当前大多数药物是以外消旋体的形式出现.docx
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当前大多数药物是以外消旋体的形式出现
当前大多数药物是以外消旋体的形式出现
当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。
目前获得单一手性化合物的方法有3种:
①手性源合成法:
以手性物质为原料合成其他手性化合物。
②不对称催化合成法:
是在催化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的方法。
③外消旋体拆分法:
是在拆分剂的作用下,利用物理化学或生物方法将外消旋体拆分成两个对映体。
外消旋体拆分法作为一种经典的分离方法,在此显示出其省时的优势,在工业生产上得到广泛的应用。
目前,外消旋体拆分法可分为结晶拆分、化学拆分、生物拆分、色谱拆分、膜拆分和手性萃取拆分等方法。
1经典结晶法
用结晶的方式进行外消旋体的分离,是手性化合物拆分中最常用也是最主要的方法。
传统的拆分法过于繁琐,而结晶法实际上是机械分离法的改进。
经典的接种结晶法是在一个热的外消旋体混合物的饱和溶液中,加入适量的某一对映体的晶种进行诱晶,适当冷却,这一对映体由于过饱和从外消旋混合物中析出,分别加入两种对映体
一种对映体则留在溶剂中,然后用层析的方法将包结主体和奥美拉唑分离,可制得两种对映体。
其中具有药效作用的S-奥美拉唑总收率可达88%,e.e.值为100%。
2.4动力学拆
分经典动力学拆分的原理在于两个对映体与某一手性试剂的作用,中间体是一对非对映异构体,反应速度一般存在差异。
利用它们反应的动力学差异,从而达到拆分的目的。
通过经典动力学得到的光学纯产物的最大产率为50%,多数情况下,有一个异构体是没用的,这将浪费一半的原料。
因此,为了克服以上缺点,人们开始采用动态动力学拆分方法,就是在拆分过程中伴随着底物的现场消旋化,从而使那一半没用的对映体转化为消旋体继续拆分。
理论上产率可达到100%,这在工业应用上将具有重大的意义。
3生物拆分法
酶的活性中心是一个不对称结构,这种结构有利于识别消旋体。
在一定条件下,酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物,从而使两个对映体分开。
反应产物的e.e.值可达100%。
随着酶固定化、多相反应器等新技术的日趋成熟,越来越多的酶已用于外消旋体的拆分[14]。
徐刚等[15]通过对不同来源酶的筛选,找到了Novozym435和Alcaligenessp两种选择性较好的酶,有效拆分制备了(S)-2-氯-1-(2-噻吩)-乙醇,产率为48.6%,e.e.值为98.5%。
酶催化立体选择性强、反应条件温和、操作简便、副反应少、产率高、成本低,且不会造成污染,这些都使得用酶拆分外消旋体成为理想的选择[16,17]。
酶法拆分外消旋体在实验室制备和工业生产中都已取得长足的进步,但是仍然有其局限性。
比如菌种筛选困难、酶制剂不易保存、产物后处理量大,以及通常只能得到一种对映体等缺点。
尽管如此,利用微生物进行手性药物的合成及对映体的拆分仍是当前研究热点。
4色谱拆分法
色谱法是目前手性药物分析和分离中应用最广最有效的方法之一。
主要应用分为两类:
分析级水平和制备级水平。
用于分析领域的色谱拆分法包括气相色谱(GC)、高效液相色谱(HPLC)、超临界流体色谱(supercriticalfluidchromatography,SFC)、毛细管电泳(CE)等。
在制备领域中,高效液相色谱的应用较为广泛。
另外,在工业化生产中比较成熟、比较前沿的是模拟移动床(simulatedmovingbed,SMB)技术。
4.1高效液相色谱
高效液相色谱法在手性药物拆分中的应用是最广泛的,是药物质量控制、立体选择性的药和毒理学研究的重要手段。
4.2气相色谱法
4.3毛细管电泳拆分法
它兼有高压电泳的高速、高分辨率及HPLC的高效率等优点,目前已经广泛运用于手性药物的研究领域。
快速准确地测定手性药物酚苄明两种异构体的含量,应用于市售盐酸酚苄明片剂中酚苄明对映体的分离检测,取得满意的结果。
CE技术不仅在药物分析和测定上有很大的进步,还在分离理论、人工智能优化分离参数、毛细管电泳结合动力学和热力学等理论研究方面有很大的发展[23采用实验设计和人工神经网相结合的方法,优化了三乙醇胺铬酸盐的缓冲液,对高浓度氯离子的溶液中含有的硫酸盐进行了测定。
4.4超临界流体色谱拆分方法
5手性液-液萃取拆分法
研究了布洛芬对映体在含有疏水性L-酒石酸酯的1,2-二氯乙烷溶液及甲醇水溶液两相中的萃取分配行为,结果发现L-酒石酸酯对布洛芬Ⅱ对映体的萃取能力要大于对布洛芬Ⅰ对映体的萃取能力。
目前在药物对映体分析应用中,采用的主要手段是GC和HPLC,但其手性柱费用高、易污染,且手性衍生化常带进副产物,故以上方法仍需进一步改进
但其手性柱费用高、易污染,且手性衍生化常带进副产物,故以上方法仍需进一步改进。
随着理论和技术的日趋完善,SFC和SMB在手性药物拆分的应用上将得到进一步。
结晶拆分法与化学拆分法是目前工业上广泛应用的方法,工艺成熟,但成本较高,操作较繁琐。
酶法操作简便且不易污染,但因酶制剂品种有限、不易保存、价格昂贵等而受到限制。
膜与液-液萃取技术结合是一种很有潜力的手性分离技术。
伴随着人们对各种对映体拆分机制更为深入的研究,手性拆分技术必将更加完善。
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