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发酵生产的影响因素
发酵培训之南宫帮珍创作
创作时间:
二零二一年六月三十日
发酵生产的影响因素
发酵生产中存在着诸多影响因素,而四年夜主要影响因素,使之困扰着发酵能否正常运作;能否发酵指标继续坚持较好水平;能否到达降本钱增效益的方向目标.另外还有一年夜辅助因素,是保证生产是否顺利运行和稳定提高的基本条件.
四年夜主要影响因素包括:
1.适合年夜生产的优质菌种;
2.匹配的设备条件;
3.符合质量标准的原资料;
4.完善的配方和严谨的工艺控制.
一年夜辅助影响因素包括:
蒸汽——设备和培养基灭菌
动力——压缩空气的制备
电网——搅拌的驱动
冷却水——循环水制冷
为了减少这些因素给我的生产造成的影响,需要各个部份的基础工作,扎实认真、有效配合、严格把关、共同维护,尽量减少生产摆荡.防止生产异常,并将损失降到最低,到达满意抗生素生产指标的高效完成.
一.生产菌种
它是理想的发酵生产水平的内因因素.菌种工作做好了,发酵生产就取得了一半的胜利,这是因为,好的菌种在外因强有力的推动下,能发挥出他应有的能力和水平,使发酵生产指标到达一个较高的水平.
1).满足年夜生产需求的斜面瓶数,并按时制备成胞子悬浮液.靠压差法接入一级种子罐进行培养,到达胞子发芽、繁殖菌丝的目的,一级种子长好后移入二级种子罐,到达继续扩年夜菌丝的目的,之后,二级种子移入发酵罐,进行前期菌丝繁殖扩年夜的低级代谢,之后进入次级代谢,低级代谢与次级代谢交替进行,最后获得具有产物生成的抗生素;
2).优质菌种必需是纯种,只有抗生素生产菌的一个菌体,不带有其它杂菌;
3).种子生产必需旺盛,迅速,发生所需的产物时间短,在规定的时间里,菌种必需产出预期数量的产物,并坚持相对稳定;
4).在遗传上必需稳定,比力容易分离提纯;
根据微生物的生理生化特性,人工缔造适宜的条件(高温、干燥、缺氧、营养缺乏)使微生物的代谢活动处于不活泼和生长繁殖受抑制的休眠状态.(砂土收藏法、真空冷冻干燥收藏法)
菌种收藏的目的:
1).坚持菌种的存活,不退化、不死亡;
2).坚持菌种的纯洁,减少种子污染;
3).坚持菌种遗传性状稳定,保证较高的抗生素生产能力
4).防止菌种的退化和变异,退化和变异会使抗生素产量下降,胞子形成的能力减少,以及胞子存活率的降低.会造成生产的年夜摆荡走下坡路.
3.不竭的进行菌种的选育
培养基成分的改变和发酵条件的改进只能发挥菌种的潜能,要想使菌种的生产能力不竭提高,最根本的还是依靠菌种自己固有的特性,这就必需不竭进行菌种的培育.
菌株筛选的方向:
1)菌种的特性,符合贴近生产的需要,满足高产量低能耗、低消耗的条件;
2)菌种的特性能到达与年夜生产工艺很好的衔接,能推广有效果;
3)菌种的特性能到达产物质量的稳定和收率的提高,分歧格的产物会使收益年夜打折扣.
二.设备
发酵生产是个繁杂的过程,设备条件是抗生素生产基础的保证.设备条件达不到,生产就不能顺利有序的运行,同时满足不了平安生产.因此保证设备条件要符合以下要求:
土霉素生产是个长周期、多因素的过程,是微生物活动胞子到产物的过程.
微生物发酵生产——是有生命的菌丝体在必备的设备条件下,在一定的通气、搅拌、罐温、罐压、适宜的环境条件下弥补营养物质,经过生长繁殖,分解合成代谢及一系列生化反应获得的次级代谢产物的过程.
小罐、中罐经过各30小时左右周期各1天多的时间培养完成.
年夜罐156h周期,需要7天的时间完成.
因此,对设备的要求比力高,要求设备的维护调养,设备的检查和按期检修必需做到位.
