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12氨甲环酸在全膝关节置换术中的有效性及安全性研究进展宁波中医院高麟超
氨甲环酸在全膝关节置换术中的有效性及安全性研究进展
高麟超1庞清江2
1.宁波市中医院2.宁波市第二医院
摘要:
[目的]对人工合成抗纤溶药氨甲环酸在初次全膝关节置换术中的有效性与安全性研究进展做一综述。
[方法]广泛查阅近年来研究氨甲环酸在初次全膝关节置换术中的应用的随机对照试验,对其进行回顾与综合分析,得出结论。
[结果]氨甲环酸在全膝关节置换术中主要有静脉滴注和关节腔灌注两种使用方法,目前已初步证实两种给药方式在初次全膝关节置换术中是有效的、安全的。
[结论]全膝关节置换术中静脉滴注和关节腔灌注使用氨甲环酸可有效降低手术失血量与输血率,同时并不增加静脉血栓发生风险。
关键词:
氨甲环酸,全膝关节置换术,失血,输血,深静脉血栓
人们从十九世纪中叶就开始了人工关节置换的探索。
目前,人工全膝关节置换是改善晚期膝关节骨性关节炎患者膝关节疼痛、畸形、活动障碍的一种比较成熟的外科治疗手段,然而手术后出血以及因此而引起的贫血是全膝关节置换术后常见的并发症之一。
失血量过多会增加软组织张力及器官氧供不足,因此对患者置换后全身情况及肢体功能恢复都造成一定的影响,且导致住院时间较长,继而可能引起肺部感染等相关并发症。
失血量过大则需要输血,这会可能引发免疫反应或者各种传染性疾病,如肝炎、梅毒、获得性免疫缺陷疾病等经血液传播的疾病,并且费用较高,作用有限。
人工全膝关节置换术失血量约在340ml到1500ml[1]。
减少全膝关节置换术围手术期失血的措施包括:
术前补充铁剂、叶酸、维生素B12、术前自体血储备;术中使用止血带、双极电凝止血、抗纤维溶解药物、局部应用止血药、急性等容血液稀释回输设备;术后使用自体回输装置,严格制定术后输血策略[2]。
氨甲环酸是一种人工合成的抗纤溶药物,是赖氨酸合成的衍生物,作用机制为竞争性抑制纤维蛋白溶解酶原,非竞争性抑制纤维蛋白溶解酶,阻止纤溶酶降解纤维蛋白,起到抗纤溶作用[3]。
近年来,氨甲环酸在全膝关节置换术中的应用研究越来越多,使用方法主要有静脉滴注[7-23]和关节腔灌注两种。
本文就目前氨甲环酸在全膝关节置换术中应用的前瞻性随机对照试验进行复习及分析,对氨甲环酸在全膝关节置换术中的应用作一综述,探讨氨甲环酸在全膝关节置换术中的有效性及安全性。
1.氨甲环酸在全膝关节置换术中的作用机制
氨甲环酸作为一种赖氨酸合成衍生物,能够通过结合纤溶酶原结合位点,阻止纤溶酶将纤维蛋白降解,从而起到止血作用。
Andersson等首先研究了氨甲环酸在人体的吸收,分布和排泄规律,其报告指出,大约30%的药物于给药后1h、55%的药物在给药后3h及90%的药物在给药后24h经肾脏代谢由小便排出,其半衰期约为2-3h[4]。
Eriksson等通过进一步研究指出氨甲环酸的排泄是通过肾小球的滤过作用,而肾小管既不排泄也不重吸收[5]。
氨甲环酸在人体内可广泛分布于细胞内外液,且有文献指出其在局部关节液及滑膜中浓度与血浆浓度基本一致,其在局部组织中生物学半衰期也大约为3h,此结果奠定了氨甲环酸在全身及局部使用的理论基础[6]。
2.氨甲环酸在全膝关节置换术中的应用现状
2.1全膝关节置换术中静脉使用氨甲环酸的有效性与安全性研究
目前国内外已有多家医院骨科医生对全膝关节置换术中静脉注射氨甲环酸与注射等剂量的生理盐水相比,静脉给药方式主要分为单次给药及多次重复给药2种,给药剂量多为10、15mg/kg、1g。
在减少总失血量,降低并发症等方面作了相关研究,并进行统计学分析,具体情况见表1。
表1关于静脉使用氨甲环酸在初次全膝关节置换术中的研究情况
作者及发表年限
给药时间
给药量
总失血量
(实验组/对照组)
DVT(实验组/对照组)
姚舒馨[7]等2013
松止血带前15min,术后3h
各1g
(718±352)ml/
(1778±659)ml
0%/
4.3%
王登文[8]等2014
松止血带前15min
15mg/kg
(963.2±286.5)ml/
(1168.7±456.4)ml
10.3%/
7.9%
万磊[9]等2014
松止血带前30min
1ml/kg
(226±109)ml/
(395±151)ml
0%/
0%
张敬东[10]等2014
松止血带前30min
1gTXA溶于250ml生理盐水,40—60滴/min
