左主干病变血运重建策略及研究进展全文.docx
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左主干病变血运重建策略及研究进展全文
2021年左主干病变血运重建策略及研究进展(全文)
冠状动脉左主干(LMCA)病变通常由动脉粥样硬化引起的,发病率相对较低,约占所有冠状动脉血管造影(CAG)的4%,孤立性LMCA仅有5-10%⑴。
LMCA提供左心室平均75%的血供,LMCA重度狭窄可累及大面积心肌,药物治疗预后差
(2)。
血运重建可明显改善预后(3),包括冠状动脉旁路移植术(CABG)和经皮冠状动脉介人治疗(PCI)。
其中CABG被认为是LMCA病变血运重建的首选方案。
近20年来,由于PCI技术的不断进步庞机对照临床试验逐渐支持PCI在某些LMCA病变患者中替代CABG治疗。
当选择PCI处理LMCA时,严格的技术对于获得最佳和持久的结果是至关重要的。
CAG和血管生理学及腔内影像学检查术前仔细评价病变,心脏团队权衡血运重建方案的获益和风险,选择合适的PCI手术策略。
本文重点从最近公布的临床试验的长期随访更新数据来评价血运重建策略选择,以及阐述PCI介入技术的新进展。
一、LMCA病变的评价
传统上,冠脉造影直径狭窄超过50%被认为是LMCA显著狭窄。
虽然CAG仍然是评估LMCA病变的首选手段,但CAG在评估病变形态和LMCA的真正管腔大小方面有其局限性,与血流储备分数(FFR)相比,三分之一的LMCA患者被CAG误诊(4)。
血运重建可改善明显LMCA患者的预后。
因此,LMCA病变功能意义的准确评估决定是否血运重建,特别是当血管造影显示中度程度狭窄或狭窄程度不明确的情况下。
病变的程度和范围,特别是是否累及到分叉,PCI近期和长期的成功率都与这有关(5)。
有四种主要工具可以实现这一目的,包括选CAG,血管内超声(IVUS),光学相干断层成像(OCT),以及冠脉生理学评价(FFR,iFR)。
CAG仍是LMCA疾病的一线评估工具,要多体位充分暴露LMCA口部、体部和分叉病变,但是因为LMCA长度短,病变弥漫缺乏正常参考段,偏心病变,血管负性重构,导管深插漏诊口部病变,以及血管重叠或短缩这些因素都会影响CAG对LMCA的评价(6)。
在大多数情况下丄MCA的真实解剖结构和斑块分布不能完全从CAG中获得,需要额外的诊断工具来评估。
与CAG相比,IVUS也能更好的发现LMCA口部病变,IVUS可更好地明确LMCA解剖结构和动脉粥样硬化分布,能帮助确定分叉处动脉粥样硬化的真实分布,更清楚地揭示CAG未发现的LAD或LCx开口病变,决定手术方案。
IVUS能更好地定义斑块负荷程度和钙化成分及分布的弧度和深度,辅助选择预处理方案,包括旋磨。
测量病变血管直径和病变长度选择合适尺寸的支架和合适的近段优化(POT)球囊,优化支架植入(7)。
在欧洲人群研究IVUS用来评估中度狭窄程度的LMCA,最小管腔面积
(MLA)<5.9mm2和FFR<7.5有很好的相关性,后来根据FFR相关性研究在亚洲人群研究提出更小的界值,4.8mm2和4.5mm2(8)。
LITRO研究前瞻性地验证了MLA为6mm2截止值对于无保护LMCA患者延迟
血运重建的有效性。
随访2年后,延迟(MLA>6mm2)和血运重建(MLA<6mm2)患者的MACE发生率W心脏死亡生存率相似(9)。
但是因为人群LMCA血管尺寸的差异,与FFR相比,界定一个准确度高的截止值有很大的难度。
2018年ESC血运重建指南中指出貝寸于稳定性心绞痛患者,LMCA病变,需要进行IVUS检查(Ila推荐)(10)。
