富马酸喹硫平缓释片开发方案.docx
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富马酸喹硫平缓释片开发方案
富马酸喹硫平缓释片开发方案
2013-12-18
起草:
广州科技有限公司
审核:
广州有限公司
1.背景介绍
广州有限公司与广州科技有限公司于2013年10月签订合作合同,共同开发富马酸喹硫平缓释片,为了更好地执行本项目的开发,特制订本开发方案。
本品种的基本信息如下:
品名:
富马酸喹硫平缓释片
规格:
50mg、200mg
原研公司:
ASTRAZENECA
原研商品名:
SEROQUELXR
注册分类:
化药5类
化学结构:
2.项目人员安排
项目总指导:
技术总负责:
处方总负责:
质量总负责:
处方研究员:
分析研究员:
3.原辅料采购
负责原料药来源及采购,广州协助对不同供应商原料药进行关键指标进行检测,并根据供应商提供的数据及实验室的检测数据,与协商决定原料药来源。
(1)可能的原料药供应商
●浙江华海药业股份有限公司
●苏州第壹制药有限公司
●广州安信医药有限公司代理进口
●浙江苏泊尔制药
(2)对质量进行评价
●关键质量指标:
含量、杂质
●在处方工艺研究中,根据原研制剂及小试处方的情况逐步确立粒度、晶型等质量指标;
●评价方法:
EP、USP或其他标准方法;
●评价检验用样品数量:
50g
(3)所需的原料药数量及使用计划
申报阶段:
初步预设50mg规格片重100mg,200mg规格片重400mg
研究阶段
每批批量
每规格批次
理论量
总计
小试处方筛选
174g
(API87g)
100
87g*100*2=17.4Kg
203.4Kg
建议:
220Kg
(损失、水分)
小试放大、处方确认
2kg
(API1Kg)
3
1Kg*3*2=6Kg
稳定性样品
60Kg
(30Kg)
3
30Kg*3*2=180Kg
3批验证*
60Kg
(30Kg)
3
30Kg*3*2=180Kg
180Kg
3批现场核查*
60Kg
(30Kg)
3
30Kg*3*2=180Kg
180Kg
*原料可以分阶段准备,稳定性样品、验证及生产现场核查所需原料等车间设备及处方工艺确定以后才能较准确计算。
(3)辅料的采购:
广州负责采购小试与小试放大所需的辅料
可能所需的辅料:
乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠、HPMCK100LVCR、HPMCK4MCR、HPMCK15MCR、硬脂酸镁、欧巴代
4.原研制剂采购及质量研究
医药负责原研制剂采购,广州对原研制剂进行质量研究。
原研制剂质量研究包括:
●基本信息登记
●处方情况分析
●外观性状
●硬度、脆碎度
●不同条件下的释放曲线
●含量
●有关物质
由于原研制剂不同批次之间可能存在释放曲线的差异,最好采购2-3批原研制剂用于释放曲线研究。
(1)原研制剂基本信息
商品名:
SEROQUELXR;规格:
50mg,300mg;厂家:
阿斯利康
(2)原研制剂的质量特性考察
考察项目
检验依据
外观(色泽、形状、大小、重量)
中国药典2010
有关物质*
释放度*
FDA建议方法
含量*
重量差异/含量均匀度
干燥失重
制剂功能性检查
硬度
中国药典2010
脆碎度
中国药典2010
FDA建议释放度方法:
DrugName
DosageForm
USP
Apparatus
Speed(RPMs)
Medium
Volume(mL)
RecommendedSamplingTimes
QuetiapineFumarate
Tablet(ExtendedRelease)
I(Basket,with20mesh)
200
0.05Msodiumcitrateand0.09NNaOH(pH4.8)[solutionA].At5hrs,pHadjustedto6.6byadditionof100mLof0.05Msodiumphosphateand0.46NNaOH[solutionB]
900[solutionA].1000[final]
1,2,4,6,8,10,12,16,20,and24hours
(3)所需的原研对照药数量及使用计划
后述
5.分析方法初步研究
参照《新药转正标准》、原料药供应商方法,进行相关方法比对研究,初步确定本品的含量、释放度和有关物质分析方法。
现已查到的原料药质量标准及相应制剂的质量标准如下表所示:
NO.