设备的保证是使我们投进去的原料,酿成我们需要的次级代谢产物.获得效益,设备的生产故障,会影响生产顺利进行,如果中途因为设备原因停止运行,将会给生产造成惨重损失.案例1:
曾有一年夜罐接种后空气分布管断裂,进气不均匀,倒罐后继续培养,对生产影响年夜;
案例2:
曾有一年夜罐皮带没有护网,运转到中程皮带断裂甩出,幸亏周边没有人,但换皮带停搅拌,关空气对生产也有相当影响;
案例3:
一年夜罐罐壁有沙眼,运转到中途,料液沫过沙眼,往外跑料,随着时间的推移,对生产造成损失;
我来贵厂有一段时间了发现也存在设备上的一些问题,虽然获得了及时解决,但应吸取教训;
327机电被烧,69h倒罐
324进罐后罐温高,46h倒罐
321蛇管结垢严重,3月份放了3批低单元罐
微生物发酵生产中如果污染了杂菌对生产的影响非常年夜.
1).染菌罐代谢异常,失落单元,减产量;
2).失落滤速,影响收率,甚至颗粒无收;
3)杂菌的代谢物质对产物的质量影响年夜;
4).杂菌污染厉害还打乱正常的生产进度,造成进度凌乱;倒种增加,染菌蔓延.
5)提前放罐,影响产量.
因此,设备需要装置合理,焊接合格,阀门配备合适,处置好死角,防止污染杂菌.
有个厂子,曾在不具备某生产能力下,进行新工艺,有过八代倒种,染菌严重,生产水平下降.有的厂罐上刷漆,外观看不到漏点,但罐里有死角,连续染了多批.有的厂为节约原料,移种管道上只装置了一道移种阀,移种管道污染,中罐染菌多.我厂刚投产时,蛇管焊接分歧格,渗露,染菌厉害,生产不能正常运行,损失非常年夜.
设备设施要配套、完善、配合工艺控制完玉成程生产,如果小故障不竭,工艺控制不到位,生产也不会到达理想水平.如:
压力表禁绝确,流量对不上,温度计误差年夜,就会造成生产摆荡年夜.即便现在勉强使用生产,但因为数据禁绝,会影响我们对生产的准确分析.会使今天有价值的数据,却因为禁绝确,误导以后的生产.
4.设备需匹配,保证输送生产中所需物料
设备上配备需要的管道阀门,是为了完成:
移种、培养基打料、通氨、补料、加剂,代放等一系列把持,同时蒸汽、空气、冷却水的输送也是满足菌丝体生命活动的条件,前边说过,微生物生长是生命体生长、繁殖、代谢、合成活动的过程,不及时弥补营养成分,不满足其生存的条件,部份生命体就会提前自溶,使生产水平下降.
一个企业没有备用氨水罐,氨水用完后,需要停通氨打氨水2030分钟,造成pH忽高忽低,对菌丝体影响年夜,造成生产摆荡;
原来华药,最早的时候只有15%左右的接种量,后来为了提高发酵单元增加了接种量,同时增加了带放量,由于设备不匹配,提取时常腾不出酸化罐,造成溅逃闷罐,本钱增加;
第三部份:
符合质量标准的原资料
土霉素生产中需要12——15种原资料,要保证这些原资料在运输、贮存、使用过程中都要复合质量标准要求,才会减少生产摆荡,否则,生产中的摆荡会造成生产水平不稳或造成生产损失.
包括:
玉米浆、黄豆饼粉、碳酸钙.用量年夜,对生产影响年夜,保证质量尤为重要.
1)进货,符合质量标准,厂家稳定,换厂家先拿小样
实验,无异常在进货;
2)及时出质量检验陈说,分歧格及时退货;
3)换批号提前打招呼,提前试用,生产人员跟踪,确定对生产没有影响后在年夜量用于生产.
玉米浆质量要求:
起泡物质,PH4.0左右沉淀体积35%以上,乳酸杆菌,要求中长菌多些,短菌尽量少,溶P4000——6000ug/ml干物质40——42%,卵白质含量48%±外观黄棕
黄豆饼粉质量要求:
起泡物质,溶磷2000——2800ub/ml,干物质,42%±,卵白质含量43%±脂肪含量≥10,曾有案例,脂肪含量低于7%,泡沫年夜(中罐加剂少)控制不住泡沫,PH高峰后PH不下,造成异常,最后一个罐放下水
碳酸钙质量要求:
起泡物质,寄存一段时间,碱度变小再使用碱度≤0.03%PH9——11小罐需专用≤0.015%,因为碳酸钙碱度年夜时使用,泡沫年夜欠好控制,泡沫年夜使溶解氧降低,尤其是种子罐要选择碱度低的,否则影响种子质量.另外,配料时,碳酸钙不能与KH2PO4同时加,降低有效磷量.因为我们做的溶磷存在水中,碳酸钙与磷酸二氢钾反应生成不溶解的磷酸钙沉淀物,做不出来,又因为沉淀物不再溶解,酿成杂质,故降低了有效磷量.