(691.8±88.7)ml/
(968.5±38.2)ml
0%/
0%
陈晓涛[11]等2014
松止血带前15min
15mg/kg
(864.6±267.9)ml/
(1188.3±472.1)ml
7.7%/
7.9%
Hiippala[12]1995
松止血带前
2—5min
15mg/kg
(847±356)ml/
(1549±574)ml
0%/
15.3%
Benoni[13]1996
松止血带前和3h后
各10mg/kg
(730±280)ml/
(1410±480)ml
9.3%/
7.0%
Hippala[14]1997
松止血带前3—4h和6—7h后
15mg/kg
10mg/kg
(689±289)ml/
(1509±643)ml
5.1%/
5.3%
Jansen[15]1999
松止血带前30min,术后每8h一次,
持续3d
15mg/kg
(678±352)m;/
(1419±607)ml
0%/
9.5%
Tanaka[16]2001
术前10min
松止血带前10min
各10mg/kg
(720.4±187.3)ml/
(1470±264.8)ml
0%/
0%
Orpen[17]2006
骨水泥固定时
15mg/kg
(660±164)ml/
(726±178)ml
0%/
0%
Camaras[18]2006
松止血带前和3h后
10mg/kg
(1095±473)ml/
(1784±660)ml
0%/
0%
Mollloy[19]2007
松止血带前5min,
3h后
各500mg
(1225±499)ml/
(1415±416)ml
0%/
0%
Alvarez[20]2008
松止血带前30min
之后6h
10mg/kg
1mg/(kg·h)
(1301±621)ml/
(1744±804)ml
0%/
0%
Kakar[21]2009
松止血带前
之后直到伤口缝合
10mg/kg
1mg/(kg·h)
(225.52±514.77)ml/
(452±195.48)ml
0%/
0%
MacGillivray[22]2011
松止血带前和3h后
15mg/kg
(462±209)ml/
(918±549)ml
Charoencholvanich[23]2011
松止血带前10min,
3h后重复
10mg/kg
(727.5±234)m/l
(1208.77±421)ml
0%/
0%
各研究的样本量多在20-100例左右不等,纳入标准多为膝关节骨关节炎患者,其次为类风湿性关节炎,所有患者均排除存在凝血障碍、中重度贫血、恶性肿瘤、血管栓塞史、存在氨甲环酸或低分子肝素禁忌证。
术后以总失血量、静脉血栓发生率为共同评价指标。
各临床研究结果均显示,TKA围手术期静脉使用氨甲环酸能明显降低手术总失血量,且实验组与对照组病人之间术后DVT发生率无统计学差异。
需要指出的是,尽管多数研究表明[8-11],氨甲环酸能够明显降低患者术后显性失血量(包括切口引流量+切口敷料称量的增加净重)、总失血量(根据Gross方程,即失血总量=术前血容量×(术前Hct-术后Hct),术前血容量=K1×身高(m)3+K2×体质量+K3,男性患者K1=0.3669、K2=0.03219、K3=0.6041,女性患者K1=0.3561、K2=0.03308、K3=0.1833)、隐性失血量(总失血量-显性失血量+输血量)、术后24hD-二聚体值,但刘江俊[24]等也有相关临床报道显示静脉应用氨甲环酸并不能明显减少患者术后隐性失血量,另外对于氨甲环酸静脉使用剂量及使用时机尚无明确统一的结论。
2.2全膝关节置换术中关节腔灌注氨甲环酸的有效性与安全性研究
考虑到氨甲环酸作为抗纤溶药物在理论上仍有增加血栓形成的可能,特别在长时间或大剂量使用时,有发生血栓事件的风险[25],近年来国内外已有越来越多骨科医生对全膝关节置换术氨甲环酸关节腔灌注治疗进行了研究,并得出相关研究结论,详见表2。
表2关于关节腔灌注氨甲环酸在初次全膝关节置换术中的研究情况
作者及发表年限
给药时机及引流管夹闭时间
给药量
总失血量
(实验组/对照组)
DVT(实验组/对照组)
臧传义2012[26]
关节囊缝合后,
引流管夹闭2h
250mgTXA加入20ml0.9%生理盐水
(206±115)ml/
(385±145)ml
李阳等2013[27]
关闭切口后,
未放置引流管
500mgTXA溶于5ml生理盐水
