包衣材料.docx
- 文档编号:8421285
- 上传时间:2023-01-31
- 格式:DOCX
- 页数:24
- 大小:325.52KB
包衣材料.docx
《包衣材料.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《包衣材料.docx(24页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
包衣材料
包衣材料
一、缓释包衣材料
用包衣技术制成的固体缓释和控释剂型是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物在体内外的释放速率的,因此包衣材料的选择、包衣膜的组成在很大程度上决定了这种制剂的缓释和控释作用的成败。
虽然缓释包衣方面的研究报道很多,但最新美国药典(1995年23版)仅收载了3种具控释膜功能的包衣材料,即醋酸纤维素、乙基纤维素和甲基丙烯酸共聚物,由于这三种包衣膜材料最经受得住时间和气候规律变化的考验,几十年来一直受到普遍的关注和应用。
本节重点讨论这些包衣材料,同时也对其他有关材料及近年发展的新材料作简单介绍。
一、缓释包衣材料
缓释包衣材料都是一些高分子聚合物,大多难溶于水或不溶于水,但水可穿透;无毒、不受胃肠道内液体的干扰,具有良好的成膜性能和机械性能。
(一) 醋酸纤维素
本品是用棉花或木纤维以少量硫酸为催化剂,与冰醋酸和醋酸混合液经部分或全部乙酰化而制得。
醋酸纤维素(Cellulose acetate,CA)结构式为:
含乙酰基为29.0%~44.8%(g/g),每个结构单元约有1.5~3.0个羟基被乙酰化。
乙酰基含量下降,亲水性增加,水的渗透性增加。
因分子中所含结合酸量的不同,有一醋酸纤维素、二醋酸纤维素和三醋酸纤维素之分。
结合酸量的多少,会影响形成包衣膜的释药性能,例如用醋酸纤维素包衣制成的异烟肼控释片,当醋酸纤维素的结合酸为53%时,可制得理想恒速释药的控释片,当结合酸为57%时则释药速率大为降低。
一醋酸纤维素和二醋酸纤维素常供药用,缓释和控释包衣材料则多用后者。
二醋酸纤维素的分子式为[C6H7O2(OCOCH2)(OH)X-3]n,式中n为200~400;x为2.28~2.49。
缓释和控释制剂所用的二醋酸纤维素的平均相对分子质量(Mav)约为50000,为白色疏松小粒、条状物或片状粉末,无毒,不溶于水、乙醇、酸、碱溶液;溶于丙酮、氯仿、醋酸甲酯和二氧六环等有机溶剂,溶液具好的成膜性能。
与用同样方法制成的乙基纤维素膜相比更牢固和坚韧。
三醋酸纤维素具生物相容性,可作肾渗析膜及透皮吸收制剂的载体。
(二) 乙基纤维素
本品是用纸浆或棉纤维经碱处理所得碱纤维,再用氯乙烷进行乙基化而制得。
纤维素分子是由分葡萄糖酐单元通过乙缩醛键联结在一起,每个葡萄糖酐单元有三个可取代的羟基,这些羟基被乙氧基取代后即为乙基纤维素(ethylcellulose,EC),羟基被取代的程度(取代度)为2.25~2.60个乙氧基,相当于乙氧基含量为41.0%~51.0%。
其分子式为[C6H7O2(OH)3-x(C2H5)X]n,X约为2.3~2.5。
结构式见CA项下。
由于分子中乙氧基含量的不同,乙基纤维素可有各种类型,不同类型的性质如抗拉强度、伸展度、柔软度及粘度等均有差别,取决于聚合的程度,例如聚合度由小到大,则粘度反映出由低到高。
药用乙基纤维素产品约有7cP(1cP=10-9Pa·s)、10、20、45和100CP等粘度规格。
美国药典23版,1995年)收载在25C下,用60%甲苯和40%(g/g)乙醇混和液为溶剂,配成5%溶液,测得粘度为6~10cP的低粘度乙基纤维。
乙基纤维素为白色易流动的颗粒或粉末,不溶于水、胃肠液、甘油和丙二醇。