富马酸喹硫平
1
原料药质量标准:
编号:
WS1(X133)2003Z)
2
原料药质量标准:
印度Piramal公司企业标准
3
原料药质量标准:
Teva公司企业标准
4
富马酸喹硫平片质量标准:
编号:
WS1-(X-453)-2003Z
5
富马酸酸喹硫平片进口标准:
编号:
JX20040104
6
原料药质量标准:
浙江华海公司企业标准
将原料企业标准与以上质量标准进行对比和比较,结合本项目的剂型具体情况,可初步得到各检测项的检验方法,结合今后质量研究实际研究情况,最终可确定制剂临床前质量标准草案。
如果原研制剂即将在中国上市,应想法获取其质量标准。
6.原辅料相容性研究
将可能用到的辅料和喹硫平原料进行相容性研究,考察条件:
●60℃
●92.5%RH
●强光
考察时间:
5天、10天
考察方法:
HPLC
考察指标:
性状、有关物质
可能辅料:
乳糖、微晶纤维素、柠檬酸钠、HPMCK100LVCR、HPMCK4MCR、HPMCK15MCR、硬脂酸镁、欧巴代
原辅料混合比例:
1:
1
表1原辅料相容性-高温(60℃)
样品
性状
吸湿增重
(%)
单个最大杂质
(%)
总未知杂质
(%)
总杂质
(%)
原料药
(API)
0天
5天
10天
API+
乳糖
0天
5天
10天
API+
微晶纤维素
0天
5天
10天
API+
柠檬酸钠
0天
5天
10天
API+
HPMC
K100LVCR
0天
5天
10天
API+
HPMC
K4MCR
0天
5天
10天
API+
HPMC
K15MCR
0天
5天
10天
API+
硬脂酸镁
0天
5天
10天
API+
欧巴代
0天
5天
10天
表2原辅料相容性-高湿(相对湿度92.5%)
样品
性状
吸湿增重
(%)
单个最大杂质
(%)
总未知杂质
(%)
总杂质
(%)
原料药
(API)
0天
5天
10天
API+
乳糖
0天
5天
10天
API+
微晶纤维素
0天
5天
10天
API+
柠檬酸钠
0天
5天
10天
API+
HPMC
K100LVCR
0天
5天
10天
API+
HPMC
K4MCR
0天
5天
10天
API+
HPMC
K15MCR
0天
5天
10天
API+
硬脂酸镁
0天
5天
10天
API+
欧巴代
0天
5天
10天
表3原辅料相容性-光照
样品
性状
吸湿增重
(%)
单个最大杂质
(%)
总未知杂质
(%)
总杂质
(%)
原料药
(API)
0天
5天
10天
API+
乳糖
0天
5天
10天
API+
微晶纤维素
0天
5天
10天
API+
柠檬酸钠
0天
5天
10天
API+
HPMC
K100LVCR
0天
5天
10天
API+
HPMC
K4MCR
0天
5天
10天
API+
HPMC
K15MCR
0天
5天
10天
API+
硬脂酸镁
0天
5天
10天
API+
欧巴代
0天
5天
10天
7.处方工艺小试研究
通过对原研制剂的研究、原辅料相容性研究,结合原料药本身性质,初步考虑采用凝胶骨架片工艺处方。
●以释放曲线为主要考察指标,筛选与原研制剂f2大于50的处方
●相关处方与原研制剂进行影响因素对比试验。
●进行相关包材的筛选
●将释放、稳定性良好的处方进行重复和初步的放大,考察可行性和稳定性。
(1)拟定自研产品的质量目标
根据对原研对照药的质量特性研究(见3.2),确定自研产品的开发目标。
项目
对照药
自研产品目标
鉴别
符合规定
符合规定
有关物质
拿到对照药后测定
与原料药相当或
达到申报要求
重量差异
拿到对照药后测定
符合规定
水分
拿到对照药后测定
与对照药接近
微生物限度
/
符合规定
释放度
拿到对照药后测定
与对照药的释放曲线对比,相似因子大于50
含量
拿到对照药后测定
95%-105%
包装
铝塑泡罩板
铝塑泡罩板
有效期
24个月
24个月
片的形状
拿到对照药后测定
尽量类似
包衣的颜色
拿到对照药后测定
尽量类似
片重
拿到对照药后测定
根据情况确定
(2)处方工艺研究
参考原研对照药说明书及相关专利设计自研产品的基本处方,通过优化辅料的用量及工艺参数对处方进行筛选,在筛选前期以释放度、颗粒性能、片子外观、硬度等为主要指标,待自研产品的释放曲线基本与原研一致后,增加含量及有关物质作为考察指标。