IVUS评价LMCA病变要注意以下三个方面;首先,在评价LMCA开口狭窄时,指引导管轻微离开左主干口,同时保持IVUS导管与LMCA开口同轴,避免引导导管混淆开口狭窄。
其次,进行IVUS检查时,仅从前降支/回旋支回撤导管评估另一血管开口是不可靠的,需要分别从前降支和回旋支回撤导管对分叉处全面评价。
最后分别从前降支和回旋支回撤导管测量的左主干的MLA不同时,最小的MLA值最准确。
这是因为换能器从角度大的分支进入LMCA,探头投射平面倾斜会导致面积偏大(7)。
FFR可以更好的评估狭窄的生理意义,决定何时治疗,而IVUS更多用来评估病变的解剖信息指导如彳可治疗。
观察性研究显示FFR可评价造影中等狭窄程度(30-70%)的LMCA决定是否血运重建。
最大的一项硏究对213例LMCA不明确的患者进行了FFR测量和定量冠状动脉造影。
FFR0.8推迟血运重建组与FFR<0.8行CABG组5年预后无显著差异,5年生存率估计分别为89.8%和85.4%(P二0.48)。
该研究同时发现23%的直径狭窄<50%的LM患者,FFR测定有血流动力学意义(4)。
当临时支架植入术治疗LMCA分叉病时,分支口(通常为LCX)继发于斑块或啃移位出现挤压现象并不少见。
侧支的FFR可以帮助操作者决定是否应该进行对吻扩张或转换为双支架技术(11)oFFR评价LMCA病变需要考虑以下四个技术方面:
首先,压力导丝应在主动脉内或离开冠脉口的指引导管内平衡压力,特别是在可能发生口部LMCA疾病的情况下。
其次,在FFR测量期间,指引导管必须适当地离开冠脉口,以避免主动脉压力衰减,导致FFR假阴性。
第三,首选静脉滴注腺苜,保证压力导丝回撤时稳定的血管充血。
最后,LMCA病变大多数狭窄累及LAD和/或LCX,两者都倾向于增加LMCA狭窄的FFR。
如果只累及一个分支,压力导丝从无病变或轻度病变分支回撤测定FFR,如果LAD和LCx都累及,先治疗病变最严重的分支,然后从刚治疗的分支回撤压力导丝进行FFR硏究,重新评估中等程度狭窄的LMCA病变的生理影响(8)。
瞬时无波比(iFR),能提供和FFR类似的冠状动脉内压力测量方法。
最大的两项随机对照试验iFRSWEDEHEART(2042名患者)和DEFINE-FLAIR(2492名患者)比较iFR和FFR,得出了同样的结论:
iFR指导的PCI并不逊色于FFR扌旨导的PCI,12个月后MACE的发生率相当(12)。
基于以上硏究2018年ESC心肌血运重建指南被修订并给出了iFR和FFR中指导PCI的I类推荐(证据级别:
A级)(10)。
与FFR相比,iFR的优点包括不需要血管扩张剂,手术时间更短,患者的不适程度更小,尤其是iFR可以单独评估串珠样病变内各病变狭窄的严重程度(12)。
近期发表的DEFINE-LM注册硏究也证实iFR评价对LMCA病变的血运重建策略选择同样有指导意义。
该多中心观察性硏究纳入314名造影狭窄40-70%的LM病变患者,163例(51.9%)iFR>0.89的患者,采取药物治疗,延迟血运重建,151例iFR0.89的患者(48.1%)选择CABG。
在30个月的中位随访中,两组MACE事件没有显著差异(9.2%vs14.6%,HR=1.45,CI=0.75-2.81,P=0.26)o因此以iFR为基础延迟LMCA血管重建是安全的,其远期效果与根据FFR值进行LMCA狭窄病变血管重建的患者相似(13)o
OCT由于其高空间分辨率,可以准确评估斑块纤维帽的厚度和斑块的成分以及斑块的其他细节如斑块破裂、斑块血栓和纤维帽破裂等信息。
但是因为OCT识别钙化和脂质困难,同时穿透深度浅,这限制了OCT评估斑块负荷的能力。
而且OCT评估LM口部病变有难度(8)。
