工艺验证方案.docx
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工艺验证方案.docx
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工艺验证方案
验证文件
类别:
验证方案编号:
015-7-046
部门:
质量保证部页码:
共页
土霉素生产工艺验证方案
版次:
第1版
起草:
年月日
审核:
年月日
验证小组会签:
年月日
批准:
年月日
实施日期:
年月日
复印数:
分发至:
1概述:
本生产厂房为1991年改建厂房,精分间、干燥间、包装间等于1999年7月份按非无菌原料药30万级生产条件进行改建。
为证明土霉素生产过程的稳定性及生产系统的可靠性,我公司按GMP要求对生产工艺进行验证,通过工艺过程验证证明按已建立的操作规程进行,能够连续地生产出符合预期质量标准及质量特性的产品。
本验证方案从发酵过程开始,以38000L计料体积验证15批,以36000L计料体积验证3批。
在进行生产工艺验证之前,所有的生产设备、设施、检验方法及公用系统进行了全面的验证,仪器、仪表均进行了校验。
1.1生产过程描述
1.1.1生产过程流程图
[孢子培养][一级种子培养]
[二级种子培养][发酵培养][酸化]
[净化、稀释、过滤][脱色][结晶]
[离心分离、洗涤][气流干燥]
1.1.2生产过程关键工艺参数描述
1.1.2.1配料过程:
原料的配料比、计料体积。
1.1.2.2灭菌过程:
灭菌温度、灭菌时间、罐压(一、二、三级培养基)。
1/19
1.1.2.3发酵过程:
一、二级种子培养液培养时间(包括移种时间)、培养温度、罐压。
1.1.2.4提取过程(包括酸化、净化过滤):
板框进液量、净化剂比例。
1.1.2.5脱色过程:
滤液流量。
1.1.2.6精分过程:
进结晶液时间、脱色液流量、结晶温度、分离量、水洗次数。
1.1.2.7干燥、筛分过程:
干燥系统进口温度、出口温度、汽压、风压、筛网的目数、分装量。
1.2生产设备描述
土霉素生产过程中应用的主要设备有:
配料罐、一级种子罐、二级种子罐、发酵罐、补料罐、氨水计量罐、消沫剂罐、酸化罐、盐酸计量罐、板框过滤机、树脂罐、结晶罐、离心机、颗粒摇摆机、干燥系统(扩大罐、一级旋风干燥器、二级旋风干燥器、脉冲袋滤器)、旋振筛。
主要设备一览表:
详见“附件一至附件五”。
2目的:
通过对土霉素生产过程中关键工艺参数的评价,证明在已建立的操作规程下操作,能够生产出符合USP和企业内控标准的产品。
3职责:
3.1验证小组:
3.1.1起草验证方案。
3.1.2组织协调生产部、设备部、技术中心、QC化验室、生产车间对验证方案进行实施。
3.1.3起草验证报告,确定再验证项目周期,对验证结果进行评价,报质量保证部门审核。
3.2质量保证部
3.2.1根据验证对象成立验证小组。
3.2.2质量保证部QC化验室负责所需的标准品、对照品、试液等准备。
2/19
3.2.3质量保证部QC化验室负责工艺验证过程中的取样及化验,并根据
检验结果出具检验报告单。
3.2.4负责验证方案及验证报告的审核,报总工程师批准。
3.2.5负责所有验证文件的管理。
3.2.6负责再验证周期的确认。
3.2.7负责发放验证合格证。
3.2.8负责组织验证小组人员对参与验证工作的相关人员进行培训。
3.2.9负责组织对验证方案及报告的会签。
3.3技术中心:
3.3.1参与验证的实施,协调收集验证资料、数据。
3.3.2对验证方案及报告进行评价。
3.3.3组织编写及审核工艺规程、岗位SOP及其它有关规程。
3.4设备部:
3.4.1负责建立设备操作规程,维护保养规程及清洁规程,并对其实施的有效性负责。
3.4.2负责对仪器、仪表的校正。
3.4.3参与验证的实施,保证设备的正常运行。
3.5生产车间:
负责验证工作具体实施。
4验证所需文件:
验证所需的文件,其名称、编号及存放地点,详见附件六,验证所需的文件目录。
5验证步骤:
5.1配料制备过程:
本制备过程是将各物料按配料指令分别以38000L和36000L计料称重,并投入到配料罐中,搅拌。
本产品生产过程中需要控制的工艺条件是原料配比。
3/19
5.1.1验证方法:
将称量、复核好的各原料投入配料罐,按“一级种子培
养基配制操作规程”、“二级种子培养基配制操作规程”、“三级种子培养基配制操作规程”、“三级发酵补料用培养基配制操作规程”执行。
5.1.2配料制备过程工艺变量的评价:
本工序需控制以下工艺变量,其评价按下表所列内容进行,并记录。
工艺过程
监测变量
评价方法
可接受标准
配料过程
配料比
检查各物料的投料量是否按SOP、工艺规程正确配比
投料量准确无误,各称量均进行了复核
计料体积
检查计料体积是否符合工艺要求
36000L—38000L
后附“配料工序工艺变量评价验证记录”见附表一:
。
5.2灭菌过程:
本生产过程是将基础料经蒸汽灭菌,保证灭菌后无微生物存活。
需控制的工艺条件是:
灭菌温度、灭菌时间、罐压。
本工序采用4个1.5m3的一级种子罐、4个8m3的二级种子罐、12个56m3的发酵罐、4个8m3的补料罐。
每生产一批用一个一级种子罐移入一个二级种子罐,再移入一个发酵罐进行,并用补料罐进行补料。
5.2.1验证方法:
将一级基础料投入到一级种子罐中,将二级基础料由配料罐中压入二级种子罐中,将三级基础料由配料罐中压入到发酵罐,按“一级种子培养基灭菌操作规程、二级种子培养基灭菌操作规程、三级发酵培养基灭菌操作规程”进行操作。
5.2.2取样方法:
①用无菌试管在一级种子培养基、二级种子培养基、三级发酵培养基罐的取样管处各取灭菌后料液约20ml,进行无菌检查。
②用取样缸在上述各取样管处取灭菌后料液约200ml,进行化学分析。
检验方法:
车间QC化验室按“土霉素中间体、半成品检验操作规程”进行检验。
4/19
验证标准:
一级种子培养基灭菌后:
项目
检验方法
合格标准
PH
电位法
6.0—6.4
糖
斐林试剂法
3.0—3.6%(W/V)
氨基氮
甲醛法
0.12—0.15%(W/V)
溶磷
钼兰法
115—200μg/ml
无菌度
肉汤法,显微镜检查
(一)
二级种子培养基灭菌后:
项目
检验方法
合格标准
PH
电位法
6.0—6.5
糖
斐林试剂法
5.8—7.5%(W/V)
氨基氮
甲醛法
0.14—0.21%(W/V)
溶磷
钼兰法
120—215μg/ml
无菌度
肉汤法,显微镜检查
(一)
发酵培养基灭菌后:
项目
检验方法
合格标准
PH
电位法
5.8—6.6
糖
斐林试剂法
8.0—9.8%(W/V)
氨基氮
甲醛法
0.22—0.28%(W/V)
溶磷
钼兰法
120—215μg/ml
无菌度
肉汤法,显微镜检查
(一)
后附“灭菌工艺验证记录”见附表二:
(一)
(二)(三)。
5/19
5.2.3灭菌过程工艺变量的评价(包括一级培养基、二级培养基、三级发酵培养基):
本工序需控制以下工艺变量,其评价按下表所列内容进行,并记录。
工艺过程
监测变量
评价方法
可接受标准
灭菌过程
灭菌温度
检查灭菌罐温度是否与工艺要求相符合
121—128℃
罐压
检查灭菌罐压力是否与工艺要求相符合
0.10—0.15MPa
灭菌时间
检查灭菌罐时间是否与工艺要求相符合
35-45分钟
