黄芩汤物质基础与药代动力学特征研究.doc

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黄芩汤物质基础与药代动力学特征研究

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中国中医科学院

二。

一级硕士研究生学位论文

黄芩汤物质基础与药代动力学特征研究

专

已

寸

中国中医科学院中药研究所

年月北京学位论文原创性声明

本人郑重声明:

所呈交的学位论文,是本人在导师指导下,进行研究工作所取得的成果。

除文中已经注明引用的内容外,本学位论文的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。

对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体,均已在文中以明确方式标明。

本学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。

论文作者签名:

墨堕

导师签名:

獬

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房年上月蔓日

关于论文使用授权的说明

本人完全了解中国中医科学院研究生院有关保留、使用学位论文的规

定,即:

学校有权保留送交论文的复印件,允许论文被查阅和借阅;学校

可以公布论文的全部或部分内容,可以采用影印、缩印或其他复制手段保

存论文。

砖序

论文作者签名:

目录

中文摘要?

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缩略语中英文对照表?

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.

前言?

.

第一章黄芩汤的物质基础研究?

?

.

第一节黄芩及黄芩汤指纹图谱的建立?

.材料?

方法?

结果?

..

讨论?

第二节黄芩汤中各共有峰的归属及定性鉴别?

.材料?

方法?

结果?

讨念?

第三节黄芩及黄芩汤中多成分定量分析.材料?

方法?

结果?

讨论?

第四节各批次黄芩汤样品药效学比较?

.材料?

方法?

结果?

讨论?

参考文献本章小结第二章基于肠肝灌流模型的黄芩汤吸收代谢初步研究?

材料?

方法

结果?

..

讨仑?

参考文献本章小结?

?

第三章黄芩汤多成分的药代动力学特征研究第一节大

鼠血浆中黄芩汤多成分同时测定的分析方法的建立.材料?

方法?

结果?

讨论?

第二节大鼠不同剂量下黄芩汤药代动力学特征研究?

.材料?

..

方法结果?

~

讨论?

第三节大鼠发热状态下黄芩汤药效学及药代动力学研究?

?

.材料?

方法?

结果?

..

讨论?

第四节大鼠溃疡性结肠炎状态下黄芩汤药效学及药代动力学研究?

.材料?

方法结果?

一

讨论?

参考文献?

一

本章小结?

一

总结与展望?

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.

致谢。

个人简历.

黄芩汤物质基础与药代动力学特征研究

中文摘要

黄芩汤是《伤寒论》中经典方剂,组方清楚,应用史长,配伍合理,疗效确切。

本课题旨在系统研究黄芩汤的药代动力学特征,为揭示黄芩汤作用机制

和临

床给药方案提供科学依据,并为中药复方药代动力学研究的思路提供借鉴。

本研究采用体外化学指纹图谱一在体肠肝摄取成分谱一整体动物多成分药

代特

征的思路,对黄芩汤的药代动力学特征进行研究。

即利用指纹图谱的方法和技术

研究黄芩汤的物质基础,然后采用原位肠肝灌流模型分析黄芩汤经肠和肝脏处置

后化学变化,最后对黄芩汤中的特征成分在不同给药剂量、不同给药次数和生理、

病理状态下的药代动力学行为进行比较,分析多成分体内过程的差异性,辨识可

能表征黄芩汤体内过程的标志物,进而掌握黄芩汤的药代动力学特征。

实验内容

主要包括以下几个方面:

黄芩汤的物质基础研究

本研究采用对个批次的黄芩汤进行指纹图谱的分析,指定了

个共有峰,归属了各共有峰单味药的来源,并用?