OCT可优化PCI治疗,可更好识别支架小梁内皮化不全和内膜増生,比IVUS更好评估支架贴壁不良和边缘夹层(14)。
尽管OCT的应用很有吸引力,但是目前还没有关于OCT在LMCA手术干预前后的腔内尺寸的截止值,也没有大型随机试验表明OCT指导的PCI治疗会改善疗效。
二LMCA病变的药物治疗和血运重建(CABG或PCI)的比较
早期观察研究表明,药物治疗LMCA狭窄患者的长期预后较差,3年生存率为50%,其预后和病变严重程度相关,狭窄50-70%的病变的预后要优于狭窄率70%的LMCA患者,其3年存活率分别为66%和41%
(2)。
大多数关于LMCA病变内科药物治疗的自然研究都是在30多年前完成的/」'规模样本临床试验,这些随机对照试验荟萃分析显示CABG相对于药物治疗明显降低明显LMCA患者5年内死亡率(15)。
Bitt等对稳定性心绞痛患者的治疗策略进行贝叶斯网络荟萃分析硏究,其中12个硏究(四个随机临床试验和八个观察性硏究)比较PCI和CABG的疗效(n二4574),七个硏究(两个随机临床试验和五个观察性硏究)比较药物治疗和CABG的疗效(n=3224)。
他们发现,对于LMCA狭窄患者,药物治疗组比PCI治疗组的1年死亡率更高(3)。
2018年ESC心肌血运重建指南中指出,对于稳定性心绞痛或隐匿性缺血患者,LMCA病变狭窄程度>50%,血运重建可改善预后(10),但是这些硏究大多开展较早,当前冠心病的药物治疗和血运重建治疗都取得了很大进步,对于稳定性冠心病患者的治疗结果有可能发生改变。
ISCHEMIA研究对5179例稳定性冠心病患者比较了当前的药物治疗策略和初始侵入性治疗策略,平均随访3.2年,血运重建治疗没有进一步降低心血管缺血事件或全因死亡率(16),但是该硏究排除了LMCA病变的患者。
对于中等程度狭窄的LMCA病变患者,多个研究显示FFR>0.8可以先推迟血运重建,考虑药物治疗(4,8)。
三、LMCA病变血运重建的策略选择
药物洗脱支架(DES)取得了良好的临床效果后,PCI逐渐成为LMCA中较CABG有吸引力的替代选择。
主要四项大型硏究初步支持PCI作为特定临床情况下LMCA疾病的治疗选择(17),自去年以来又相继发布了这四项临床试验的长期随访数据,尤其是EXCEL的5年随访数据发布引来对血运重建方案的进一步讨论(18-21)。
(-)PCI和CABG的比较
SYNTAX硏究是第一个比较应用DES进行PCI和CABG治疗冠脉三支病变和/或无保护LMCA的前瞻性、多中心、随机对照临床硏究(22)。
其中LMCA亚组中共计纳人705例患者,357例行PCI,348例行CABG。
5年随访结果显示,主要不良心脑血管事件(MACCE)的发生率在PCI组和CABG组中分别为36.9%和31.0%(HR1.23,95%CI0.95~1.59,P二0.12),无显著性差异。
PCI和CABG患者的死亡率相当分别为12.8%和14.6%(HR=0.88z95%CI0.58-1.32;P=0.53)oCABG组卒中发生率显著升高(PCI组1.5%vsCABG4.3%;HR=0.33,95%CI0.12-0.92,P二0.03),PCI组再次血运重建率显著升高(PCI组26.7%vsCABG组15.5%;HR二1.82,95%CI1.28-2.57,P<0.01)o低/中SYNTAX评分两组患者MACCE事件相当,而高SYNTAX评分(二33)的PCI患者MACCE事件显著増加。
进一步随访10年的LMCA亚组分析:
PCI组和CABG组术后10年全因死亡率也相当(PCI组26%vsCABG组28%,HR二0.90,95%C10.68~1.20)。
研究没有发现10年的全因死亡率?