2.其它原资料
其他原资料不是不主要,而是用量少或性能稳定,对生产的相对小,但在换厂家时,一定要提前取小样实验.
1)酵母粉:
有机氮源磷源物质,小罐使用
细胞数≥60亿/g主要保证细胞数,溶P5000——7000ug/ml卵白质含量45—50%
如:
案例:
小罐菌丝有小网状后不再生长,后来发现酵母粉细胞数没有到达质量要求,换厂家时没有试验即批量进货,给生产造成了影响.
2)消沫剂
到达质量要求的消沫剂生产中使用,加剂后,泡沫消除快,维持时间长;质量差的消沫剂加剂后维持时间短,造成异常发酵,年夜罐放不出体积,需要及时换厂家.
3)淀粉
含水量≤14%陈说要真实准确,及时调整,减少生产摆荡,卵白含量≤3%,淀粉乳波美度≥18溶P≤50ub/ml
(4月12日溶P高108ug/ml——83ug/ml年夜罐消后,补料消后P高,170—200ug/ml调整玉米浆加量后,消后磷恢复150ug/ml以下)
配制人员要按要求配制各级罐的培养基.
按料单备料后,检查配制罐设备、管道、阀门,保证处于正常使用状态,先按要求加水,开搅拌,首先加入无机原料及小料,再加入有机原料,最后加玉米浆、无机磷、固剂.加够体积,联系打料;按步伐顺序加料可减少原资料相互间的反应碰撞,减少反应,保证有效成分的减少.
华药生产土霉素1958年投产,因为碳酸钙和无机磷加到一个配制罐里,初年夜罐消后磷摆荡年夜,因为碳酸钙的质量影响,47年后反映出来,没有查出原因之前,消小料磷补入,增加蒸汽消耗,还打乱了生产进度,影响了生产水平.查出原因好后,规避了这两种原资料的碰撞,减少了异常情况的发生,保证了生产顺利进行.
3月下旬规范了配料把持,明确加料顺序,统一把持方法,也是为了减少生产摆荡.
四、工艺配方和工艺控制要求
工艺配方和工艺控制要求虽然是发酵生产的外因,但也十分重要,他们都是在老一辈技术人员的经心归纳、总结、完善、改进后的收获功效.使发酵菌种发挥了极年夜的潜能.几千单元提高到现在的最高4万3的发酵高水平.
1)满足C源,N源的协调(主要是有机物的加量);
2)满足PH氨氮的协调(碳酸钙和硫酸铵的加量)
PH和残C的协调(通氨与补料的协调);
3)满足种子和发酵的协调;(种子量年夜,培养基浓些)
4)满足发酵与补料的协调;(培养基浓,补料可稀,如果培养基浓,补料液稠,会造成菌丝体代谢慢)
5)满足培养基浓度与容积比的协调
容积比:
即接完种开搅拌以后的罐内体积与发酵罐全容积的比值;
(培养基稠时,容积比可年夜些,容积比小,培养基可稀些,否则造成没有带放或发酵体积欠好控制)
6)满足代放与放罐体积的协调;(控制首次补料周期并保证不竭弥补营养物质)
7)满足消后P与发酵单元的协调;(p耗尽,进入次级代谢,消后P高,进入合成期相对晚)
8)满足低级代谢与次级代谢的协调;(卵白质含量要控制,有机物尽量代谢完)
工艺配方选择适合本厂设备条件,原资料质量、能源配制条件的,其实不竭摸索节能降耗的好配方,使生产能发挥最好水平,生产质量到达合格.
1)要满足生产需要控制条件,不竭摸索、总结、制定复合菌体生长、代谢、繁殖、合成的罐温、罐压、空气流量、接种量、菌龄.
2)不竭完善工艺控制要求
我厂两个车间的工艺控制要求都下发到了各个班组,这是我厂生产中经过多年摸索总结出来的,适合我厂现生产需求的最佳的工艺控制条件;
另外还有工艺控制标准:
包括:
中小罐、年夜罐消后、接后质量参数
中小罐、年夜罐放罐质量参数
中小罐关键点(周期)的质量参数
如:
我厂两个车间都及时跟踪种子代谢情况,根据参数、液面、外观等及时采用控制办法.