详细的处方工艺研究思路如下:
1确定基本处方和工艺
因阿斯利康在我国申请的富马酸喹硫平缓释片组合物专利被撤回,故可参考原研对照药说明书所列出的辅料,以常用量进行组方,作为基本处方;以湿法制粒作为基本工艺。
考察指标:
释放曲线(FDA规定介质、pH1.2、pH4.5和pH6.8)
判断标准:
自研产品在4种介质中的释放行为与对照药趋势相同
专利处方:
物料名称
用量(50mg)
用量(300mg)
片芯
富马酸喹硫平
57.56mg
345.38mg
一水乳糖
125.72mg
49.31mg
微晶纤维素
125.72mg
49.31mg
柠檬酸钠
36.00mg
100.00mg
HPMCK100LVCR
120.00mg
200.00mg
HPMCK4MCR
30.00mg
40.00mg
硬脂酸镁
5.00mg
16.00mg
纯化水
适量
适量
片重
500mg
800mg
包衣
欧巴代Ⅱ
增重3%
增重3%
纯化水
配成16.7%的溶液
配成16.7%的溶液
基本工艺:
①混合:
将API、HPMC、乳糖、MCC、柠檬酸钠置高速搅拌制粒机中,充分混匀
②制粒:
往上述已混匀的物料加入适量水,搅拌制粒,
③烘干:
置恒温干燥箱,60℃烘干至颗粒水分低于3%
④整粒:
将烘干后的颗粒过20目筛
⑤总混:
将整粒后的混合物,与硬脂酸镁混匀
⑥压片:
硬度约为8-12kp,脆碎度<1%
⑦包衣:
用欧巴代Ⅱ进行包衣,包衣增重3%。
由于专利处方两个规格非成比例递增,所以从今后申报、审批和生产的便捷角度出发,我们尽量开发成比例的处方。
2处方工艺的优化
处方优化和工艺优化相结合,同步进行,在不同阶段各有侧重。
在工艺条件能保证产品外观良好情况下,侧重于处方的优化,后期再视情况进行工艺微调。
对原研制剂说明书及相关专利的分析可知,影响产品质量的重要辅料为HPMC、柠檬酸钠、乳糖及微晶纤维素,而硬脂酸镁和包衣材料的影响有限。
故处方筛选的重点在于优化HPMC、柠檬酸钠、乳糖及微晶纤维素的规格及用量。
优化思路如下:
A.确定骨架材料的规格及用量
在专利处方的基础上,采用单因素试验等方法,筛选并优化各型号HPMC的比例及总用量,以确定大致用量。
若无法达到与对照药质量基本一致,则再考虑改用其他骨架材料。
B.确定柠檬酸钠的影响
需考察其对释放或有关物质的影响。
3处方工艺的小试放大与确认
在实验室制备三批样品,每批批量不少于3000片(暂定1kg),对得到的处方工艺进行确认。
将这三批样品与对照药进行影响因素试验。
另可放加速试验条件。
质量考察项目如下表所示,各项目的分析方法见附件。
考察项目
质量对比研究
影响因素试验
加速条件试验
性状
+
+
+
有关物质
+
+
+
含均/重量差异
+
-
-
干燥失重
+
-
-
释放度
+
+
+
含量
+
+
+
4中试放大与稳定性样品制备
由于原研阿斯利康(2010.12)、齐鲁制药(2013.07)、黄海制药(2010.08)、苏州第一制药(2012.07)均已经申报该品种,所以我们考虑稳定性研究样品最好放在GMP车间生产,同时进行相关的验证,以防先批进口变成6类。
即:
待初步放大批完成加速3个月加速试验后,进行中试样品制备。
批量:
GMP车间制备-根据设备情况,暂定60kg
批次:
3批
考察项目:
考察项目
质量对比研究
影响因素试验
加速/长期试验
性状
+
+
+
鉴别
+
-
-
有关物质
+
+
+
释放度
+
+
+
含均/重量差异
+
+
+
干燥失重
+
+
+
微生物限度
+
-
+
含量
+
+
+
5制剂相关特性对比
将自制样品与国外已上市的富马酸喹硫平缓释片进行4种释放条件下的释放度对比研究,证明所研制的富马酸喹硫平缓释片与国外原研产品的体外释放是一致的。
自制富马酸喹硫平缓释片:
批号:
规格50mg;
批号:
规格200mg。
上市对照品:
批号:
,保质期至,规格50mg;
批号:
,保质期至,规格200mg;
释放曲线见图1-图7。
释放条件一:
FDA建议条件
规格一:
50mg
1h
2h
4h
6h
8h
12h
16h
20h
24h
自制01批(%)
自制02批(%)
自制03批(%)
参比制剂(%)
图1自制富马酸喹硫平缓释片(50mg)及参比制剂(50mg)在FDA建议条件中的释放曲线,篮法200rpm
