每日给药抗结核方案1年复发高危因素校.docx
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每日给药抗结核方案1年复发高危因素校
6个月每日给药方案治疗肺结核1年内复发的危险因素
摘要
背景:
明确肺结核患者6个月每日治疗方案的1年复发率及危险因素。
方法:
对317例完成6个月每日方案[2HRZ(E)/4HR(E)]治疗的全敏肺结核患者进行回顾性分析。
结果:
平均年龄50.0±16.8岁,男性为主(61.2%)。
137例成人HIV检测阴性。
一年内复发6例(1.9%)。
治疗2月末痰培养阳性患者复发率(10.0%,p值=0.049)及治疗2月末痰培养阳性并治疗初胸片存在空洞患者复发率较高(18.2%,p值=0.015);空洞患者总复发率(2.7%)。
多因素相关性分析显示,在已知复发风险中,空洞合并2月末培养阳性复发率增加(OR=15.56,95%CI2.56-98.71,P=0.003)。
结论:
在6个月的每日给药强化期和巩固期治疗的患者,治疗2月末痰培养阳性并治疗前胸片存在空洞的患者的复发率过高。
这类患者应考虑加强治疗,如延长疗程。
关键词肺结核;2个月末培养转变;空洞;复发
结核病(TB)控制中的一个问题是成功治疗后的患者可能复发,因此需要第二次治疗。
文献报道药物敏感性肺结核6个月抗结核标化方案治疗后,24个月内复发率为1至2%。
增加复发率的因素,如宿主因素,疾病因素及治疗因素等。
其中最重要的因素可能是治疗2月末强化期结束时抗酸杆菌(AFB)培养阳性及治疗初X线胸片(CXR)存在空洞。
Benator等报告,这两个因素共存可以增加复发危险高达约20%。
美国胸科协会(ATS)建议具有这两个危险因素的患者,最短疗程应延长到9个月。
根据世界卫生组织(WHO)指南,全疗程每日给药治疗初治肺结核患者是最优的。
然而,许多国家,6个月的标准方案全疗程或巩固期每周三次给药。
ATS指南关于延长全疗程至9个月,是基于研究发现巩固期每周两次给药方案的患者复发率增加。
另一方面,韩国国家结核病指南推荐全疗程6个月每日给药方案。
因此,我们疑似治疗2月末培养阳性并治疗初空洞患者,接受6个月短化每日给药方案治疗后是否复发率过高。
本研究的目的是确定韩国,一个中等结核病负担国家,6个月每日给药标化抗结核方案治疗后,患者1年内复发率及危险因素。
方法
观察病例:
2000年1月至2010年12月期间,在Asan医疗中心(韩国首尔2700个床位的医院)登记注册并完成治疗的结核患者。
入选标准:
1)培养证实的结核分枝杆菌全敏肺结核,2)获得完成治疗1年后的随访资料,3)治疗方案2个月异烟肼/利福平/吡嗪酰胺/乙胺丁醇和4个月异烟肼/利福平[2HRZ(E)/4HR(E),4)2月末培养转变结果可查。
根据韩国国家结核病指南,观察病例的治疗方案全程每日给药(7天/周)。
乙胺丁醇全疗程给药或获得快速或常规药敏试验(DST)的药敏结果后,主治医生根据个人习惯给药。
未执行直接面视下督导治疗(DOT),而是公私医院合作(PPM)护士督治。
在治疗完成后3、4和12月门诊复查。
无论有无症状,每次执行CXR复查。
如果CXR怀疑结核复发,进行痰AFB涂片/培养。
复发定义是,患者抗结核药物时痰菌转阴或保持痰培养阴性,但在治疗完成后某个时段又培养阳性,或者出现与活动性结核一致的临床症状,病理改变和/或影像学特征,及再次治疗有效。
回顾性分析患者人口统计学和临床资料,结核治疗史,治疗结果和1年复发率。
我们遵循WHO定义的治疗结果判断标准。
Asan医学中心审查委员会批准了这项研究(2013-0019)。
按美国结核病协会的建议,影像学严重程度进行评估。
细菌检查
萋-尼氏染色AFB涂片检测。
AFB培养2007年1月前采用固体培养基,之后采用固体和液体培养基(BACTECMGIT960)。
