀菌能力。
(四)、非离子型表面活性剂:
1、脂肪酸甘油酯:
HLB为3---4,2、用作W/O型。
3、蔗糖脂肪酸酯:
不4、溶于水,5、可形成凝胶,6、作O/W型。
3、脂肪酸山梨坦:
失水山梨醇脂肪酸酯,司盘Span,酸碱酶易水解,HLB1.8-3.8 W/O型
4、聚山梨酯:
聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯,吐温(Tween),粘稠状黄色液体,对热稳定,
增溶作用不受PH影响,是常用的增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。
O/W型
5、聚氧乙烯脂肪酸酯:
卖泽Myrij,较强水溶性,O/W型。
6、聚氧乙烯脂肪醇醚:
苄泽Brij,较强亲水性质,O/W型。
平平加
7、聚氧乙烯--聚氧丙烯共聚物:
泊洛沙姆Poloxamer,普朗尼克Pluronic,增溶作用弱
亲水 亲油 润湿、分散、起泡、消泡。
Poloxamer188(O/W型):
制备的乳剂能耐热压灭菌和低温冰冻。
三、表面活性剂的特性:
1、形成胶束:
临界胶束浓度CMC:
表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。
2、亲水亲油平衡值HLB:
表面活性分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力。
HLB3--6:
W/O型 HLB8--18:
O/W型 HLB7--9:
润湿剂 HLB13-18:
增溶剂
3、增溶作用 增溶:
表面活性剂在水中达到CMC后,一些水不溶性或微粒性药物在胶束溶液中的溶解度可显著增加,形成透明胶体溶液,这种现象称增溶。
离子型表面活性剂特征值Krafft点:
离子型表面活性剂在溶液中随温度升高溶解度增加,超过某一温度时溶解度急剧增大,这一温度称Krafft点。
非离子型表面活性剂(聚氧乙烯型):
当温度上升到一定程度,聚氧乙烯链发生脱水和收缩,使增溶空间减小,增溶能力下降,表面活性剂析出,溶液混浊,这一现象称起昙。
这一温度称浊点或昙点。
吐温类有,泊洛沙姆观察不到。
四、表面活性剂的生物学性质:
1、表面活性剂对药物吸收的影响:
增加或减少
2、表面活性剂与蛋白质的相互作用:
使蛋白质变性
3、表面活性剂的毒性:
阳>阴>非 吐温20>60>40>80
4、表面活性剂的刺激性:
十二烷基硫酸钠产生损害,5、吐温类小。
五、表面活性剂应用:
增溶、乳化剂、润湿剂、助悬剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂或杀菌剂。
第五节 药用高分子
一、高分子的结构:
基本结构:
重复单元;链结构、聚集态结构。
二、高分子的应用性能:
1、相对分子质量大 2、溶胀与溶解(无限溶胀) 3、溶胶和凝胶:
凝胶:
触变性、弹性、粘性
4、玻璃化转变:
玻璃态与高弹态之间的转变。
玻璃化温度Tg:
发生该转变的温度。
5、粘流温度:
粘流态:
近似于液体的状态,通常是材料的加工状态。
粘流温度:
这一温度的转变,是热溶材料的最低加工温度。
三、常用高分子材料:
(一)、淀粉类:
1、淀粉:
不溶水,水中分散,60-70℃溶胀,作稀释剂、粘合剂、崩解剂。
2、预胶化淀粉:
水中分散,溶胀,片剂、胶囊剂的填充剂、崩解剂。
3、羧甲基淀粉钠CMSNa,水中分散,溶胀,体积增加300倍。
作崩解剂
(二)、纤维素及其衍生物:
1、微晶纤维素MCC:
白色多孔易流动,2、吸2---3倍3、水而4、膨胀。
片剂优良的辅料,填充剂、崩解剂、干燥粘合剂,吸收剂
2、纤维素酯类衍生物:
醋酸纤维素CA:
作缓释剂包衣材料或混合压片作阻滞剂。
