第6章抗过敏药物和消化系统的药物613魏嵚.docx
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第6章抗过敏药物和消化系统的药物613魏嵚
第6章抗过敏药物和消化系统的药物(DrugsforAllergy&GastrointestinalDiseases)
过敏(Allergy)是人体的特异性免疫反应,当机体对某些抗原初次应答后,再次接受相同抗原剌激时,发生的一种以生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的免疫损伤性反应,也称超敏反应或变态反应。
人们对过敏性疾病及其药物的研究经历了一个漫长的过程。
1565年,莱昂纳多·博塔罗(LeonardoBottaro)最早记录了枯草热病例,将其称为“玫瑰热”,这也是过敏性疾病的第一次记载。
直到1903年,德国医生威廉·邓巴(WilhelmDunbar)才证明这种受激反应是因为人体受到花粉的刺激而释放毒素造成的。
1910年,亨利·戴尔(HenryDale)在研究黑麦的毒性时,发现了一种称为“组胺(Histamine)”的物质。
直到约16年后,他才意识到人体发生过敏反应时所释放的物质就是组胺,此后,他还发现受损伤的细胞会产生自己的组胺。
20世纪50年代,巴黎巴斯德(Pasteur)研究所的达尼埃尔·博韦(DanielBovet)研制出了抗组胺药物。
后来,组胺H1和H2受体拮抗剂广泛用于临床治疗过敏性疾病。
随着H3受体的克隆成功(1999年),H3受体及其配体的研究发展迅速。
H4受体拮抗剂起步较晚,研究成果相对较少[1~3]。
人的消化系统由消化道和消化腺两部分组成。
其中消化道是一条很长的肌性管道,途经口腔、咽、食管、胃、小肠及大肠等器官。
消化腺分为小消化腺和大消化腺:
小消化腺散在消化管各部的管壁内;大消化腺包括唾液腺、肝和胰,主要借助导管将分泌物排入消化管内。
消化道各种症状和疾病较为常见,如溃疡、呕吐、脂肪肝、胆囊炎、胆石症等严重影响人们的生活质量。
治疗和预防消化系统疾病的药物品种繁多,根据临床治疗目的,可分为抗溃疡药、泻药、止泻药、止吐药、催吐药、促动药、肝胆药物及其辅助治疗药等。
6.1抗过敏药物(AntiallergicDrugs)
过敏性疾病,是由一系列复杂的可溶性和细胞性物质介导的,这些可溶性物质通称为介质。
组胺是最早发现的过敏反应的化学介质,抗组胺药作为常用的抗过敏药物具有较为久远的应用史[4,5]。
从1942年第一个抗组胺药芬苯扎胺(Phenbezamine)问世至1981年,以苯海拉明(Diphenhydramine)、扑尔敏(Chlorphenamine)等为代表的40余种抗组胺药物(也称为第一代抗组胺药)陆续上市,这些药物具有安全、有效、方便、价廉等优点,但同时又存在着短效、耐受、令人困倦、干渴等明显缺陷。
为改善或克服第一代抗组胺药的缺点,以氯雷他定(Loratadine)、西替利嗪(Cetirizine)和咪唑斯汀(Mizolastine)为代表的第二代抗组胺药问世,并逐渐替代经典的抗组胺药。
随着研究的深入,发现除了非索那啶(Fexofenadine)和咪唑斯汀以外的第二代抗组胺药的肝代谢产物均具有很高的抗过敏活性,其强度是母药的2~4倍,基于此,研发出以“地氯雷他定(Desloratadine)”为代表的第三代抗组胺药。
第二代和第三代抗组胺药的共同特点是不易透过血脑屏障,一般无中枢神经系统抑制作用(无困倦),无胆碱能作用(无干渴),作用持久(24h),适合患者白天服用,第三代抗组胺药的疗效一般高于第二代。
到目前为止,临床治疗过敏性疾病的抗组胺药共有100余种,其中常用的有20余种。
组胺以其无活性的络合型储存于肥大细胞和嗜碱粒细胞中。
在致敏原(如海鲜、花粉、灰尘等)、某些药物(如青霉素、吗啡等)、外伤、酷寒环境、细菌毒素和昆虫叮咬等外界条件或内源性刺激的作用下,储存在机体细胞内的组胺迅速释放,并与靶细胞的组胺受体结合,激动受体而产生生物效应。