规格二:
200mg
1h
2h
4h
6h
8h
12h
16h
20h
24h
自制01批(%)
自制02批(%)
自制03批(%)
参比制剂(%)
图2自制富马酸喹硫平缓释片(200mg)及参比制剂(200mg)在FDA建议中的释放曲线,篮法200rpm
释放条件二:
pH4.5醋酸盐缓冲液,篮法100rpm
规格一:
50mg
1h
2h
4h
6h
8h
12h
16h
20h
24h
自制01批(%)
参比制剂(%)
图3自制富马酸喹硫平缓释片(50mg)及参比制剂(50mg)在pH4.5醋酸盐缓冲液中的释放曲线,篮法100rpm
规格二:
200mg
1h
2h
4h
6h
8h
12h
16h
20h
24h
自制01批(%)
参比制剂(%)
图4自制富马酸喹硫平缓释片(200mg)及参比制剂(200mg)在pH4.5醋酸盐缓冲液中的释放曲线,篮法100rpm
释放条件三:
0.1NHCl溶液,篮法100rpm
规格一:
50mg
1h
2h
4h
6h
8h
12h
16h
20h
24h
自制01批(%)
参比制剂(%)
图5自制富马酸喹硫平缓释片(50mg)及参比制剂(50mg)在0.1NHCl中的释放曲线,篮法100rpm
规格二:
200mg
1h
2h
4h
6h
8h
12h
16h
20h
24h
自制01批(%)
参比制剂(%)
图5自制富马酸喹硫平缓释片(200mg)及参比制剂(200mg)在0.1NHCl中的释放曲线,篮法100rpm
释放条件四:
纯化水,篮法100rpm
规格一:
50mg
1h
2h
4h
6h
8h
12h
16h
20h
24h
自制01批(%)
参比制剂(%)
图5自制富马酸喹硫平缓释片(50mg)及参比制剂(50mg)在纯化水中的释放曲线,篮法100rpm
规格二:
200mg
1h
2h
4h
6h
8h
12h
16h
20h
24h
自制01批(%)
参比制剂(%)
图5自制富马酸喹硫平缓释片(200mg)及参比制剂(200mg)在纯化水中的释放曲线,篮法100rpm
与对照药品的其他质量特性对比:
上市药品和自制品质量对比
样品
含量(%)
水分(%)
单个最大杂质
(%)
总未知杂质
(%)
总杂质
(%)
参比制剂50mg
参比制剂200mg
自制01批
自制02批
自制03批
自制04批
自制05批
自制06批
所开发的富马酸喹硫平缓释片不仅在释放曲线上与国外上市对照药品非常一致,在有关物质、含量、水分等方面也与对照药品质量相当。
(3)生产
①预估主要的生产设备:
(GMP设备)
主要的生产设备表
序号
设备名称
型号
容量
生产量
1
振荡筛
2
湿法混合颗粒机
3
热风循环烘箱
4
多功能整粒机
5
多向运动混合机
6
压片机
7
包衣机
8
铝塑泡罩包装机
②关键步骤
本品为缓释制剂,制粒为本工艺的最主要的关键步骤。
表关键步骤控制点工艺参数
工序
关键步骤
工艺参数及控制范围
制粒
预混
制粒
干燥
干燥温度
干燥终点
整粒
筛网目数
总混1
混合时间
总混2
混合时间
中间体
性状
含量
压片
外观
片重差异
硬度
脆碎度
包衣
主机
进风温度
包衣锅预热
片芯预热
包衣参数
包衣片干燥
包衣增重
外观
铝塑包装
热合温度
压缩空气
③中间体控制
表中间体的质量控制标准表
中间体的名称
项目
方法
限度
方法验证
颗粒
含量测定%
水分%
片芯
重量差异
硬度
脆碎度
包衣片
重量差异
释放度
④原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准
表原辅料基本情况表
成分
生产商
批准文号
执行标准
富马酸喹硫平
…
…
…
…
硬脂酸镁
浙江湖州展望药业有限公司
浙药准字F20060056
中国药典2010版
薄膜包衣预混剂
上海卡乐康包衣有限公司
沪药准字F20110019
沪Q/WS-1-2273-99
(4)包材的研究
参考原研对照药包装,拟采用铝塑泡罩板(或加铝袋)作为包装材料。
研究方法如下:
1研究
样品:
1批初步放大样品-铝塑泡罩板包装(或加铝袋),原研制剂
试验方法:
加速试验(40℃,75RH%),
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