韩国结核病研究院使用罗-琼氏培养基采用绝对浓度法进行传统药敏实验。
吡嗪酰胺药敏测定使用吡嗪酰胺酶培养基测试。
部分患者采用快速分子生物学DST靶向技术检测异烟肼和利福平耐药:
MTB-Rifa测定法(M&D,Wonju,韩国)或耐药结核杆菌基因型技术(GenoTypeMTBDRplusassay)(HainLifescience,Nehren,Germany)。
统计分析
分类变量组间比较采用X2检验。
采用OR值和多因素逻辑回归分析校准风险因素。
根据统计学意义选择自变量。
所有测试的统计学意义为两方面;P<0.05为显著性差异。
所有统计分析采用SPSS软件(12.0版;SPSS公司,芝加哥,伊利诺伊州,美国)。
结果
研究对象的特征
全敏肺结核836例随访1年中,519例由于各种原因被排除,317例符合标准最终入选(图1)。
人口学和临床特征见表1。
图1病例的筛查及选入简要
表1317例肺结核的临床特征
特征
年龄(岁)
性别(男/女)
体质指数BMI(kg/M2)
50.0±16.8
194/123
21.5±3.1
基础疾病
糖尿病
5(1.6%)
高血压
36(11.4%)
恶性肿瘤
15(4.7%)
既往结核治疗史
54(17.0%)
治疗前痰AFB涂片阳性
126(39.7%)
影像学病变严重程度
轻度
中度
重度
双侧病灶
空洞
治疗2个月AFB培养阳性
空洞并2个月AFB培养阳性
218(68.6%)
89(28.1%)
10(3.2%)
125(39.4%)
76(24.0%)
20(6.3%)
11(3.5%)
单独采用固体培养基AFB培养117例,治疗2月末培养阳性3例(2.6%)。
剩下的200例采用固体和液体培养基AFB培养,治疗2月末培养阳性17例(8.5%)(P=0.053)。
所有患者对结核药物治疗方案依从性良好。
乙胺丁醇的疗程中位数98(6-182)天。
137例(43.2%)人类免疫缺陷病毒(HIV)检测阴性。
未行HIV检测的患者,在治疗或随访期间无艾滋病毒感染的临床迹象。
治疗结果和复发
所有入选病例均治疗成功:
治愈238例(75.1%),完成治疗79例(24.9%)。
总体而言,治疗完成后1年内复发6例(1.9%)。
从完成治疗到诊断复发的时间中位数为110(52-271)天。
6例复发病例均获得细菌学证实,临床分离菌株均对所有抗结核药物敏感。
238治愈病例中复发3例(1.3%),完成治疗的79例中复发3例(3.8%)(P=0.166)。
根据危险因素分析复发率, 两个亚组复发率显著增加:
治疗2个月培养阳性(复发率10.0%,P=0.049);治疗前CXR存在空洞并2个月末培养阳性(复发率18.2%,p=0.015)(表2)。
表21年复发率的危险因素
复发(例%)
P值
病例数(317例)
6(1.9%)
年龄≥60岁(105例)
3(2.9%)
0.402
男性(194例外)
3(1.5%)
1.000
体质指数<18.5Kg/M2(49例)
1(2.0%)
1.000
糖尿病(5例)
0
1.000
既往结核治疗史(54例)
1(1.9%)
1.000
治疗前痰AFB培养阳性(126例)
2(1.6%)
1.000
中、重度病变(99例)
3(3.0%)
0.381
双侧病变(125例)
2(1.6%)
1.000
空洞(76例)
2(2.7%)
0.633
治疗2月末痰AFB培养阳性(20例)
2(10.0%)
0.049
空洞合并2月末痰AFB培养阳性(11例)
2(18.2%)
0.015
复发的危险因素
单因素分析:
各种风险因素中,只有两个变量(治疗2个月末AFB培养阳性和空洞并2个月末AFB培养阳性)可显著增加复发风险(表3,分别为OR=8.12,95%CI1.40-47.44和OR=16.78,95%CI2.71-103.79)。
多变量分析:
只有一个组合变量,治疗前CXR存在空洞并2月末培养阳性(OR=15.56,95%CI2.56-98.71)是增加复发的独立危险因素(表3)。
表31年复发率的单因素、多因素分析
因素
单因素分析
多因素分析
OR(95%CI)
P值
OR(95%CI)
P值
年龄≥60岁
2.05(0.41-10.33)
0.385
2.31(0.43-12.50)
0.330
男性
0.94(0.15-5.68)
0.941
0.64(0.12-3.44)
0.602
体质指数<18.5Kg/M2
1.15(0.13-10.53)
0.901
0.60(0.19-18.46)
0.597
糖尿病
0.98(0.97-1.00)
0.908
0.78(0.62-1.23)
0.897
既往结核治疗史
0.97(0.11-8.50)
0.981
0.56(0.06-5.81)
0.630
治疗前痰AFB培养阳性
1.33(0.24-7.35)
0.747
0.59(0.10-3.61)
0.567
中、重度病变
2.50(0.50-12.63)
0.268
3.08(0.40-23.78)
0.282
双侧病变
0.76(0.14-4.21)
0.749
0.72(0.12-4.30)
0.722
空洞
1.60(0.29-8.92)
0.591
1.02(0.16-6.47)
0.981
治疗2月末痰AFB培养阳性
8.12(1.40-47.44)
0.021
7.08(1.25-42.23)
0.068
空洞并2月末痰AFB培养阳性
16.78(2.71-103.79)
0.002
15.56(2.56-98.71)
0.003
讨论
ATS指南建议空洞并2个月AFB培养阳性肺结核患者巩固期疗程从4个月延长至7个月。
支持这一建议的证据不多,主要依据的原因是巩固期每周两次异烟肼和利福平方案治疗,患者的复发风险增加。
目前,WHO指南不建议一周两次给药方案。
巩固期每周三次或每日给药方案可降低复发率。
因此,许多指南,包括WHO指南,对治疗前CXR存在空洞并2个月培养阳性的患者推荐最长疗程不超过9个月。
本研究最显著结果:
1)完成6个月每日给药治疗的患者,2月末培养阳性和CXR空洞的1年复发率显著增高;2)此类患者疗程从6个月延长到9个月,可能减少复发率。
因此,本研究为ATS指南中的此类患者使用标准每日给药方案患者延长疗程提供了证据。
Perrin等此前报道,痰分支杆菌负荷的变化与抗结核治疗疗效,取决于空洞性结核患者初始痰分枝杆菌负荷。
此发现表明,这类初始痰分支杆菌负荷高的患者,疗程需要延长。
其中已知增加复发的危险因素有性别,吸烟,糖尿病,HIV感染,空洞,低体重,双侧病灶,X线病变严重程度,2个月末AFB培养阳性,治疗方案和药物剂量等。
最众所周知一致认可的风险因素是2个月强化期完成后AFB培养阳性和治疗前CXR空洞,可能因为这两个风险因素都与起初有较高的分枝杆菌负荷相关。
相较于Perrin等报道,2月痰培养阳性或空洞增加患者复发风险,但未涉及与1年复发率相关,多变量分析中一种风险因素与1年复发率相关。
但是,此研究提及到治疗2月末培养阳性的非空洞患者复发率高,可以延长疗程。
例如,在病变广泛或菌量等级高的培养结果的患者,因为2月末痰培养阳性与强化期药物杀菌力不足有关。
根据WHO最新指南,新发肺结核患者最优的给药频率是全疗程每日给药。
指南推荐:
1)强化期每日给药,巩固期每周三次给药,每次给药直接督导;2)全疗程每周三次给药方案,执行DOT和在无HIV-流行地区。
在韩国已经推荐联用4种药物的标化方案每日给药。
由于原发耐药率高,建议乙胺丁醇全程6个月使用。
目前修订的指南建议,如DST显示药物敏感,结核治疗可省略乙胺丁醇。
ATS指南不同,新近的韩国结核病指南未提及2月末培养阳性和/或空洞的患者的疗程是否应适当延长?