目前熟知的组胺受体有四种亚型,由于“组胺”一词的英文以字母H开头,分别用H1、H2、H3、H4亚型表示,其分布与效应见表6.1。
表6.1组胺受体类型简介
受体类型
分布
效应
阻断药
H1
支气管、胃肠、子宫平滑肌、皮肤血管、心房、房室结
收缩、扩张、通透性增加、收缩增强、
传导减慢
H1受体阻断药
H2
胃壁细胞、血管、心室、窦房结
胃酸分泌增多、扩张、收缩增强、传导加快
H2受体阻断药
H3
中枢神经与外周神经末梢
负反馈调节组胺合成与释放
H3受体阻断药
H4
造血细胞和白细胞
与体内免疫和炎症反应密切相关
H4受体阻断药
过敏反应主要是由组胺与H1受体结合引起的。
H1受体激活后,血管舒张,毛细血管渗透性增强,导致血浆渗出,局部组织红肿,支气管、胃肠道平滑肌收缩。
外源性抗原能引起人体的过敏反应,当相应的抗原第二次进入机体时,与结合在靶细胞肥大细胞和粒细胞上的抗体免疫球蛋白结合,改变靶细胞的功能,释放出组胺和其他过敏介质,组胺进而与分布于组织器官的H1受体作用。
因此,H1受体选择性拮抗剂是一类重要的抗过敏药物。
6.1.1经典的H1受体拮抗剂(ClassicalH1-ReceptorAntagonists)
经典的H1受体拮抗剂属于竞争性的拮抗剂,这是一种功能上的竞争,并非完全相同的受点上的竞争。
该类拮抗剂与组胺分子占据不同的受体区,仅是拮抗剂的侧链阳离子与受体阴离子部分结合,而芳环部分与受体阴离子邻近区域相互作用,增加与H1受体亲和力。
经典的H1受体拮抗剂按其化学结构可分为乙二胺类、氨烷基醚类、丙胺类和三环类。
6.1.1.1乙二胺类(Ethylenediamines)
第一个乙二胺类抗组胺药芬苯扎胺是由莫尼耶(Mosnier)于1942年报道的。
进一步对其苯环进行生物电子等排交换,得到曲吡那敏(Tripelennamine)等活性更大、副作用更小的抗过敏药。
之后,再把其中的两个氮原子用一个乙基烃化后得到的哌嗪类药物仍然保持其抗组胺活性,且作用时间更长,如布克力嗪(Buclizine)。
为减少中枢副作用,分子中引入亲水性基团羧甲氧烷基可得到西替利嗪。
代表性药物:
西替利嗪(Cetirizine)
化学名:
2-(2-(4-((4-氯苯基)苯甲基)-1-哌嗪基)乙氧基)乙酸[2-(2-(4-((4-chlorophenyl)-phenyl-methyl)piperazin-1-yl)ethoxy)aceticacid],白色或类白色粉末,水溶性101mg/L。
熔点110~115℃。
药效:
本品为第一代抗组胺药物羟嗪的衍生物,具有羟嗪原有的强效,长效持异性H1受体拮抗作用。
但不易通透血脑屏障,对中枢性H1受体的亲和性很低,基本无困倦作用,亦无明显的抗胆碱及抗5-羟色胺作用。
适用症:
适用于治疗慢性荨麻疹,呼吸系统、皮肤和眼的过敏性疾病,常年性过敏性鼻炎、枯草热、瘙痒的结膜炎、哮喘等。
不良反应:
胃肠绞疼,伴呕吐。
禁忌症:
羟嗪过敏者、严重肾功能患者禁用。
6.1.1.2氨烷基醚类(AminoAlkylEthers)
第一个氨烷基醚类抗组胺药苯海拉明(Diphenhydramine)于1943年问世,有嗜睡和中枢抑制等副作用。
进一步的研究得到一些性能更好的H1受体拮抗剂。
如可与8-氯茶碱(Chlorotheopylline)成盐的茶苯海明,可以抗晕止吐。
8-氯茶碱具有中枢兴奋作用,因此并无嗜睡的副作用。
进一步的结构修饰可得到更优的抗过敏药,如卡比沙明(Carbinoxamine)和氯马斯汀(Clemastine)等。
代表性药物:
盐酸苯海拉明(DiphenhydramineHydrochloride)
化学名:
N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐[2-(benzhydryloxy)-N,N-dimethylethanaminehydrochloride],又名苯那君、可他敏。
为白色结晶性粉末,无臭、味苦,熔点167~171℃。