(597.3±178.5)ml/
(1154.5±377.2)ml
0%/
0%
闵令田等2014[28]
关闭切口后,
引流管夹闭1h
3.0gTXA溶于50ml生理盐水
(880±370)ml/
(1420±430)ml
20%/
13.33%
翟沛等2014[29]
关节囊缝合后,
夹闭引流管3h
600mgTXA溶于6ml生理盐水
(624.36±66.34)ml/
(912.64±66.45)ml
0%/
0%
王绍钱等2014[30]
关闭切口后,
引流管夹闭2h
2.0gTXA溶于20ml生理盐水
(497.22±34.5)ml/
(643.04±53.97)ml
0%/
0%
谢士成等2014[31]
关节囊缝合后,
引流管夹闭2h
1gTXA溶于50ml生理盐水
(378±152)ml/
(652±138)ml
0%/
0%
马金辉等2014[32]
关节囊缝合后,
引流管夹闭4h
1.5gTXA溶于50ml生理盐水
(120.01±50.73)ml/
(141.59±59.38)ml
0%/
0%
Sa-ngasoogsong
2011[33]
关节囊缝合后,
引流管夹闭2h
250mgTXA加入30ml0.9%生理盐水
(206.3±115.4)ml/
(385.1±145.2)ml
HirotakaMutsuzaki2012[34]
关节囊缝合后,
夹闭引流管2h
500mgTXA溶于6ml生理盐水
(633.8±317.2)ml/
(1276.1±327.1)ml
Maniar2012[35]
关闭切口后,
引流管夹闭1h
2.0gTXA溶于50ml生理盐水
(809±341.1)ml/
(1097±874.2)ml
Onodera2012[36]
关闭切口后,
引流管夹闭2h
1gTXA溶于30ml生理盐水
(380.4±271.2)ml/
(878.4±308.2)ml
根据上表及其他大量临床研究,我们可以看出,绝大多数研究结果均指向局部使用氨甲环酸能够明显减少患者术后总失血量[26-28、30-31、33-36]、术后引流量[26、28-36];部分文献[27、29、32]将术后隐性失血量作为评价指标,并均得出术后隐性失血量明显减少这一结论。
但也有极少量研究,如马金辉[32]在其随机对照试验中得出了局部使用氨甲环酸组与对照组在术后总失血量比较无显著性差异的不同结论。
另外,各研究中使用的氨甲环酸剂量、浓度、给药时机及术后引流管夹闭时间均不尽相同。
3.讨论
人工全膝关节置换术后的失血量往往较大,这与其术中广泛截骨、软组织剥离、开通骨髓腔使组织渗血创面变大及止血带的应用有关,止血带的应用虽然减少了术中出血,但术后释放止血带会进一步促进纤溶-凝血失衡,导致纤溶亢进效应,而氨甲环酸因其能可逆地阻断纤溶酶原与纤维蛋白亲合的赖氨酸结合部位,抑制纤维蛋白溶解反应,增加纤维蛋白血凝块的稳定性,所以氨甲环酸的使用恰好可以减少此类操作引起的失血。
无论静脉全身性应用或局部关节腔灌注,氨甲环酸在术后下肢深静脉血栓形成及肺栓塞事件发生概率上的表现均是令人满意的,在所有将这一概率作为评价指标的研究当中,均得出了静脉给药组、局部给药组和对照组之间DVT和PE的发生比率没有明显的统计学差异,术后凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间比较差异无统计学意义的结论,这可能与氨甲环酸抑制纤维蛋白溶解的作用主要是在伤口局部而非全身循环系统这一机制有关[37]。
目前在国内外绝大多数随机对照试验[23、35、38、39]及Meta分析[40、41]研究结果中,
都显示应用氨甲环酸可明显减少围手术期患者术后失血量、输血量、输血率,但在对其能否减少术后隐性失血这一问题的研究仍为数不多,且存在争议,Good[42]及刘江俊[24]的研究显示氨甲环酸不能减少人工全膝关节置换术后的隐性失血量,而张瑜哲[43]及杨国敬[44]认为氨甲环酸能明显减少术后隐性失血量。
这可能与他们的不同使用剂量、使用时机及术后使用抗凝药物似的凝血-纤溶系统失衡及其他因素有关。
无论是静脉给药还是关节腔内局部给药,氨甲环酸都能展现出其优异的止血效果,但对于最佳的给药剂量、给药时机、给药途径、术后引流管夹闭时间目前仍无明确统一的结论。
Benoni等研究发现,氨甲环酸抑制纤溶反应的最低血浆浓度在5-10mg/l,通过对氨甲环酸药物代谢动力学的研究发现,静脉使用1g氨甲环酸后,其血浆浓度维持在10mg/l以上的时间可持续5-6h。