后附“灭菌工序工艺变量评价验证记录”,见附表三:
(一)
(二)(三)。
5.3发酵过程:
本生产过程包括:
一级种子液培养、二级种子液培养、三级发酵液培养。
将灭菌的各培养液经冷水降温至31±2℃,接种(或移种)后进行培养。
本工序主要设备:
一级种子罐、二级种子罐、三级发酵罐、氨水计量罐、消沫剂罐。
本工序需控制的工艺条件有:
培养温度、一、二级种子培养液培养
时间(包括移种时间)罐压。
5.3.1验证方法
将一级种子培养液用温水升温培养,二级种子培养液、三级发酵液
用冷水降温培养,并对三级发酵液定期通氨水,通补料、通消沫剂。
操
作按“一级种子液培养操作规程、二级种子液培养操作规程、三级发酵
6/19
液培养操作规程”进行操作。
5.3.2取样方法:
培养过程中,定时在一、二级种子罐、发酵罐的取样管处取样。
(1)用无菌试管各取培养液约20ml,进行无菌检查。
(2)取一级种子培养液、二级种子培养液、三级发酵培养液各约20ml测PH。
(3)取一、二级种子培养液各约200ml测糖含量、氨基氮、效价。
一级种子培养液效价为监测指标。
(4)取三级发酵培养液约200ml测糖含量及放罐残糖、滤速。
检验方法:
车间QC化验室按“土霉素中间体、半成品检验操作规程”进行操作。
检验标准:
一级种子培养液
项目
检验方法
合格标准
糖含量
斐林试剂法
2.5—3.5%(W/V)
氨基氮
甲醛法
0.04—0.12%(W/V)
效价(μg/ml)
比色法
监测
PH
电位法
5.6—6.2
无菌度
肉汤法,显微镜检查
(一)
7/19
二级种子培养液
项目
检验方法
合格标准
糖含量
斐林试剂法
3.0—4.5%(W/V)
氨基氮
甲醛法
0.04—0.12%(W/V)
效价(μg/ml)
比色法
1100—1800(μg/ml)
PH
电位法
5.7—6.5
无菌度
肉汤法,显微镜检查
(一)
发酵培养液
项目
检验方法
合格标准
PH
50hr以前
51—100hr
101—150hr
151—170hr
放罐
酸度计测定
6.3—6.6
6.3—6.5
6.2—6.4
6.0—6.2
5.4—6.0
糖含量
待总糖下降至4.5-2.5%开始补料
斐林试剂法
监测
放罐残糖
斐林试剂法
≤2.0%
滤速
≥2ml/5分钟
无菌度
肉汤法,显微镜检查
(一)
后附“发酵过程生产工艺验证记录”,附表四:
(一)
(二)(三)。
8/19
5.3.3一级种子培养过程工艺变量评价:
本工序需控制以下工艺变量,其评价按下表所列内容进行,并记录。
工艺过程
监测变量
评价方法
可接受标准
一级种子培养过程
培养温度
一级种子培养温度是否与工艺要求相符
31℃±1℃
培养时间(包括移种时间)
一级种子培养时间是否与工艺要求相符
26—32小时
罐压
一级种子罐罐压是否与工艺要求相符
0.04—0.07MPa
5.3.4二级种子培养过程工艺变量评价:
本工序需控制以下工艺变量,其评价按下表所列内容进行,并记录。
工艺过程
监测变量
评价方法
可接受标准
二级种子培养过程
培养温度
二级种子培养温度是否与工艺要求相符
31℃±1℃
培养时间(包括移种时间)
二级种子培养时间是否与工艺要求相符
26—32小时
罐压
二级种子罐罐压是否与工艺要求相符
0.03—0.06MPa
5.3.5发酵过程工艺变量评价:
本工序需控制以下工艺变量,其评价按下表所列内容进行,并记录。
工艺过程
监测变量
评价方法
可接受标准
发酵过程
培养温度
发酵罐培养温度是否与工艺要求相符
0—50hr31℃±1℃
51—150hr30℃±1℃
151—放罐31℃±1℃
培养时间
发酵罐培养时间是否与工艺要求相符
150—190hr