不同取代度的乙基纤维素的溶解性能不同,取代度为2.25~2.60者能溶于乙醇、丙酮、异丙醇、苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和四氯化碳等多数有机溶剂中,含少量水的丙酮或许能制得更澄清的溶液。
乙基纤维素耐碱和盐溶液,但不耐酸。
在阳光下易发生氧化降解,宜贮藏在避光的密闭容器内,置7~32C的干燥处,但与其它许多纤维素相比,乙基纤维素属最稳定的。
乙基纤维素可以作为片剂的粘合剂、缓释骨架材料并广泛用作薄膜包衣材料,例如将其溶解在异丙醇中为抗坏血酸颗粒包衣可防止抗坏皿酸的氧化,同时还可以用其包衣掩盖药物的不良味道,而更多的是用于片剂、小丸剂等的缓释和控释包衣,由于乙基纤维素单独包衣时,形成的衣膜渗透性较差,往往与一些水溶性的成膜材料如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、渗透型丙烯酸树脂等混合应用,以获得适宜释药性能的包衣膜。
(三) 聚丙烯酸树脂
一般常将甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物统称为聚丙烯酸树脂(polyacrylic resin),为一大类聚合物。
由于化学结构及活性基团的不同,本品具各种溶解性能类型的产品,如胃溶型的、肠溶型的和胃肠不溶型的,均能包衣成膜,现就常用的几种类型讨论如下:
1. 甲基丙烯酸一丙烯酸甲酯(或乙酯、丁酯)共聚物
酸与酯的比例为1:
1,其Mav约为25万,结构式为:
本品国产品名为肠溶型1号丙烯酸树脂乳胶液(甲基丙烯酸一丙烯酸丁酯),由于分子中含有一COOH基,能在PH6以上的肠液中溶解,用时须加增塑剂。
本品稳定,室温下,相对湿度为100%时可贮存26~41个月。
下面为其包衣处方(以重量表示)举例:
水 7000 抗粘剂 10
滑石粉 2040 EudragltL30D 16667
二氧化钛 400 增塑剂 500
聚乙烯毗咯烷酮150 水 15333
以上处方为含30%固体的水分散体。
2. 甲基丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物
国产品有肠溶型2号及3号丙烯酸树脂两种,分别相当于国外商品EudragitL100和EudragitS100。
共聚物中酸与酯的比例前者为1:
1,后者为1:
2。
EudragitL和S均为可自由流动的白色细粉,Mav约为13.5万,不溶于水和酸。
EudragitL和S分别溶于PH6以上和PH7以上的介质中。
两者混合使用,须提高介质的PH值始能溶解。
利用这种性质可制成结肠靶向给药的包衣制剂。
可以选用异丙醇、丙酮、乙醇及混合溶剂如丙酮/异丙醇、异丙醇/二氯甲烷以及乙醇/水(60/40)为溶剂。
EudragitL和S亦有以异丙醇配成12.5%的溶液供应,商品名分别称为EudragitL12.5和EudragitS12.5。
此外商品EudragitL-12.5P则是指溶液中含1.25%增塑剂邻苯二甲酸二丁酯的EudragitL12.5。
EudragitL30D-55经喷雾干燥的产品称为EudragitL100-55,包衣时既可溶于有机溶剂又可分散在水中应用。
最近文献报道EudragitS的甲基衍生物更适合作结肠释药制剂的包衣膜。
以上甲基丙烯酸共聚物的合适增塑剂为:
PEG、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯(丁酯)和二醋酸甘油酯。
配制包衣液时,先应将增塑剂溶解在有机溶剂中,搅拌下加入树脂粉。
若有不溶物可过滤或倾去。
若要配制高浓度(约20%),应用混合溶剂4:
6的丙酮/异丙醇用于L00,而1:
1者则适用于L100-55。
3·丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸酯共聚物
商品EudragitRL100和EudragitRS100属此类共聚物,组成为丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲酯一甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯,丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯比例为1:
2,Mav约为15万。
其基本结构为:
EudragitRL和EudragitRS两者均不溶于水和消化液中,但在水中能膨胀。
它们的区别在于所含季铰基团的量不同,前者含10%氯化三甲胺基甲基丙烯酸酯,后者仅含5%,季铵基含量高者,形成的包衣膜通透性大,故EudragitRL为高渗型丙烯酸树脂,EudragitRS则为低渗型丙烯酸树脂,两者混合应用可获得不同渗透性的缓释包衣膜,是应用于缓释和控释制剂最多的丙烯酸树脂包衣材料。
例如乙胺嗪以乳糖:
滑石粉(1:
1)混合粉稀释,用5%(g/g)EudragitRS丙酮溶液制粒(20目),压制成片重110mg的片剂,每片含檬酸乙胺嗪52mg,采用空气悬浮法将上述片剂以1%(g/g)EudragitRS/RL(比例为100/0、50/50、60/40和75/25)丙酮溶液包衣。
用转篮法(100r/min,pH7.2磷酸盐缓冲液)测定包衣片的释药速率表明,RS/RL为60/40及75/25的包衣片为零级速率释药,前者可持续释药8小时,后者可持续释药12小时。
人体尿药法测定RS/RL=75/25的包衣片的体内过程证明体内乙胺嗪可持续稳态水平12小时。
这两种聚合物的市售产品为白色细粉或透明颗粒,或制成合12.5%异丙醇/丙酮(60/40)构成的澄清或微浊的溶液,商品名分别称为Eudragit RL12.5和EuragitRS12.5。
两种聚合物均能溶于丙酮、二氯甲烷、甲醇以及混合溶剂如等量异丙醇/丙酮和异丙醇/二氯甲烷等中。
EudragitRL/RS的典型缓释包衣液配方为。
(1)EudragitRS12.5 575 邻苯二甲酸二丁酯 9
Eudragit RL12.5 545 异丙醇/丙酮(1/l) 80
涂料混悬液 180
涂料混悬液配方为:
滑石粉140 硬脂酸镁 20
着色剂 80
PEG6000 20
蒸馏水 40
异丙醇 660
(2)EudragitRS12.5 320
稀释剂(异丙醇、丙酮或二氯甲烷) 280
涂料/着色混悬液 1000
涂料/着色混悬液配方为:
异丙醇 270
滑石粉/硬脂酸镁 65
二氧化钛/着色剂 50
聚乙二醇 5
蒸馏水 10
3. 丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲酯(2:
l)共聚物
商品名为EudragitNE30D,Mr约为80万,是用乳化聚合法制成的一种含30%分散相的白色胶乳水分散液,具低粘度。
所成包衣不溶于水和消化液,但能在其中膨胀,渗透性不佳,与其他亲水性成膜材料如HPMC、PEG、PVP和PVA合用,可获得具缓释作用的包衣制剂。
该分散体用时不需加增塑剂。
用它制成控释包衣制剂的释药不受PH影响。
(四) 硅酮弹性体
硅酮弹性体(siliconeelastomer,或称硅橡胶),由于它的生理惰性及优良的生物相容性,在生物医学中的应用已有较长的历史,硅酮弹性体早已成为许多控释给药系统必须的组成部分,例如皮下埋植剂、宫内给药器及经皮给药系统的载体材料,新近又开发了硅酮弹性体胶乳作为控释包衣膜的研究。
