药物临床试验知识问答.docx

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药物临床试验知识问答

药物临床试验知识问答

◇GCP的中文全称

GCP是英文“GoodClinicalPractice”的缩写。

我国将其翻译为“药物临床试验质量管理规范”。

它是对临床试验所作的标准化、规范化管理的规定。

◇何年何月我国首次颁布GCP?

何年何月颁布修改的GCP?

1999年9月1日颁布第一版GCP。

2003月9月1日颁布第二版GCP。

◇GCP中提到什么国际性文件

《世界医学大会赫尔辛基宣言》或简称《赫尔辛基宣言》。

◇我国GCP的主要内容：

我国GCP共有13章，70条，2个附录。

第一章总则

第二章临床试验前的准备与必要条件

第三章受试者的权益保障

第四章试验方案

第五章研究者职责

第六章申办者职责

第七章监察员职责

第八章记录与报告

第九章数据管理与统计分析

第十章试验用药品的管理

第十一章质量保证

第十二章多中心试验

第十三章附则

附录1世界医学大会赫尔辛基宣言

附录2临床试验保存文件

◇药物临床试验的“质量保证体系”如何保证？

药物临床试验的质量保证体系主要包括四个方面：

●机构的质量控制与质量保证

●监查

●稽查

●视察

质量控制方面主要措施：

制定完整的SOP，并要求所有人员在各个环节严格按照各项SOP进行操作；数据的记录及时、准确、真实、完整。

机构对于本机构承担的临床试验项目质量应进行自查，保证试验数据与资料的真实性和可靠性。

申办者委派训练有素而又尽职尽责的监查员对临床试验的全过程进行监查。

国家药品监督部门应对从事药物临床试验的单位对GCP和有关法规的依从行进行监督管理。

◇机构秘书的主要职责？

临床试验机构办公室秘书在办公室主任领导下，负责临床试验机构的日常行政管理工作。

−机构负责人确定接受临床试验任务后，负责建立临床试验项目管理档案文件。

−协助项目负责人工作：

准备研究者培训会议；协助审核临床试验资料归档是否完整；协助审核经费到帐情况。

−向江苏省药品监督管理局安全监管处报送“江苏省药品临床研究备案表”备案。

−负责临床试验机构日常接待工作，如接待兄弟单位的参观、上级检查。

−负责临床试验机构公文归档保管。

−负责临床试验机构公章的管理，负责公章的使用登记。

◇什么是稽查与监查？

稽查：

指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。

监查：

指由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的监查员，在临床试验的全过程中对临床试验的检查，主要任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。