罐压
发酵罐罐压是否与工艺要求相符
0.01—0.03MPa
后附“发酵过程工艺变量评价验证记录”附表五:
(一)、
(二)、(三)。
9/19
5.4提取过程:
将发酵液由草酸和盐酸混酸酸化后,取酸化液化验,加入黄血盐,用稀释液(低单位溶液或草酸溶液)进行稀释,再加入硫酸锌,静置,取净化液化验。
第一批号使用二个或三个酸化罐,十一个至十四个板框压滤机。
提取工艺控制条件:
净化剂比例、板框进液量。
5.4.1验证方法:
将发酵液酸化后,加入黄血盐,稀释,再加入硫酸锌,取净化液过滤。
按“发酵液的酸化、净化操作规程,净化液过滤操作规程”进行操作。
5.4.2取样方法及检验:
用取样缸在酸化罐取样口处接取酸化液约250ml;用取样缸在净化罐取样口处接取净化液约250ml,按“土霉素中间体、半成品检验操作规程”进行检验。
验证标准:
提取过程
(一)
项目
检验方法
合格标准
酸化液PH
酸度计法
1.70—1.85
滤速
漏斗测试法
≥2ml/5分钟
净化液PH
酸度计法
1.75—1.95
净化液效价
比色法
15000-18500(μg/ml)
透光度
比色法
≥80%
净化液滤速
漏斗测试法
≥15ml/5分钟
10/19
提取过程
(二)
项目
检验方法
合格标准
板框过滤渣子效价(μg/ml)
比色法
6000以下
滤液正批
效价(μg/ml)
比色法
监测
透光度%
比色法
监测
终止高单位(效价)
效价(μg/ml)
比色法
4000-4700
PH
酸度计法
监测
草酸溶液PH
酸度计法
1.80—2.00
终点洗液
效价(μg/ml)
比色法
900以下
PH
酸度计法
监测
后附“提取过程生产工艺验证记录”,见附表六:
(一)
(二)。
5.4.3提取过程工艺变量评价:
本工序需控制以下工艺变量,其评价按下表所列内容进行,并记录。
工艺过程
监测变量
评价方法
可接受标准
提取过程
板框进液量
板框进液量是否与工艺要求相符
3.5—4.5m3/台
净化剂比例
净化剂比例是否与工艺要求相符
黄血盐钠0.45-0.55%(W/V)
硫酸锌0.25-0.35%(W/V)
后附“提取过程程工艺变量评价验证记录”附表七。
5.5脱色过程:
将滤液用流量计控制流量,经树脂罐进行脱色。
每一生产批号用6个树脂罐。
工艺控制条件:
滤液流量。
5.5.1验证方法:
每批滤液用3组,每组2个,共6个树脂罐脱色,操作过程按“板框过滤液树脂脱色操作规程”进行。
11/19
5.5.2取样方法:
用试管在脱色液过滤器取样口处取脱色液20ml。
检验方法:
车间QC化验室按“土霉素中间体、半成品检验操作规程”进行检验。
验证标准:
检验项目
检验方法
控制标准
脱色液PH
酸度计
1.9±0.1
脱色液透光度
比色法
≥90%
后附“脱色过程生产工艺验证记录”,见附表八。
5.5.3脱色过程工艺变量的评价:
本工序需控制以下工艺变量,其评价按下表所列内容进行,并记录。
工艺过程
监测变量
评价方法
可接受的标准
脱色过程
滤液流量
检查滤液流量是否符合工艺要求
共3组,3组滤液流量为12-13m3/小时
后附“脱色工序生产工艺变量评价验证记录”,见附表九。
5.6精分过程:
本生产过程包括结晶、分离二部分:
结晶过程系将脱色液用碱化剂调PH混合后进入结晶罐内,结晶液析出土霉素。
分离过程是将结晶液放入离心机中进行分离,甩干母液,用纯水洗两次,得土霉素湿晶体。
精分工序的环境为30万级洁净区。
本工序需控制的工艺条件有:
结晶温度、脱色液流量、进结晶液时间、分离量、水洗次数、PH。
5.6.1验证方法:
将脱色液用流量计控制,在碱化剂作用下调PH,结晶液经分离、水洗后,得土霉素湿晶体。