Zufferey[45]的分析显示,目前大部分的临床试验选择的单次使用剂量介于10mg/kg—135mg/kg之间或1g,最多见的是10mg/kg—20mg/kg之间。
Tanaka[16]等指出静脉使用氨甲环酸是膝关节置换术中和术后快速升高和维持血药浓度的最佳方法,并指出使用氨甲环酸最适宜的用量是20mg/kg,因为该剂量能够维持有效血药浓度到术后8h,基本已涵盖膝关节置换术后纤溶亢进期。
胡旭栋[46]等在其研究中分别于术中使用10mg/kg、15mg/kg氨甲环酸静脉滴注并进行相关对比研究,发现按以上两种剂量使用后,引流量及术后1d的血红蛋白无明显差异,但在术后3d和5d,15mg/kg试验组效果更好,这也与Maniar[36]得出的氨甲环酸的使用剂量越大止血效果越强,术后失血量就越少,输血率也更低的结论相一致。
氨甲环酸的给药时机一般分为术前、术中及术后。
Maniar[36]在其研究中将实验组每组氨甲环酸使用剂量定为10mg/kg,比较其不同时间点给药导致的术后止血效果的差异,得出单次给药并不能达到理想效果,其止血效果最强的给药方式为术前、术中、术后3次联合给药。
Tanaka[16]等在研究中比较了术前、松止血带前给予氨甲环酸20mg/kg和以上两个时间点联合使用10mg/kg的效果,其结果显示,和对照组比较,三者均能显著减少出血量和输血患者比例。
氨甲环酸作用于人体有静脉使用、关节腔局部给药及口服给药三种途径,目前临床及研究多采用静脉使用和关节腔局部给药两种方式,至于哪种给药方式能取得更好的止血效果,目前尚无统一定论。
Ahlberg[6]等指出氨甲环酸静脉输注后能够快速分布于关节滑液和滑膜组织中,因此不需要采用关节腔内注射的方法。
但近年来,越来越多的学者认为关节腔局部使用氨甲环酸可在手术出血部位形成最大的药物浓度,减少乃至消除全身应用药物所带来的风险。
Wong[38]等认为局部使用氨甲环酸作用更为直接,且与同剂量静脉输注氨甲环酸相比,减少系统吸收约70%,从而大大降低血栓形成风险。
Alshryda[47]等在其Meta分析中,通过比较局部和静脉应用氨甲环酸对减少输血量的有效率,得出了与对照组相比两种给药方式均能有效降低输血率,但静脉给药方式更为有效的结论。
韩文峰[48]等在其随机对照研究中,通过对局部及静脉应用氨甲环酸术后失血量、输血率的比较,指出这两组间各项指标对比差异无显著性,其认为关节内局部使用氨甲环酸与静脉应用相比,同样能够有效减少术后失血和输血,但理论上避免了静脉应用氨甲环酸可能带来的全身性并发症。
Irwin[49]等在其研究中指出口服给药与静脉给药相比,均能显著减少输血量,在术后早期疗效及并发症方面两者同样安全,但是口服和静脉应用相同剂量氨甲环酸等浓度曲线表明,静脉使用氨甲环酸6h后药物浓度会降至能够维持纤溶平衡的最小值之下,而口服后相当长一段时间内药物浓度会维持在此最小值之上,因此其认为口服给药更为有效。
现阶段对于膝关节置换术后引流管夹闭时间、夹闭方式仍无统一明确结论,目前临床上多采用2h夹闭后放开,但Charoencholvanich[50]在其随机对照双盲研究中证实应用氨甲环酸加上他自创的“3h间断夹闭法”(术后夹闭引流管3h,松开3h,再夹闭3h,依此间断夹闭直至拔除引流管),能够最有效的减少术后失血量及降低输血率。
4.展望
氨甲环酸应用于膝关节置换术中已有20余年的历史,其作为一种廉价且疗效较好的抗纤溶药物通过大量研究,已初步证实该药物是有效且安全的,能够明显减少术后显性失血,降低输血率,同时并不增加术后DVT和PE的发生率,但对其是否能够有效减少术后隐性失血仍未能明确,并且不同的使用剂量及给药时机虽均证实对降低围手术期失血量及出血率有效,但并未对何种剂量、何种给药时机及术后引流管夹闭时间达成共识,仍需期待大量高质量的前瞻性随机对照研究予以证实。
另外,Chevet[51]等指出氨甲环酸可以减少膝关节置换术后膝关节局部血肿的程度,但是不能有效地缓解伤口疼痛。
鉴于近年来临床上大量局部使用鸡尾酒式镇痛混合剂来缓解膝关节置换术后患者疼痛,因此,笔者考虑能否在保证药物联合注射安全性前提下,使用氨甲环酸与鸡尾酒式镇痛混合剂局部联合注射来达到更好的临床效果。
目前国内外对于这一研究报导为数不多,其临床疗效尚需进一步研究证实。
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