这种胶乳包衣液是由一平均粒度为200urn,交联的羟基端基封闭的聚二甲基硅氧烷(简称PDMS)组成,胶乳液PH8.2,总固体含量为53.0%(g/g)。
PDMS作为控释包衣是否合适,主要取决于所形成膜对药物的渗透性。
由于PDMS的疏水性质,对亲水性和离子型化合物不易透过,为改变其通透性常在PDMS的包衣处方中混入水溶性化合物如PEG类、甘油、乙二醇等,另还需加人补强度剂二氧化硅溶胶或二氧化钛等增加弹性和机械强度。
用含20%PEG8000和二氧化硅溶胶的PDMS可制成以零级速率释药的氯化钾控释包衣片。
包衣膜的组成,即PEG的Mr、PEG的用量以及膜中硅酮弹性体与二氧化硅的比例都会明显影响氯化钾的释放速率。
此外包衣膜增重越多及包衣片经加热处理后都会使释药速率减慢。
硅橡胶是由极纯的二官能团有机硅单体水解缩合而得到的高分子化合物,其基本化学结构式为:
Mr一般在148000以上,约含2000个以上的(CH3)2SiOI链节。
改变R的结构及比例,可获得不同性能的硅橡胶。
本品一般为无色透明的弹性体,或无色透明或带乳白光的粘稠流动体或半固体。
具耐温、耐氧化、疏水性及柔软性等特点。
其缺点为抗张强度低,加入胶态二氧化硅等补强度剂为填料再进行硫化,可以提高其抗张强度及改善弹性。
硅酮弹性体构成的膜与纤维素膜及丙烯酸树脂膜不同,完全不透水,必须加致孔剂,常用PEG类及抗粘剂。
(五) 肠溶材料
不少肠溶包衣材料也可单独或与其他包衣材混合使用制成具缓释、控释或定位释放的包衣制剂。
除常用的虫胶、CAP及前文提及的EudragitL和S外,新近还开发了一些新的肠溶包衣材料。
1. 聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PolyvinylacetatePhthalate,简称PVAP)
PVAP为邻苯二甲酸酐与部分水解的聚乙烯醋酸酯的反应产物。
其结构式为:
PVAP首载于USP.NF1990年,22版。
是一种肠溶包衣材料,可溶于pPH5的介质中。
可用88%乙醇制成溶液,亦可用水制成分散体使用。
PVAP包衣时可配成10%~30%浓度,喷雾包衣多用10%的浓度。
常用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮/甲醇(1/1)、丙酮/乙醇(1/1)和甲醇/二氯甲烷(1/1)。
适用于PVAP的增塑剂为枸椽酸三乙酯、三醋酸甘油酯、乙酰化枸檬酸三乙酯和PEG400。
增塑剂用量为PVAP的10%最佳。
下面是PVAP用于喷雾包衣时的一个典型包衣溶液处方:
PVAP 10%
枸檬酸三乙酯 1%
硬脂酸 2%。
甲醇 87%
处方中硬脂酸起抗粘剂的作用。
PVAP也可制成水分散体应用。
即用含PVAP、增塑剂和着色剂的固体产品,临用时加水搅拌分散制成混悬剂,并加入过量氨水,使该系统稳定不聚集,氨与部分PVAP形成可溶性盐,包衣时氨可从盐中蒸发除去,PVAP又恢复酸的形式。
2.邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate,简称HPMCP)HPMCP是一种含邻苯二甲酸酯的最新肠溶包衣材料。
是通过羟丙甲纤维素与邻苯二甲酸酐作用而制成的。
其结构式为:
目前有两种规格:
HP-50和HP-55,分别相当于16版NF中收载的NF220824和
NF200731。
它们的区别为:
HP-50 HP-55
游离邻苯二甲酸 <1% <1%
邻苯M甲酚含量 21%~27% 27%~35%
甲氧基含量 20%~24% 18%~22%
羟丙基含量 6%~10% 5%~9%
它们可以用下列混合溶剂溶解:
丙酮/水(95/5)、丙酮/甲醇(1/1)和二氯甲烷/甲醇