操作按“树脂脱色液结晶操作规程、结晶液的精分操作规程”进行。
5.6.2取样方法:
用小烧杯在离心机排液口处取母液50ml。
12/19
检验方法:
按“土霉素中间体、半成品检验操作规程”进行检验。
检验标准:
检验项目
检验方法
控制标准
结晶PH
电位法
4.5—4.8
母液
效价
比色法
≤1100μg/ml
PH
电位法
(监测)
后附“精分工序生产工艺验证记录”见附表十。
5.6.3精分过程工艺变量评价:
本工序需控制以下工艺变量,其评价按下表所列内容进行,并记录。
工艺过程
监测变量
评价方法
可接受的标准
结晶
脱色液流量
检查脱色液流量是否符合工艺要求
12—13m3/hr
结晶温度
检查结晶温度是否符合工艺要求
25-32℃
结晶分离
进结晶液时间
检查进结晶液时间是否符合工艺要求
第一轮若吸附,2—3hr,其余1.5hr
分离量
检查分离量是否符合工艺要求
≤45kg(湿)台
水洗次数
检查水洗次数是否符合工艺要求
2次
后附“精分工序工艺变量评价验证记录”见附表十一:
(一)、
(二)。
5.7干燥、筛分过程:
干燥:
将离心后所得湿晶体通过12目尼龙筛网过筛后,进行气流干燥。
每一生产批号干燥一次。
工艺控制条件为:
干燥系统进口温度、出口温度、气压、风压。
筛分:
将干燥完的成品用50目筛过筛,分装。
干燥、筛分工序的环境为30万级洁净区。
所需控制工艺条件:
筛网目数、分装量。
在工艺验证之前,已对空气介质进行验证。
5.7.1验证方法:
每批湿晶体用摇摆机磨细,过12目筛后进入气流干燥系统进行干燥,将干燥出的成品经旋振筛筛分后,装入周转袋中。
操作过程按“土霉素干燥操作规程”进行。
13/19
5.7.2取样方法:
由质量保证部QC化验室按“成品原料药取样操作规程”进行取样。
检验方法:
由质量保证部QC化验室按“土霉素检验操作规程(USP版)”进行检验。
验证标准:
项目
检验方法
标准
含量
HPLC法
≥845μg/mg
鉴别
A
紫外测定外
符合规定
B
比色法
呈正反应
结晶性
偏光显微镜检测
符合规定
PH
酸度计法
4.5—7.0
水分
卡尔费休法
6.0—8.5%
松密度
量筒法
0.65—0.79g/ml
颗粒度
筛分法
40目100%通过
杂质
4-差向土霉素
HPLC
≤0.5%
四环素
≤2.0%
尾部峰(2-乙酰-2-去酰氨基土霉素)
≤2.0%
含量RSD
≤3.0%
后附“干燥、筛分生产工艺验证记录”见附表十二:
(一)
(二)。
5.7.3干燥、筛分过程工序工艺变量评价:
本工序需控制以下工艺变量,其评价按下表所列内容进行,并记录。
工艺过程
监测变量
评价方法
可接受的标准
干燥、
筛分
干燥系统进口温度
检查干燥系统进口温度是否符合工艺要求
155—195℃
出口温度
检查出口温度是否符合工艺要求
55—95℃
汽压
检查汽压是否符合工艺要求
0.2—0.4Mpa
风压
检查风压是否符合工艺要求
0.03—0.06MPa
筛网目数
检查筛网目数是否符合工艺要求
50目
分装量
检查分装量是否符合工艺要求
25kg/桶
后附“干燥、筛分过程工艺变量评价验证记录”见附表十三。
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5.8包装过程
本工序是将QA放行的产品进行包装、入库过程,包装过程将按照“土霉素包装操作规程”进行。
通过验证提供文字依据以保证包装质量,符合GMP要求。
包装过程控制:
塑料袋扎口、牛皮纸袋折口、合格证、纸桶铅封、标签、贴签等项目。
5.8.1包装质量评价
后附“包装工序生产工艺验证记录”见附表十四。