不溶解不溶胀
醋酸纤维素酞酸酯CAP:
邻苯二甲酸醋酸纤维素,肠溶包衣材料。
3、纤维素醚类衍生物:
羧甲基纤维素钠CMC-Na:
易溶水,作粘合剂,增稠,助悬,片剂的崩解剂。
交联羧甲基纤维素钠CC-Na:
易溶水,良好的流动性和吸水溶胀性,作片剂崩解剂。
甲基纤维素钠MC:
良好水溶性,冷水中溶胀并溶解,作粘合剂,助悬剂和增稠剂。
羟丙基纤维素HPC:
一般用L-HPC,水中不溶,吸水溶胀,优良片剂崩解。
羟丙甲纤维素HPMC:
冷水中易溶,低粘度:
粘合剂、助悬。
高粘度:
骨架片填充及阻滞剂
乙基纤维素EC:
不溶水,缓释剂的包衣及阻滞剂。
4、纤维素醚的酯衍生物:
羟丙甲纤维素酞酸HPMCP,醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMCAS:
肠溶包衣材料。
(三)、其他天然高分子材料:
1、明胶:
酸法A型,2、碱法B型 冷水中溶胀,3、40℃加快溶胀及溶解。
作片剂粘合剂,包衣片隔离衣,与甘油制成的凝胶作栓剂水溶性基质。
4、壳多糖及脱乙酰壳多糖:
作缓释剂的阻滞剂,5、脱乙酰壳多糖可制成控释药膜。
(四)、丙烯酸类高分子:
1、卡波末:
水中分散,2、低浓度增粘、助悬,3、凝胶是软膏剂基质,4、缓释剂的阻滞剂。
5、丙烯酸树脂:
包衣材料,6、阻滞剂,7、药膜材料。
(五)、乙烯类高分子:
1、聚乙烯醇PVA:
水溶性好,2、水溶性膜材,3、增粘、辅助乳化、润湿等。
4、聚维酮为PVP:
溶水和乙醇,5、醇液作片剂粘合剂,6、适对水和热敏感的药物。
交联聚维酮CPVP:
水中溶胀,优良崩解剂。
7、乙烯--醋酸乙烯共聚物EVA:
水不8、溶,9、控释制剂膜材。
(六)、其他合成高分子材料:
1、聚乙二醇PEG:
溶水和大多极性溶剂,2、600以下液态作注射剂的溶剂,3、半固体作软膏剂、
栓剂等基质,作片剂增塑剂、致孔剂、打光剂、粘合剂、润滑剂等。
4、聚乳酸PLA:
可降解的埋植5、剂材料。
第六节 药物制剂的稳定性
一、概述:
药物制剂稳定性:
是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。
二、制剂中药物的化学降解途径:
水解和氧化
三、影响因素及稳定化方法:
(一)、制剂因素:
1、PH值 2、广义酸碱催化 3、溶剂
4、离子强度 5、表面活性剂 6、处方中辅料
(二)、环境因素:
1、温度 2、湿度和水分 3、光线 4、空气中的氧
5、金属离子 6、包装材料
(三)、药物制剂稳定化的其他方法:
1、改进药物剂型或生产工艺:
(1)、制成固体剂型
(2)、制成微囊或包合物 (3)、采用直接压片或包衣工艺
2、制成难溶性盐
四、固体药物制剂稳定性:
1、特点:
降解反应类型多,2、物理化学,3、速度一般较慢,4、表里不5、一,6、不7、均匀。
8、药物晶型与稳定的关系:
氨苄青霉素钠C型最好。
9、固体药物之间的相互作用:
如硬酯酸镁不10、作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。
11、固体药物的降解中的平衡现象:
平衡后温度与降解速度不12、用Arrhenius,用VantHoff方程
五、药物稳定性试验方法:
1、影响因素试验:
适于原料药考察,一批。
≤5mm 疏松≤10mm 高温、高湿、强光试验
2、加速试验:
原料药与药物制剂:
三批预测药物稳定性,为申报临床研究和申报生产提供资料
3、长期试验:
原料药与药物制剂:
三批制定药物的稳定性提供依据。
6个月数据用于新药申报临床研究,12个月申报生产。
前三个主用于新药申报
4、经典恒温法:
对药物水溶液的预测有一定的参考价值。
5、简便法:
特别对固体药物的稳定性试验更方便。
第三章 药物制剂新技术
第一节 包合技术
一、包合技术:
指一种分子被包合嵌于另一种分子的空穴结构内,形成包合物的技术。
主分子客分子
能否稳形成及是否稳定:
取决于主、客分子的立体结构和二者极性。
包合物的稳定性:
取决于两组分间的范德化力。
是物理过程,不是化学过程。
二、包合材料:
(一)、环糊精CD:
β-CD水中溶解度最小,毒性很低。
(二)、环糊精衍生物:
1、水溶性环糊精衍生物:
甲基、羟丙基、葡萄糖衍生物。
G-β-CD常用,使难溶性药物溶解度增大,促进药物吸收,还作注射剂包合材料。
2、疏水性环糊精衍物物:
乙基-β-CD,降低水溶性药物的溶解性,达到缓释作用。
三、包合作用的特点:
1、药物与环糊精组成的包合作用:
通常是单分子包合物,2、摩尔比是1:
1。
3、包合时对药物的要求:
原子数大于5(稠环小于5),4、相对分子质量100―400,5、溶解度小于10g/L,6、
熔点低于250℃。
无机药物大多不宜用CD包合。
7、药物的极性与缔合作用影响包合作用:
4、包合作用具竟争性
四、常用包合技术:
1、饱合水溶液法(重结晶法、共沉淀法) 2、研磨法
3、冷冻干燥法 4、喷雾干燥法
第二节 固体分散技术
一、固体分散技术:
是固体分散在固体中的新技术,通常是一种难溶性药物以分子,胶态、微晶或无定型状态,分散在另一种水溶性、或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体系。
二、载体材料:
吸收速率取决于溶出速率,溶出速率取决于载体材料的特性。
(一)、水溶性载体材料:
1、聚乙二醇PEG:
4000、6000 2、聚维酮PVP 3、表面活性剂:
Poloxamer188
4、有机酸类 5、糖类和醇类:
半乳糖、甘露醇
(二)、难溶性载体材料:
1、纤维素类:
EC 2、聚丙烯酸树酯类:
EudragitE、RL、RS 3、其他:
胆固醇等
(三)、肠溶性载体材料:
1、纤维素类:
CAP、HPMCP、CMEC(羧甲乙基纤维素)
2、聚丙烯酸树酯类
三、常用的固体分散技术:
1、熔融法:
关键是迅速冷却,适于对热稳定的药物。
2、溶剂法:
共沉淀法,适于对热不稳定或易挥发的药物。
3、溶剂-熔融法:
适于液态药物,只适于剂量小于50mg的药物。
4、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法:
适于易分解或氧化,对热不稳定的药物。
5、研磨法
四、固体分散体的类型:
1、简单低共熔混合物:
药物以微晶形式分散在载体中。
2、固态溶液:
以分子状态分散
3、共沉淀物:
非结晶型无定型物,又称玻璃态固熔体。
六、固体分散体的速效与缓释原理:
(一)、速效原理:
1、分散状态影响药物溶出速率:
分子分散>无定型>微晶
2、载体材料对药物溶出的促进作用:
可润湿性、高度分散性、对药物抑晶性
(二)、缓释原理:
采用疏水或脂质类载体材料具有缓释作用。
第三节 微型包囊技术
一、概述:
微囊化:
利用天然或合成的高分子材料(囊材)作囊膜壁壳,将固态或液态(囊芯物)包成药库型微囊。
微球:
药物溶解或分散在基质中。
都属微米级
1、天然高分子囊材:
明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳多糖
2、半合成高分子囊材:
羧甲基纤维素钠CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC
3、合成高分子囊材:
聚丙烯酸树酯、PVA、可降解聚酯类:
PLA、PGA
二、微囊化方法:
(一)、物理化学法(相分离法):
形成新相析出。
四步:
囊芯物分散、囊材加入、囊材沉积、囊材固化
1、单凝聚法:
加入凝聚剂降低溶解度 凝聚剂:
60%Na2SO4 固化剂:
37%甲醛
凝聚系统:
明胶-水-硫酸钠 水性介质中成囊,要求药物难溶于水
2、复凝聚法:
带相反电荷的囊材作复合囊材凝聚成囊。
明胶-阿拉伯胶 适于难溶性药物微囊化
3、溶剂-非溶剂法:
加入一种对囊材不溶的非溶剂,引起相分离。
4、改变温度法:
不加凝聚剂,控制温度。
5、液中干燥法(溶剂挥发法):
除去分散相挥发性溶剂
(二)、物理机械法:
1、喷雾干燥法:
喷入惰性热气流 2、喷雾凝结法:
分散于熔融囊材中
3、空气悬浮法:
流化床包衣法 4、多孔离心法 5、锅包衣法
(三)、化学法:
不加凝聚剂 1、界面缩聚法 2、辐射交联法
四、微囊的质量评价:
微囊中药物含量测定:
一般用溶剂提取法。
微囊必须进行释放速率测定
微囊载药量=(微囊内的药量/微囊的总重)*100% 包封产率:
评价工艺
包封产率=[微囊内的药量/(微囊内药量+介质中药量)]*100% 微囊内的药量占投药的百分率。
第四章 药物制剂的基本操作
第一节 粉碎、过筛与混合
一、粉碎:
粉碎粒度与粉碎后粒度的比称为粉碎度。
分类:
1、闭塞粉碎2、自由粉碎3、循环粉碎 4、低温粉碎 5、混合粉碎
1、球磨机:
达到临界转速60-85%,物料直径不大于圆球直径1/4-1/9,圆球占筒体积30-35%,物料占筒体积15-20%,用于毒、剧、贵重、吸湿及刺激药物,可制备无菌产品。
2、万能粉碎机:
适于脆性、韧性物料 分锤击式和冲击式粉碎机
4、流能磨:
适于3-20um超细粉碎。
抗生素、酶、低熔点、热敏感物。
二、筛分:
分模压筛和编织筛 药典标准和工业标准 振动筛、摇动筛
工业标准:
用“目”表示,以每英寸(24.5mm)长度上的筛孔数目,100个孔100目。
三、混合:
三种运动方式:
对流混合、剪切混合、扩散混合
1、容器旋转型混合机:
(1)、水平旋转型混合机:
临界转速70-90%,2、填充容积30%
(2)、V型混合机:
临界转速30-40%,填充容积30%
(3)、双锥形混合机:
2、容器固定型混合机:
(1)搅拌槽型混合机
(2)、锥型垂直螺旋混合机
第二节 制粒
一、概述:
湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒
二、湿法制粒及设备:
靠粘合剂的架桥作用
设备:
1、挤压式制粒机 2、转动式制粒机 3、高速搅拌制粒机 4、流化制粒机:
一歨制粒
三、干法制粒及设备:
压片后粉碎,重压法和滚压法 适于热敏性、遇水不稳性、易压成形性
四、喷雾制粒及设备:
由液体直接得到固体,适于热敏性物料的处理
第三节 干燥
一、概述:
目的是保证药品的质量和提高药物的稳定性
二、物料中水分的性质:
1、平衡水:
干燥中除不去的 自由水:
干燥中能除去的
2、结合水:
物理方式结合 非结合水:
机械方式结合
三、干燥速率:
单位时间、单位干燥面积上被干物料所能气化的水分量
四、干燥方法与设备:
按加热方式分:
热传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热
1、厢式干燥器:
广泛应用,2、劳动强度大,3、热量消耗大。
4、流化床干燥器:
适于热敏性物料,5、不6、适于含水量高,7、易粘结成团物料,8、要求粒度适宜。
9、喷雾干燥器:
对热敏性物料适合。
可得抗生素粉针剂等无菌干品。
五、冷冻干燥
第五节 灭菌与无菌
一、概述:
灭菌法:
指杀灭或除去物料中所有微生物的繁殖体和芽胞的技术。
二、物理灭菌法:
(一)、干热灭菌法:
火焰灭菌法和干热空气灭菌法(高温干热空气)
(二)、湿热灭菌法:
1、热压灭菌法:
指2、用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。
注意事项:
1、饱和蒸汽 2、空气排除 3、全部药液达到要求温度算起
细菌耐热:
中性>碱性>酸性
3、流通蒸汽灭菌法:
常压下用100℃流通蒸汽,4、通常30-60分。
3、煮沸灭菌法:
煮沸30-60分。
(三)、射线灭菌法:
1、辐射灭菌法 2、紫外线灭菌法 3、微波灭菌法
(四)、滤过灭菌法:
对热不稳定的溶液、气体、水。
0.22um 0.3um G6
三、F与F0值:
D:
在一定温度下杀灭微生物90%或残存10%时所需的灭菌时间。
Z:
降低一个㏒D所需升高的温度数。
为正值,单位度。
F干热灭菌:
一定温度下给定Z值所产生的灭菌效果与参比温度下的灭菌效果相同时相当的灭菌时间。
F0热压灭菌:
121℃下标准灭菌时间。
第六节 滤过
一、滤过机理与影响因素:
1、滤过机理:
(1)、介质滤过
(2)、滤饼滤过
2、滤过的影响因素:
Poiseuile公式:
二、滤过器:
1、砂滤棒:
用于低粘度液体,2、易脱沙,3、吸附药液强,4、难于清洗,5、改变PH。
6、垂容玻璃滤过器:
3号常压,7、4号减压加压,8、6号无菌,9、无脱落,10、无吸附,11、易清洗,12、不13、改PH。
14、微孔滤膜:
易堵塞,15、易破碎。
醋酸纤维素膜:
用于无菌滤过 胰岛素 0.22um 0.3um
第五章 液体制剂
第一节 概述
分类:
1、均匀相液体制剂:
低分子溶液剂、高分子溶液剂
2、非均匀相液体制剂:
溶胶剂、混悬剂、乳剂。
第二节 液体制剂的溶剂和附加剂
一、液体制剂常用溶剂:
(一)、极性溶剂:
1、水:
不稳定,易霉变
2、甘油:
有保湿、滋润。
含水10%无刺激性,含甘油30%以上有防腐作用。
(二)、半极性溶剂:
1、乙醇:
20%以上有防腐作用。
2、丙二醇:
与水的混合溶剂能延缓许多药物的水解,增加稳定性。
3、聚乙二醇PEG:
300-600 ,对易水解药物有一定的稳定作用。
(三)、非极性溶剂:
脂肪油、液体石蜡
二、液体制剂的防腐:
防腐剂:
1、苯甲酸与苯甲酸钠:
PH4最适 与尼泊金联用防发霉、发酵
2、羟苯酯类:
尼泊金类 3、山梨酸 4、苯扎溴铵:
新洁尔灭 5、
三、液体制剂的矫味与着色:
矫味剂:
1、甜味剂 2、芳香剂 3、胶浆剂 4、泡腾剂
第三节 溶液型液体制剂
一、溶液剂:
药物溶解于溶剂中形成的均匀分散的澄清液体制剂,指低分子溶液。
溶解法和稀释法
二、糖浆剂:
指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。
单糖浆:
纯蔗糖的近饱合水溶液,浓度为85%(g/ml)、64.7%(g/g)。
制备:
1、热溶法 2、冷溶法 3、混合法:
适于制备含药糖浆
注意:
含乙醇可加甘油助溶,药物为水性浸出制剂,需纯化后加入。
三、芳香水剂:
指芳香挥发性药物(挥发油多)的饱合或近饱合水溶液。
浓芳香水剂:
用乙醇和水制成的含大量的挥发油的溶液。
第四节 溶胶剂
溶胶剂:
指固体药物分散在水中形成的非均匀分散的液体制剂。
一、溶胶的性质:
1、光学性质:
丁铎尔效应 2、电学性质:
界面动电现象
3、运动学性质:
布朗运动 4、稳定性:
热学不稳定体系
溶胶对电解质特别敏感,加入亲水性高分子溶液,使溶胶剂具亲水胶体所性质而增加稳定性,这种胶体称保护胶体。
二、溶胶的制备:
分散法、凝聚法
第五节 高
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- 关 键 词:
- 药剂学
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