确认了其中个化

合物,进一步用进行了含量测定,进行了

主成分分析,更进一步比较了各批次黄芩汤的药效学的差异性。

建立了一种黄

芩汤指纹图谱分析方法,建立了一种黄芩汤个成分的含量测定方法,

建立了一种镇痛、解热和抗炎在同一只动物上进行的药理学实验方法。

结果显示批黄芩汤指纹图谱相似度较高,批黄芩汤的黄酮类化合物含

量总和的差异性较小,批黄芩汤药效学结果差异性也较小,初步构建了~种指纹图谱结合多成分定量及药效学评价的黄芩汤质量控制方法。

基于肠肝灌流模型的黄芩汤吸收代谢成分的初步研究

本研究采用黄芩汤体外化学指纹图谱的分析方法对肠肝灌流模型中黄芩汤的肠吸收成分谱和肝代谢成分谱的变化进行了分析,结果显示体外化学指纹

图谱

可以用于在体肠吸收和肝代谢化学成分谱的分析;在化学指纹图谱的个共有峰中发现有个峰能通过肠和肝脏,利用对照品比对的方法确认了其中个化合物,并发现~些含量高的代谢物。

这些成分是黄芩汤发挥药效的物质基础,

是中国中医科学院二?

级硕士研究生学位论文

和“

黄芩汤潜在的“””

也是进一步研究黄芩汤药代动力学特征多成分选择的依据,”。

是黄芩汤潜在的“

黄芩汤多成分药代动力学特征研究

本研究建立了同时测定黄芩汤中个成分的.方法,并应用于大鼠黄芩汤高中低个剂量的药代动力学特征研究,制作了大鼠发热模型和溃疡性结

肠

炎模型,并应用于黄芩汤单次给药和多次给药的的药代动力学特征研究。

黄芩汤药代动力学特征结果显示,血浆中黄酮类成分均具有良好的药代动力学性质;不同给药剂量、不同给药次数、不同病理状态均能影响黄芩汤各成

分在

体内的药代动力学行为;黄酮苷和黄酮苷元类化合物均具有类似的药代动力学特

征。

综上所述,本课题采用体外化学指纹图谱一在体肠肝摄取成分谱一整体动物多

成分药代特征的研究思路对黄芩汤的药代动力学进行了探索,并发现了黄芩汤潜

”、“”和“

”,具有一定的意义。

在的“

关键词:

黄芩汤;药代动力学;药效学;指纹图谱;肠肝灌流模型;黄酮类;

萜类

黄芩汤物质基础与药代动力学特征研究:

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中国中医科学院二。

一级硕士研究生学位论文黄芩汤物质基础与药代动力学特征研究缩略语中英文对照表

英文全称中文全称

缩略词

黄芩黄芩样品黄芩汤

死略

黄芩汤样品

死馏

高效液相法

离子肼液质联用技术?

?

“电喷雾离子源选择离子监控

主成分分析最低检测限

最低定量限末端消除半衰期。

。

达峰浓度%达峰时间亩表观分布容积

清除率曲线下面积

平均滞留时间

质量控制标志物

药代动力学标志物

药物代谢标志物前列腺素

?

‖?

‖白细胞介素一‖

一仅。

肿瘤坏死因子

中国中医科学院二。

一。

级硕士研究生学位论文,一三硝基苯磺酸

黄芩汤物质基础与药代动力学特征研究文献综述

黄芩汤的组方与研究背景

中药复方是中医用药的主要形式,起着联系中医基础与临床实践的纽带作用。

经方、组方由于经历了长期医疗实践的考验,作为对象在物质基础和体内过程方

面进行研究,对揭开中药复方的神秘面纱具有一定的代表意义【。

黄芩汤的组方

.黄芩汤是经方

黄芩汤首载于汉张仲景之《伤寒论》,距今已有余年的历史。

全方以苦

寒之黄芩清热止痢,酸寒之芍药和营止痛,配以甘缓之甘草、大枣和中益脾胃,

诸药合用,共奏清热止利,和中止痛之功。

四味药均出自《神农本草经》,其中

黄芩为君药,芍药为臣药,甘草为佐药,大枣为使药,君臣佐使配伍,组方严谨,

药味精练,是为经方。

.黄芩汤的处方用量

《伤寒论》中黄芩汤各组成药物用量记载为,黄芩三两,芍药二两,炙甘草

二两,大枣十二枚擘。

关于古代方剂用量,古今医家虽然做了很多考证,但

至今尚未有定论,例如有一两.

一两.和一两.