两个霉菌室跟踪小罐pH高峰和下降的周期;
跟踪中罐氨氮代谢情况并加以控制,保证种子质量做的都很好.
年夜罐的pH控制范围,残C控制范围,制定后加强控制,
严格把关,较少生产中的摆荡.看罐比力有经验,根据补料量,罐内液面确定带放体积.
3)认真落实工艺控制要求
为了保证生产稳定和减少异常情况的发生,各组人员一定要认真落实工艺控制要求,做好交接班工作.
消毒组:
要严格依照SOP把持规程规范把持,保证培养基消后质量,保证消后体积符合工艺控制要求;保证无菌要求.
进罐前做好设备检查复核工作,防止因为设备问题迟误进度
如:
208因为设备故障倒不进种子,重新调整了进度,造成培养基重消.
配料组:
按要求备料,检查,加料,打料,保证消后培养基参数的准确;
看罐组:
认真执行各项工艺控制的要求,及时对霉菌室工艺调整内容进行落实,加强对工艺控制项目和工艺控制原料的管理,加强巡检,及时反映异常情况,争取时间尽快采用解救办法,将生产损失降到最低.加剂是个严谨的控制,把持中,需复核加剂,并做到,做我所写,写我所做,及时记录.原则是前期少加,少量屡次,减少对菌体的伤害,保证溶氧条件,中后期可适量多加,后期菌体的抵当能力增加了,体积也年夜了,发酵液稠了,相对对菌体的影响降低.染菌罐可多加,按期加剂提高滤速.
霉菌组:
按时按要求下发各种工艺通知单
例如:
落实生产进度、下发配料料单、通氨、补料、移种、温度调整、流量调整等通知单等
异常情况处置、突发情况处置的决定通知单;
无菌样的跟踪,消后样质量的跟踪,滤速、粘度、菌丝形态的跟踪等.
如:
残C有时一个班偏低,主要是消流加管路,这需要霉菌和消毒很好的衔接,提前把C控制高限,防止残C抄标.
1)按期对生产进行分析,总结、不竭完善配方和工艺控制;
2)及时对低单元罐进行分析查找原因,加以控制,减少生产摆荡.
如:
321发烧罐,蛇管水垢多,造成罐发烧,最多一批发烧八次,一个月三批低单元罐,及时除垢后,现在正常.
如:
311罐,连续四批低单元罐,代放多,基础配方浓缩,需跟踪,摸索最合适的工艺控制和配方,减少异常发酵和减少低单元罐.
3)对高单元罐进行分析,好经验推广,提高整体水平.
4)不竭提高种子质量,根据各罐特征,特殊控制,到达理想水平.
5)工艺变动后,出以工艺变动的书面通知,严格落实,加以追踪,及时调整.
五、辅助影响因素
水、电、汽、气十分重要,生产中不能缺少,但又随之影响而困扰
1.断水、电、汽、气前需提前通知,发酵车间,提前做好准备.
2.发酵车间要有断水、电、汽、气的应急预案,进行培训,全面掌握.以备有序把持,防止发酵异常,较少损失.
3.有条件的工厂配备应急灯,两路电.
4.保质保量供给水、电、汽、气
如:
蒸汽压力保证压力4—6kg,蒸汽使用不妥,杂菌趁虚而入,蒸汽自己自带菌,锅炉出问题,蒸汽管路装置分歧理,造成蒸汽污染.
蒸汽分配站各路用汽应分管使用.
如:
空气压力要稳定,保证不能停空气,空气压力低,溶解氧降低,对生产影响年夜.停空气,菌体缺氧,自溶.短时停空气,需提前通知,各罐提前降温,减缓菌体代谢速度,降低菌体需氧量
如:
循环水温的保证,18℃以下,夏天设备条件不配套的条件下,水温随天气温度有变动.应每天跟踪天气预报,气温高的天,提前降1—2℃,罐温高的罐跟踪发酵液和菌丝形态以及效价增长幅度的情况,
及时补些小料,减少异常.
如:
断电前提前通知,工艺配合,提前降温降PH,减少异常,需要时补葡糖糖小料,以及玉米浆小料.
4月15日(王工)
创作时间:
二零二一年六月三十日
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