◇CRO的作用是什么？

合同研究组织（ContractResearchOrganization，CRO），一种学术性或商业性的科学机构。

CRO接受申办者的书面委托，执行临床试验中的某些工作和任务，如选择承担临床试验项目的机构和主要研究者，临床试验数据的监查，直至新药的报批事务。

其承担了原来由制药企业承担的新药开发任务，可以降低企业成本，节省投资，适应和满足严格的GCP的要求。

◇什么是药物临床试验的依从性？

依从性良好的百分比范围是多少？

依从性包括受试者依从性和研究者依从性。

受试者依从性是指受试者是否按研究计划的规定用药。

研究者依从性是指研究者是否严格执行试验方案、SOP、以及GCP。

受试者的依从性良好的百分比范围是：

80％～120％

二、临床试验的伦理

◇如何充分保护受试者权益？

在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。

受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。

伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。

◇伦理审查的基本原则是什么？

伦理委员会讨论的内容是什么？

伦理审查基本原则是：

在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。

受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。

伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案：

−研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；

−试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；

−受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；

−受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施；

−对试验方案提出的修正意见是否可接受；

−定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。

◇什么文件要上报伦理委员会？

（1）申请

临床试验机构项目负责人和主要研究者提交生物医学研究伦理审查的申请和相关材料。

伦理委员会秘书受理申请材料，以书面方式告知申请受理号，或告知申请材料需补充的缺项，以及与审查日期有关的提交补充材料的截止日期。

（2）申请材料

−伦理审查申请表（申请者签名并注明日期）和申请报告。

−申请项目的临床前整套研究资料。

−临床研究方案及其摘要，包括各试验中心主要研究者同意遵循GCP原则和试验方案的声明及签名页，注明版本日期。

−研究者手册。

−研究病历和/或病例报告表。

−受试者日记卡和其他问卷表。

−向受试者提供的研究简介和知情同意书，注明版本日期。

−用于招募受试者的材料（包括布告、广告）。

−各试验中心主要研究者专业履历（最新的，签名并注明日期）。

所有以前其他伦理委员会或管理机构（无论是在同一地点或其他地点）对申请研究项目的重要决定（包括否定结论或修改方案）和对方案作修改的说明。

应提供以前的否定结论的理由。

◇如何撰写知情同意书？

制定知情同意书的基本原则：

知情同意书设计应符合“完全告知”，“充分理解”，“自主选择”的原则。

采用受试者能够理解的文字和语言。

知情同意书不应包含要求或暗示受试者放弃他们获得赔偿权利的文字，或必须举证研究者的疏忽或技术缺陷才能索取免费医疗或赔偿。

知情同意书分“知情”与“同意”两部分。

知情告知的内容包括：

−研究背景，包括对研究目标种疾病的其他治疗方法。

−试验目的、试验的过程与期限、检查操作；受试者可能被分配到试验不同的组别。

−预期的受益、风险和不便。

−受试者参加试验是自愿的，可以拒绝参加或在试验任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不受影响。

−试验期间受试者可随时了解与其有关的信息资料。

如果出现可能会影响受试者参加试验意愿的信息，受试者或其法定代理人将会及时得到通知。

−受试者个人资料的有限保密原则；必要时，药品监督管理部门、伦理委员会或申办者，按规定可以查阅参加试验的受试者资料。

−试验费用、补偿和保险。

如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿。

同意签字的内容包括：

−必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加试验，对无能力表达同意的受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明。

−受试者或其法定代理人签字、日期、联系方法。

−受试者签字、日期、联系方法。

◇知情同意书包括几部分，由什么人保管？

知情同意书分“知情”与“同意”两部分，前者为“知情告知”（必要时还应设计帮助受试者理解研究目的、程序、风险与受益的视听资料），后者为“同意签字”。

知情同意书一式两份，受试者保存知情同意书副本。

◇如何签署知情同意书？

−由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者也需在知情同意书上签署姓名和日期；

−对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期；

−儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意；

−在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意；

−如发现涉及试验药物的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。

◇出现严重不良事件后知情同意书要不要及时修改？

要不要送交伦理委员会再讨论

出现严重不良事件后知情同意书需要进行及时修改，将临床试验新发现的信息告知受试者，并送交伦理委员会再讨论。

三、试验药物的管理

◇药品管理的SOP？

−临床试验用药品由申办者准备和提供。

申办者负责对临床试验用药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。

−试验用药品入库验收由药剂科库房负责。

−主要研究者必须制定专人担任“试验药物管理员”。

“试验药物管理员”的职责是：

①负责从药剂科库房按试验药物编码从小到大的顺序、分批领取试验药物，并做好领用记录；②领取试验药物后，应专柜上锁保管；负责在《临床试验用药物使用记录表》上记录有关药品分发、剩余药品回收的信息；负责将剩余药品退回药剂科库房。

−研究者负责试验用药物的使用，必须保证所有试验用药物仅用于该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案。

试验用药物不得在市场上经销。

研究者不得把试验用药物转交任何非临床试验参加者。

−临床试验剩余药品的销毁或返还申办者由药剂科和机构项目负责人负责。

试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过程应接受相关人员的检查。

◇试验药物管理的基本原则是什么？

−试验用药品不得在市场上经销。

−试验用药品的使用记录应包括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药品的回收与销毁等方面的信息。

−临床试验用药品的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用药品仅用于该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的药品退回申办者，上述过程需由专人负责并记录在案。

研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。

−申办者负责对临床试验用的所有药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。

在双盲临床试验中，研究中的试验用药品与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。

−监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查。

◇剩余试验药品能否给其他相关患者使用？

为什么？

不能。

GCP第五十五条明确规定：

临床试验用药品的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用药品仅用于该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的药品退回申办者，上述过程需由专人负责并记录在案。

研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。

◇如何处理剩余的试验药物？

剩余药品由申办者回收、销毁。

◇试验药物发放登记表包括那些内容？

●受试者姓名代码

●药物编码

●发药日期，以及分发给每个受试者的药物数量

●回收剩余药物的数量

●药品管理员签字

◇如何保证发药的随机性？

每个研究单位指定一名试验用药管理员。

研究者筛选合格受试者，并经知情同意、书写研究病历后，由试验用药管理员根据受试者就诊先后顺序和药物编码从小到大顺序逐例发药。

四、不良事件的处理与报告

◇不良事件与不良反应的区别？

不良事件是指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的任何不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。