在水中极易溶解,水溶液呈中性,碱性水溶液稳定,遇酸水解为二苯甲醇,遇过氧化氢、酸性重铬酸钾和碱性高锰酸钾被氧化成二苯甲酮,具有叔氮原子,可与多种生物碱试剂发生反应。
药效:
能竞争性阻断组胺H1受体而产生抗组胺作用,中枢抑制作用显著。
有镇静、防晕动和止吐作用,可缓解支气管平滑肌痉挛。
适用症:
能消除各种过敏症状。
可用于镇静、防晕动、止吐、缓解支气管平滑肌痉挛。
也可用于各种过敏性皮肤疾病,如荨麻疹、虫咬症。
不良反应:
常见嗜睡、头晕、头痛、口干、恶心、呕吐及腹上区不适等。
少见气急、胸闷、咳嗽、肌张力障碍、牙关紧闭并伴喉痉挛。
老年人用药后易发生长时间的呆滞或头晕等。
禁忌症:
重症肌无力、闭角型青光眼、前列腺肥大者禁用。
对本品及赋形剂过敏者禁用。
新生儿、早产儿禁用。
6.1.1.3丙胺类(Propylamines)
首个丙胺类抗过敏药物非尼拉敏(Pheniramine)发现于1949年,其抗H1受体的作用和毒性都很低。
随后发现的氯苯那敏(Chlorphenamine)分子结构中存在手性碳原子,右旋异构体活性大,其毒性也比消旋体低,其抗组胺作用是非尼拉敏的20倍,但毒性不增加。
后来的研究表明丙胺类药物的不饱和衍生物也有良好的抗组胺作用。
代表性药物:
马来酸氯苯那敏(ChlorpheniramineMaleate)
化学名:
(±)-3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐[(±)-3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)-propanamine(Z)-2-butenedioate],又名苯那君、可他敏,为白色结晶粉末,无臭,味苦,易升华,在水、乙醇、氯仿中易溶,微溶于乙醚及苯。
熔点131~135℃。
药效:
本品能对抗过敏反应所致的毛细血管扩张,降低毛细血管的通透性,缓解支气管平滑肌收缩所致的喘息,且抗组胺作用较持久。
适用症:
用于枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。
不良反应:
可见嗜睡、口渴、多尿、咽喉痛、困倦、虚弱感、心悸、皮肤瘀斑、出血倾向等。
禁忌症:
癫痫病人禁用。
合成路线:
以2-甲基吡啶为原料,进行氯代反应,生成2-氯甲基吡啶。
在高温条件下与盐酸苯胺缩合生成2-对胺基苄基吡啶。
然后经重氮化、桑德迈尔反应生成2-对氯苄基吡啶。
在胺基钠存在下,与溴代乙醛缩二乙醇反应,生成β-对氯苯基-β-(2-吡啶基)-丙醛缩乙二醇,与二甲基酰胺基甲酸缩合,生成氯苯那敏,再与马来酸成盐。
6.1.1.4三环类(Tricycles)
吩噻嗪类化合物于1945年被发现具有拮抗H1受体作用,通过结构修饰得到抗组胺活性比苯海拉明更强的异丙嗪(Promethazine),但其镇静和安定等副作用明显。
将赛庚啶(Cyproheptadine)的结构进行修饰得到的酮替芬(Ketotifen)同时还是过敏介质释放抑制剂,可用于哮喘的预防和治疗。
2003年在西班牙首次上市的富马酸卢帕他定(RupatadineFumarate),作为具有抗组胺和血小板拮抗活化因子双重作用的唯一一个抗过敏药物,与氯雷他定、西替利嗪等相比,具有更好的疗效和更小的副作用,临床研究未发现心脏毒性,可能成为治疗过敏性鼻炎的一线药物。
但本品尚未在国内上市[6]。
代表性药物:
盐酸赛庚啶(CyproheptadineHydrochloride)
化学名:
1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐[4-(5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidinehydrochloride],又名二苯环庚啶,为白色或微黄色结晶粉末,几乎无臭,味微苦,在甲醇中
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