说等观点。

不仅如此,近人实验和临床研究黄芩汤中各单味药配比量也有所不同,有黄

芩

白芍、甘草和大枣各

】:

有黄芩,白芍、甘草和大枣各【】;有黄芩

白芍

炙甘草,大枣矿;有黄芩,白芍,甘草,

大枣矿】;有黄芩,芍药及甘草各,大枣等。

根据本课题组先前

的药效学研究基础,我们将黄芩汤复方中黄芩:

芍药:

炙甘草:

大枣的比例定为

:

:

:

.。

.黄芩汤中赤、白芍之争

仲景时期,芍药均系野生,自南北朝陶弘景始有赤芍和白芍之纠。

关于黄

中国中医科学院二?

级硕士研究生学位论文

芩汤中芍药,用白芍还是赤芍,中国中医科学院黄黎研究员做了文献考证,对刘

渡舟等名老中医及学者的访问和两种芍药黄芩汤对比实验的工作,见表,结果

均可认为,黄芩汤中的芍药应为白芍。

表关于黄芩汤用白芍、赤芍争议情况采访调查小结表

.黄芩汤是治痢之祖方

黄芩汤清泄里热,里热清则下痢自止,历代医家多以黄芩汤为基础方,化裁

加减治疗各种痢疾,各时期黄芩汤的用法见表,所以《医方集解》中称黄芩汤

黄芩汤物质基础与药代动力学特征研究

时期处方来源用法

总之,黄芩汤组方清楚,应用历史较长,且临床上对黄芩汤证的认识也趋于

明晰【】,在中药复方里是比较典型的研究对象。

黄芩汤的现代研究述评

黄芩汤中味药均为临床常用药,单味药的研究已经达到相当水平;黄芩汤

复方的现代的研究也涉及了化学、体内过程、药效学及临床应用等几个方面,左

风【】,赵鲲鹏四,张保国旧,王莉梅四等有比较全面的综述。

目前国内外也有

不少科研单位一直从事黄芩汤相关的研究工作,本节选择了有代表性的家科研

单位,对黄芩汤的研究现状加以介绍和评述。

.中国中医科学院

世纪年代中国中医科学院黄黎等对黄芩汤的组方配伍进行了系统的研中国中医科学院二。

一级硕士研究生学位论文

究【,,】。

动物实验和离体器官实验表明黄芩汤有非常明显的抗炎、退热、

解痉、镇痛作用,和一定的抗炎免疫、镇静等作用;拆方实验结果表明黄芩

汤全方作用优于各组成单味药,清热止利的功效以黄芩的作用为主,配伍芍药有

助于黄芩疗效的相须作用,缓急止痛的功效主要是芍药配伍甘草的作用。

本研究

从实验药理学的角度,证明了黄芩汤组方原则和配伍理论的合理性、科学性,

为

黄芩汤下一步深入研究提供了实验依据和基础。

并且其采用的药效学多指标综合

研究项实验指标与个别指标为主深入研究相结合的方法对中药,尤其是

中药复方的研究仍然具有指导意义。

世纪年代中国中医科学院周钟鸣等在此基础上对黄芩汤的化学成分,

多成分体内过程及与肠道菌群的相关性进行了深入研究,瑙】。

建立了同时

测定黄芩汤中黄芩苷、芍药苷、甘草苷、甘草酸等种成分的方法;

黄芩汤全方与相同浓度的单味药水煎剂比较,各主要成分的含量不尽相同,其中

黄芩苷、汉黄芩苷、甘草苷和甘草次酸的含量,在全方中均高于相应的单昧药水

煎剂,说明复方配伍有利于主要成分的溶出;黄芩汤全方和相应单味药体内

过程也不同,胃肠道各部位吸收、组织分布、血浆中的药代动力学及经尿排泄实

验结果表明,复方配伍有利于药物在体内滞留和药理作用的发挥;黄芩汤及

其肠道菌群代谓十产物的抗菌和肝保护作用的比较研究发现,肠道菌群在黄芩汤发

挥抗菌和保肝药效时起了关键作用,这可能与黄芩汤在肠道菌群作用下部分代谢

物的增加有关。

本研究从黄芩汤物质基础的角度,在体外化学和体内过程两个方

面,说明了黄芩汤的配伍原则具有一定的科学意义。

并且在国内较早地将肠

道菌

群引入中药复方研究的范畴,此种研究方法为中药复方药效物质基础研究及

作用

。

机理研究提供了新的思路【

.耶鲁大学.】

耶鲁大学郑永齐等研究了源于黄芩汤的