口SYNTAX评分相关(18)。
在SYNTAX试验中接受PCI的左主干病变患者中,有56%的患者为左主干远端病变。
这表明PCI不仅可处理相对简单的LMCA,也可以处理相对复杂的LMCA。
但是,SYNTAX硏究不是专门的LMCA硏究,主要是多支冠脉病变患者,只有13%的患者患有孤立性LMCA。
SYNTAX硏究在总体上是一个阴性研究,LMCA的数据只能被看作是阴性硏究的亚组分析结果。
该试验仅通过CAG评估冠状动脉疾病。
而现在研究认识到在LMCA疾病中z通常需要进一步的IVUS和/或冠脉生理功能评估。
最后该研究应用的第一代药物支架,新一代的支架已经出现,并被证明优于第一代支架。
PRECOMBAT硏究是第一个仅纳入LMCA病变的随机对照研究,共纳入了600例患者,PCI组和CABG组各300例,今年也发布了10年的随访数据。
10年后,PCI组和CABG组MACCE发生率分别为29.8%和24.7%(HR为1.25,95%CI,0.93~1.69)。
死亡、心肌梗死或卒中的10年总发病率和全因死亡率两组都无显著差异。
PCI术后缺血驱动的靶血管重建比CABG术后更常见(16.1%vs8.0%,HR1.98,95%CI,1.21~3.21)。
该硏究PCI组和CABG组的10年全因死亡率相当,而且与SYNTAX评分不相关,这与SYNTAX的10年随访数据相一致(19)。
全因死亡率是临床评估中最可靠和无偏倚的指标,且不太可能受确知偏倚的影响。
本研究纳入患者数量有限,事件发生率低,可能没有足够的统计能力来检验临床终点的显著差异。
因此需要更大规模的随机对照试验。
在SYNTAX和PRECOMBAT试验中,PCI使用的是翁一代药物洗脱支架。
LMCA病变判断仅通过造影,而没有结合FFR的生理学评价。
近年来药物治疗和介入技术和支架设计的发展降低了死亡率,与此同时外科手术技术也在不断发展。
因此需要大规模的临床试验进一步验证PCI或CABG处理LMCA病变的疗效。
NOBLE和EXCEL的硏究是两个专门的LMCA临床试验,将患者随机分为"最先进的"PCI组和CABG组。
NOBLE一项比较PCI和CABG处理LMCA病变前瞻性、随机、开放标签、非劣效性试验(20)。
根据血管造影狭窄>50%或FFR<0.80定义LMS疾病。
值得注意的是,虽然SYNTAX评分空2不是预先指定的纳入标准,但除了LMS病变外,不允许有超过3个非复杂的冠状动脉病变。
每组592例患者纳入本分析。
在平均4.9年的随访中,达到了预先确定的事件数,足以评估主要终点。
CABG处理LMCA优于PCI,估计5年MACCE发生率分别为19%和28%(HR1.58,95%CI1.24〜2.01,P二0.0002),PCI和CABG术后全因死亡率相当,PCI组非操作相关心肌梗死和再次血运重建率发生率较高。
SYNTAX评分<23的患者PCI组的MACCE事件发生率也较高,几乎是CABG组的2倍(26.8%vs13.8%,HR2.05,p=0.0001)oNOBLE硏究的局限性:
首先约10%的PCI患者植入第一代DES,支架内血栓的发生率偏高,约3%。
其次NOBLE硏究主要终点事件把操作相关心肌梗死排除在外,而CABG组的操作相关心肌梗死明显要多一些。
最后PCI组在1-5年随访期间不明原因的出现高卒中率。
EXCEL是比较PCI和CABG的最大的随机临床试验(21)。
将1905名LMCA患者随机分为CABG组和PCI两组。