(1/l)。
HP-55还可溶于丙酮。
醋酸乙酯、丙酮/乙醇(1;/l)等中。
两者都不溶于水和胃液,可
在小肠上部溶解,HP-50可溶解在PHS左右的介质中,HP-55溶于约PHS.5的介质中。
HPMCP应用安全,也较CAP稳定,用它包衣的胰酶片于密闭容器内贮存4年仍稳定。
其
缺点为能透湿和透人胃液,与虫胶合用包衣可克服这一缺点、例如用HP-55/虫胶(80/20)
包衣厚0.lmm时,胃液的渗透可降至2%。
3.琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素(hydroxypropyl rnethylcellulose acetate succinate,简称
HPMCAS)
HPMCAS也是一种肠溶包衣材料,其结构式为:
HPMCAS因取代度、取代类型及溶解PH的不同有三种类型:
AS-LG(LF) 在pH5.0溶解
AS-MG(MF) 在pH5.5溶解
AS-HG(HF) 在更高PH下溶解,常用于缓释包衣处方中。
G型为颗粒状,溶于有机溶剂。
F型为细粉,可制成水分散体。
各类型的化学特征为:
HPMCAS可溶于丙酮、甲醇、二氯甲烷/乙醇(1/l)和乙醇/水(8/2)中。
枸橼酸三乙酯是其最佳增塑剂,用量为AS-LF的15~20%,AS-MF和AS-HF的30%。
配制水分散体是先将增塑剂溶于水中,另加一些羟丙基纤维素(HPC)使溶解,作分散系统的稳定剂,然后在搅拌下加人HPMCAS使分散均匀,最后加人抗粘剂硅酮。
下面为HPMCAS的典型包衣液处方:
(一) 交联海藻酸盐
由于开发新的缓释包衣材料获得批准相当困难,一些研究者则着眼于对已批准使用的聚合物进行改造。
交联海藻酸盐用作缓释包衣的尝试就是明显的例子。
海藻酸钠为水溶性聚合物,常用于片剂制备作粘合剂和崩解剂,但其与钙盐作用,与钙离子发生交链形成的钙盐不溶于水,它形成的衣膜具控制药物释放速率的能力。
例如在流化床中进行包衣,以1%海藻酸钠水溶液与1.7%氯化钙水溶液同时或交替喷至吲哚美辛和对乙酰氨基酚小丸上,带负电的海藻酸钠通过静电作用与钙离子发生交联,在小丸表面形成不溶性膜,膜厚100um的小丸释药可持续8小时。
所成之膜光滑均匀,包衣过程中小丸不发生粘连,改变交联剂用量或膜厚可调节释药速率,处方简单,不象水分散体要加多种稳定剂。
因包衣液中含大量水,故包衣过程较长。
药物新剂型与新技术
前文已提及缓释包衣材料一般是用有机溶剂制成溶液或制成水分散体(胶乳或伪胶乳)采用适当方法包在制剂表面形成包衣膜,从而控制药物的释放。
衣膜形成是个复杂的过程,聚合物从有机溶液中成膜和从水分散体成膜截然不同,亦有两种情况。
(一) 有机溶剂包衣液的包衣成膜机制
用聚合物的有机溶液包衣时,开始随着有机溶剂的蒸发,覆盖在底物上的聚合物溶液浓度增加、粘度升高并在某些点上胶凝,使原来在溶剂中伸展的聚合物链不流动并发生卷曲,相互紧密相接,发生交叉或互相缠绕覆盖。
随着残留溶剂的进一步蒸发,稠厚的胶凝状的聚合物溶液则形成体形结构,即成为三维空间的网状结构的干胶——一层连续的包衣薄膜。
(二) 水分散体包衣成膜的机制
胶乳或伪胶乳包衣成膜过程包括以下三个步骤:
①水的蒸发;②胶乳粒子的聚结;③在相邻粒子中聚合物链间的扩散。
水分散液包衣时,当水分蒸发时,聚合物胶粒浓集,沉积在底物上,胶粒因运动而越来越靠近,并紧密地堆积起来,直至它们开始互相紧密地发生接触,此时得到的只是一个聚合物质点的不连续膜,在质点之间空隙中还含有一些液体。
随后,环绕在胶粒外的水膜缩小,从而产生高的毛细管力和表面张力,驱使胶粒更紧密地聚在一起,变形而相互合并,当胶粒间的界面消失,则聚结形成一连续而均匀的包衣膜。