原因是全疗程每日给药治疗患者未确定是否复发率高。
根据本研究结果,考虑到韩国此类患者,甚至完成6个月每日给药治疗的患者,存在不可接受的高复发率。
因此加强治疗,如延长疗程是合理的。
在本研究中161例接受标准9个月每日给药方案治疗[2HRZ(E)/7HR(E)]。
虽然当前全球治疗药物敏感性肺结核的标准方案是6个月,然而韩国私营医院的一些医师仍使用9个月4种药物的短程疗法。
原因是可能由于CXR病灶吸收延迟的担忧,起初CXR存在空洞,和/或痰AFB涂片或培养延迟转阴等。
有趣的是,161例中 9例(5.6%)为同时2个月强化期末培养阳性和初始CXR空洞的患者,随访1年无复发。
此项是回顾性研究,6个月和9个月治疗组之间的复发率没有统计学差异,这可能与研究病例少有关。
进一步的前瞻性研究,招募更多的病例,比较6个月和9个月方案,可能有助于解决这个问题。
根据入选标准,为完成6个月标准每日给药方案的患者,这表明依从性良好的患者才符合入选条件。
本研究未实行DOT依从性观察,而是由专科训练的PPM护士监督病人。
韩国国家结核指南尚未实施DOT,政府支持PPM护士在疗程中监督患者的治疗。
PPM护士在结核病治疗中的作用:
1)教育患者关于结核病,抗结核治疗,抗结核药物不良事件及其处理的相关知识,2)调查家庭和非家庭密切接触者,3)鼓励患者定期医院复诊,4)督查药物的不良事件及服药依从性,5)督促错过预约的患者,及时就诊。
根据韩国报告,PPM监测患者的治疗成功率(93.5%)显著高于自服药的患者(77.9%)。
此研究有几个缺陷。
首先,这是一个回顾性研究,病例数较小,来自于一所转诊中心。
第二,约三分之一患者,单用固体培养基培养AFB。
本研究与其他的研究表明,与单用固体培养基比较,采用固体和液体培养基,治疗前和治疗后2月末的培养阳性率较高。
然而,分析的218例AFB培养阳性是采用固体培养基,多因素分析的结果相同(数据未示出)。
此外,复发患者未进行DNA指纹分析鉴定初始杆菌和复发杆菌。
因此,无法明确结核病的复发是原结核杆菌或再感染的结核杆菌。
鉴于时间是在治疗完成后一年内复发,因此均认为所有的结核病是复发。
最后,此研究仅有137例(43.2%)进行HIV测试为阴性。
韩国是HIV负担非常低的国家,医生可以不考虑结核病患者艾滋病毒感染的可能性。
Lee等研究表明,韩国2001年至2005年期间仅有0.05%(77/152887)的结核患者为HIV阳性。
本研究未进行HIV检测的患者,在治疗前及随访期间没有任何HIV感染的临床征象。
鉴于此,本研究结果结核病患者可能为HIV阴性。
总之,完成了标准4药联用强化期和巩固期的6个月每天给药方案后,在治疗2月末痰培养阳性和初始CXR空洞的患者有不可接受的高复发率。
这类患者应考虑加强治疗,如药物治疗的疗程延长。
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