与NOBLE相似丄MCA疾病的定义是根据血管造影狭窄>70%,血管造影狭窄在50-70%之间且有创或无创检查生理学评价有功能意义。
EXCEL研究把(NOBLE中没有)中低等SYNTAX评分(空2)作为纳入标准。
主要终点事件是死亡、心肌梗死和卒中,次级终点事件为死亡、心肌梗死、卒中和缺血驱动的血运重建。
93.2%的PCI组和90.1%的CABG组患者完成5年随访。
PCI组5年的MACE不低于CABG组分别为22.0%vs19.2%(组间差异为2.8%,95%CI0.9~6.5;P二0.13)。
PCI组次级终点事件发生率高于CABG组,分别为31.3%和24.9%(组间差异为6.5%,95%CI2.4-10.6,p二0.002),而三年的随访数据显示次级终点事件PCI组和CABG组没有显著性差异(23.1%和19.1%,HR二1.18,95%CI0.97~1.45,P=0.10)显示PCI术后发生"追赶"现象。
但是该研究PCI组全因死亡率比CABG组高,
(13.0%vs9.9%,组间差异为3.1%,OR1.38,95%C11.03-1.85)。
PCI组和CABG组在心血管死亡发生率、心肌梗死和卒中各组分也都没有显著差异,但是PCI术后缺血驱动的再次血运重建率比CABG术后更常见(16.9%vs10.0%,OR1.84,95%CI1.39~2.44),而PCI组脑血管事件(卒中和TIA)发生率比CABG组少。
(二)EXCEL5年随访研究的争议
自2019年EXCEL5年随访数据发布以来,学术界对PCI和CABG的疗效引起很大的争议(23)。
第一、PCI术后全因死亡比值比增加38%,差异有统计学意义(13.0%vs9.9%,OR1.38,95%C11.03-1.85)。
研究人员认为主要是肿瘤、感染等非心源性原因,可能是一个偶然现象。
第二、EXCEL中使用的心肌梗死标准:
CKMB>10倍正常上限或>5倍的正常上限伴有心肌梗死造影、心电图或影像学证据,但是CABG比PCI会造成更多的心肌酶释放,因此这个标准会低估PCI相关而高估CABG相关心肌梗死。
第三、EXECL最初使用非劣效性设计分析,而分析5年随访结果采用的非优势设计。
2018年ESC心肌血运重建指南已认可PCI做为SYNTAX评分分的LMCA病变患者的I类推荐(证据A级)。
但是因为随访5年PCI预估全因死亡率增加35%,预设的通用心肌梗死定义的试验结果数据一直没有公布,欧洲胸心外科协会(EACTS)最近撤销了他们对左主干疾病的支持。
近日JAMAInternalMedicine发布了综合四个RCT的贝叶斯分析(24)。
Brophy首先对EXCEL数据单独进行贝叶斯分析,然后综合目前上述四个LMCA的RCT数据进行贝叶斯分析,对PCI和CABG的治疗效果进行评价。
按照EXCEL研究最初声明的非劣效性设计进行分析时,5年主要终点事件组间差异2.8%(95%CI?
0.9%〜6.5%超过预先定义的4.2%非劣效性边界;因此,不能拒绝PCI低效的零假设。
与CABG相比,贝叶斯分析还表明PCI术后5年主要终点事件増加的概率为95%,而每100例PCI患者增加1个额外事件的概率为87%。
接受PCI治疗后,EXCEL总死亡率增加的概率为99%,每100例PCI手术多死亡至少一例的概率为94%。
结合其他3个RCT贝叶斯分析,主要终点事件组间差异2.6%,(95%CI?