胶乳粒子的聚结因加入合适增塑剂而加快,这是由于增塑剂能扩散进入胶粒内,使之软化并降低它们的熔融或玻璃化转变温度,以在水分蒸发期间产生毛细管作用力,有利于形成均匀的膜。
在衣膜形成后,增塑剂不会游离出来,成为衣膜的一个永久的组分,使最后形成的膜更致密、更光亮。
较少渗透性和具较高机械强度。
对一般薄膜包衣而言,水分散体包衣过程只需经历前两步即可,但对缓释包衣必须完成第三步,才能获得具有缓释或控释作用的包衣膜。
用水分散液包衣的第三个步骤又称为粒子的进一步聚结或称为硫化(curing)。
例如用Aquacoat水分散体包衣,在包衣操作完成后,胶乳粒子的聚结可能是不完全的,为获得一连续、均匀的具缓释作用的膜,目前多采用硫化步骤使衣膜完全聚结。
所谓硫化就是在一定条件下使聚合物大分子链进行交联的过程,聚合物水分散体包衣膜经硫化后衣膜性能得到改善。
水分散体包衣膜多用加热的方法来进行硫化,即在包衣后,将包衣制剂置烘箱内于一定温度下处理一段时间。
如用空气悬浮流化床包衣,则可在包衣完成后,再进行包衣后的硫化处理,即将流化床温度升高,使包衣制剂在高于包衣操作温度的条件下再硫化一定时间,即能获得具缓释作用的包衣,而不经硫化的包衣释药则非常快。
例如硫化温度一般高于包衣聚会物玻璃化转变温度5˚C。
硫化温度和硫化时间是影响缓释衣膜性质的两个关键因素。
至于硫化操作所需温度和时间则取决于聚合物的性质和包衣处方。
硫化时包衣制剂间的粘连是个棘手的问题,据报道可用其他合适聚合物如羟丙基纤维素在缓释包衣外再包上一层外层衣膜即可克服粘连,还可促进硫化作用。
用包衣技术制成的缓释或控释制剂上包裹的衣膜不是单一、纯粹的实体,包衣材料不可能单独包衣,形成具有一定渗透性和机械性能的衣膜。
包衣材料必须用最适包衣处方配成包衣液,采用一定的工艺包衣,才能形成具有缓、控释作用及释药重现性的连续、均一的膜。
衣膜大多是含有数种组分的混合物。
例如磷酸丙吡胺缓释片,是利用滚动喷雾包衣技术,在片芯外包以乙基纤维素衣膜而获得缓释效果,其包衣处方的组成除包衣材料乙基纤维素外,尚含增塑剂邻苯二甲酸二乙酯、致孔剂PEG6000等。
包衣材料一般都是配成溶液或制成液体分散体使用。
包衣溶液或分散液的处方一般应含有如下基本组成:
包衣成膜材料、增塑剂和溶剂(或分散介质),有时尚须加致孔剂、着色剂、抗粘剂和避光剂等。
下文将分别讨论除包衣材料以外的各种组分。
(一) 溶剂或分散介质
溶剂或分散介质的主要功能是将包衣材料溶解或分散后均匀地传送到剂型表面,使形成均一光滑的膜。
包衣材料溶剂的选择是非常重要的,各种溶剂的蒸发潜热不同,包衣操作时,有不同的蒸发速率,而且聚合物的溶胀及链的松弛程度均受到溶剂的影响,会直接影响膜的质量,故而溶剂系统在很大程度上决定了最终形成衣膜的性质和特点,如释药性能、机械性质和外观等,此外溶剂或分散介质的选择还与工艺过程、生产效率、环境污染及经济效益直接关联。
缓释和控释包衣材料,还是其他薄膜包衣材料多为高分子量的聚合物,与低分子化合物类似,聚合物在具有相似溶解度参数的溶剂中能最好和最大范围地溶解。
所以选择聚合物的溶剂或溶剂系统的先决条件是溶剂与聚合物形成溶液的能力,但是要判断形成的溶液是真溶液还是主要形成分子的分散系统是困难的,为此有人认为聚合物的最适宜的溶剂应能使聚合物在溶液中获得最大的伸展,形成的膜具有最大的粘结或内聚强度,从而使膜具有最佳的机械强度。
选择聚合物最适溶剂的一种方法是溶解度参数法。
它是用热力学方程式根据液体的蒸发潜热计算出来的,其数值可用来衡量液体的分子间吸引力。
此法是以Hildebrand和Scott提出的自由能方程的理论处理为基础的,聚合物溶解过程自由能的变化对用下式表达:
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 包衣 材料