5.9验证批数:
38000l15批;36000L3批
5.10稳定性:
取工艺验证3个批号的产品进行稳定性试验。
5.10.1稳定性加速试验研究:
加速稳定性试验研究的条件:
样品的包装情况:
仿市售包装,即纸桶内衬一层牛皮纸袋及两层塑料袋。
温度:
40±2℃;相对湿度:
75±5%。
检验间隔:
1、2、3、6个月。
检验项目:
pH、水分、含量及杂质。
检验方法:
pH及含量检验依据USP版进行,杂质检验依据BP版进行。
室温对照样品的检验情况:
贮存条件为室温,湿度为自然湿度,检测间隔6个月内同加速稳定性试验,6个月以后同长期稳定性试验。
后附“加速稳定性试验检验结果记录”,见附表十五。
后附“稳定性加速实验室温对照样品的检验结果记录”见附表十六。
5.10.2长期稳定性试验研究:
长期稳定性试验研究的条件:
样品的包装情况:
仿市售包装,即纸桶内衬一层牛皮纸袋及两层塑料袋。
温度:
25.5±2.5℃;相对湿度:
60±5%。
15/19
检验间隔:
0、3、6、9、12、18、24、36、48、60个月。
检验项目:
pH、含量、水分、杂质。
pH及含量检验依据USP版进行,杂质检验依据BP版进行。
后附“长期稳定性试验检验结果记录”,见附表十七。
5.11验证周期及再验证:
5.11.1验证小组负责根据验证结果确定验证周期,报质量保证部审核。
5.11.2在以下情况下,应进行再验证:
5.11.2.1工艺过程改变
5.11.2.2设备变更
5.11.2.3起始原料改变
5.11.2.4质量标准发生变更
5.12验证报告审核:
5.12.1验证小组应及时收集验证资料,并进行摘要分析,并与USP版比较,分析产品质量是否稳定,工艺是否可靠,形成验证报告(附表十八),报质量保证部。
5.12.2质量保证部负责对验证报告进行审核,报总工程师批准,并发放验证合格证书(附表十九)。
5.12.3审核内容包括:
5.12.3.1验证试验是否有遗漏?
5.12.3.2验证实施过程中对验证方案有无修改?
修改原因、依据是否经过批准?
5.12.3.3验证结果是否符合标准要求?
偏差及对偏差的说明是否合理?
是否按“生产过程偏差调查处理程序”进行调查,通过调查找出失败的原因,确定是否需要进一步补充试验?
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附件一:
配料工序设备一览表
序号
代号
描述
容积/规格
1
F001
二级配料罐
Φ1816×2825mm/A3
2
F002
发酵配料罐
Φ2018×4250mm/A3
3
F003
补料配料罐
Φ2016×4180mm/A3
附件二:
发酵工序设备一览表
序号
代号
描述
容积/规格
1
101-104
一级种子罐
Φ912×2700mm/不锈钢
2
201-204
二级种子罐
Φ1628×4300mm/A3
3
401-404
补料罐
Φ1628×4300mm/A3
4
301-304
发酵罐
Φ3028×8500mm/A3
5
501-504
泡敌贮罐
Φ612×1600mm/A3
6
601-604
氨水计量罐
Φ612×1600mm/A3
17/19
附件三:
提取工序设备一览表
序号
代号
描述
容积/材质
1
T101-108
酸化罐
Φ2416×9000mm/A3内衬树脂
2
T201-214
板框
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- 关 键 词:
- 工艺 验证 方案
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