0.33%~5.6%),PCI组主要终点事件多发生的概率为96%,每100例PCI手术主要终点事件至少多发生1例的概率86%。
PCI术后死亡増加的估计概率降低到85%,死亡的差异只有0.9%,每100名接受PCI治疗的患者至少增加1人死亡的概率为47%。
对于次级复合终点(包括重复血管重建),估计PCI每治疗100例患者至少增加4个事件的概率为98%,至少增加5个事件的概率为90%。
贝叶斯分析指出,无论是单独的EXCEL分析还是现有证据的总体分析,对于LMCA疾病的患者,PCI在包括死亡率在内的所有事件的长期结果上均较CABG差。
但是
SYNTAX.NOBLE、PRECOMBAT和EXCEL包含终点定义不同,Brophy在硏究中将MACE和MACCE终点合并在一起,可能会带来偏倚。
当将EXCEL与其他研究放在一起时,冠脉搭桥手术〔%生存率获益的后期概率仅为47%。
这意味着PCI和CABG在生存率上没有区别。
SYNTAX和PRECOMBAT随访10年的数据显示PCI和CABG的全因死亡率相当,NOBLE硏究5年随访数据也显示同样的结论。
这四个研究的最新数据荟萃分析显示PCI和CABG的全因死亡风险相似,两组的心血管死亡、心肌梗死及卒中各终点风险也相似,PCI的重复血运重建率明显高于
CABG(25)。
另一个近期的荟萃分析也同样显示PCI联合DES和CABG处理LMCA病变患者的长期死亡率相似(26)。
(三)荟萃分析和注册硏究
2020年发表于EuropeanHeartJournal快速通道的一篇荟萃分析第一次纳入了EXCEL.NOBLE和SYNTAX最新发布的长期随访数据,还包括PRECOMBAT的5年随访数据和一个德国的研究,对长期随访临床终点事件进行分析(26)。
4612名患者被随机化,加权平均随访时间67.1个月°PCI组和CABG组在全因死亡风险方面无显著差异(RR二1.03,95%CI0.81-1.32,P二0.779)。
然而,由于EXCEL研究的影响,这个结果有中度的异质性(12二42.9%)。
当排除EXCEL试验,异质性消失(12二0%)。
心源性死亡(RR1.03,95%CI0.79~1.34,P=0.817)无显著差异,即使包含EXCEL结果也不存在异质性。
PCI组和CABG组在MI总体风险方面无显著差异(RR二1.22,95%CI0.96-1.56,P二0.110),但是CABG组有较高的早期操作相关心肌梗死,而PCI组有较多的后期ML与CABG相比,PCI术后1年的卒中风险降低了62%(RR=0.38,95%CI0.19-0.77),P二0.008),但长期随访在卒中风险方面无显著差异(RR0.74,95%CI0.35-1.50,P二0.4),各硏究长期分析之间存在明显的异质性
(12=59.9%)。
这种异质性主要因为在1到5年的时间里NOBLE研究PCI组中风的发生率更高。
排除NOBLE硏究PCI组比CABG组中风的长期风险降低了42%(RR0.58,95%CI0.39-0.86,P二0.008),硏究间也无异质性(12=0%)。
PCI组非计划血运重建风险増加(RR1.73,95%C11.49-2.02,P<0.001)。
该研究显示PCI联合DES和CABG组处理LMCA的长期死亡率相似。
在心脏死亡、卒中或心肌梗死方面也没有显著差异。
PCI组未计划的血运重建手术比CABG组多。
另一个荟萃分析,纳入的SYNTAX.PREECOMBAT.NOBLE和EXCEL的最新长期随访数据进行荟萃分析(25),包括总共4394名LMCA患者。
该硏究显示PCI和CABG的全因死亡风险相似(HR1.11,95%CI0.91~1.35,P二0.30,12=30%)z两组的心血管死亡、心肌梗死及卒中各终点风险也相似。
然而,PCI的再次血运重建率明显高于CABG(HR=1.8,95%CI1.52-2.13,P<0.01z12二0%)。
硏究数据在MI或卒中方面存在明显异质性。
其结论为:
PCI联合DES与CABG在包括全因死亡或心血管死亡在内的主要心血管事件风险相似。
MAINCOM-PARE注册硏究利用10年随访数据,评估了10年临床终点事件的发生率和多变量相关性(27)。
这对于此类LMCA高危患者的风险分层具有临床价值。
该研究登记2240名LMCA患者,1102名行PCI治疗,1138名行CABG治疗。
主要终点事件为全因死亡、Q波心肌梗死或卒中。
次要结果是全因死亡率和目标血管血运重建术(TVR)。
两组的主要终点事件或全因性死亡率没有显著性差异”PCI组再次血运重建率高。
主要终点事件、全因死亡率和TVR的10年发生率分别为24.7%、22.2%和13.6%O年龄>65岁,糖尿病,既往心衰,脑血管疾病,夕卜周动脉疾病,慢性肾功能衰竭,房颤,射血分数<40%,和远段LMCA分叉病变是总体人群主要终点事件预后不
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