不良反应是指在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、但与药品有因果关系的反应。

试验药物的不良反应是通过临床试验过程中发生的不良事件与试验药物因果关系来判断的。

◇严重不良事件是指什么？

临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。

◇受试者出现不良反应应报告谁？

−研究者在签署知情同意书时，必须将自己的联系电话告知受试者，以便受试者在需要帮助时能够及时找到研究者。

−临床试验过程中发生严重不良事件，研究者必须立即向机构负责管理人员报告。

−机构项目管理人员接到报告后，应立即通知医院药品不良反应监测室，申办者，各参研单位，并向伦理委员会报告。

−药品不良反应监测室负责向国家食品药品监督管理局药品注册司、安全监管司和省级药品监督管理局报告。

Ⅳ期临床试验中发生新的不良反应和严重不良事件，应同时报告国家药品不良反应监测中心。

◇发生严重不良事件如何处理？

−记录：

如实、详细记录；

−破盲：

必要时可紧急破盲；

−医疗救治：

负责采取有效的处理措施和积极的救治，并决定是否中止观察；

−判断因果关系：

判断不良事件与试验药物之间的因果关系；

−报告：

研究者向机构项目管理人员报告。

项目管理人员负责启动后续报告程序，如向医院药品不良反应监测室，申办者，各参研单位，并向伦理委员会报告。

药品不良反应监测室负责向药品监督管理部门报告。

−随访：

所有不良事件均应随访至症状体征消失，理化化验检查恢复正常。

◇试验中出现不良事件与试验药物的因果关系如何判断？

有哪五级分类法？

根据卫生部药品不良反应监察中心制订的标准（参见《中药新药临床研究指导原则（试行）》P21），按“肯定、很可能、可能、可疑、不可能”五级分类法对不良事件和试验用药之间可能存在的关联作出评估。

见下表

表：

卫生部药品不良反应监察中心AE与试验药关联性评价标准

判断指标

判断结果

肯定

很可能

可能

可疑

不可能

1.开始用药的时间和可疑出现的时间有无合理的先后关系

＋

＋

＋

＋

＋

2.可疑不良反应（ADR）是否符合该药品已知ADR类型

＋

＋

＋

—

—

3.所怀疑的ADR是否可以用患者的病理情况、合并用药、并用疗法或曾用疗法来解释

—

—

±

±

＋

4..停药或降低剂量可疑的ADR是否减轻或消失

＋

＋

±

±

—

5.再次接触可疑药品后是否再次出现同样反应

＋

？

？

？

—

说明：

＋表示肯定—表示否定±表示肯定或否定？

表示情况不明

其中将肯定、很可能、可能、可疑合计作为与（试验相关的）不良反应。

五、主要研究者

◇什么是PI与CI？

PI：

PrincipleInvestigator，主要研究者。

CI：

Co-investigator，合作研究者。

◇做为PI，从申办药厂找你到开始临床试验的SOP

专业科室主要研究者临床试验准备阶段的标准操作规程：

−专业科室主要研究者与机构项目管理人员共同评估、确定接受试验项目，报机构负责人批准。

−组成项目研究小组，包括机构项目管理人员，主要研究者，研究者，研究护士和其他研究协助人员。

−起草、制定临床试验方案，知情同意书，研究病历/病例报告表等试验文件。

−召开临床试验协调会议，讨论、修订临床试验方案。

−临床试验方案、知情同意书等试验文件提交伦理委员会审查批准后执行。

−与机构项目管理人员共同主持临床试验开始前研究者培训会议，确定试验工作任务的分工。

经机构授权的研究者和研究协助人员签署研究者声明。

◇试验开始前研究者应需要对申办者什么资料进行审核？

临床试验开始前，机构应审核申办者提交的下列资料是否齐全：

−国家食品药品监督管理局的临床研究批件

−企业法人营业执照复印件，药品生产企业合格证复印件

−联系人的法人委托书原件，联系人身份证或/和工作证复印件

−试验药物临床前实验室资料（全套）

−研究者手册

−临床试验方案及其修正案

−研究病历或/和CRF

−知情同意书

−研究者履历及相关文件

−伦理委员会批件，伦理委员会成员签到表

−临床试验有关的实验室检测正常值范围表

−医学或实验室操作质控证明

−试验用药品与试验相关物资的验收单

−试验药物的药检证明

−紧急破盲信封（临时保存，试验结束时归还申办者）

◇主要研究者在临床试验中应签署什么文件？

临床试验机构与申办者签署临床试验合同。

主要研究者签署下列文件：

−与申办者共同签署临床试验方案；

−签署研究者声明；

−签署知情同意书；

−签署研究病历/病历报告表；

−签署试验总结报告，并签署临床试验总结报告主要研究者声明。

◇多中心临床试验组织工作要注意什么方面？

　　多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。

各中心同期开始与结束试验。

多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。

多中心试验应当根据参加试验的中心数目和试验的要求，以及对试验用药品的了解程度建立管理系统，协调研究者负责整个试验的实施。

　　多中心试验的计划和组织实施要考虑以下各点：

−试验方案由各中心的主要研究者与申办者共同讨论认定，伦理委员会批准后执行；

−在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议；

−各中心同期进行临床试验；

−各中心临床试验样本大小及中心间的分配应符合统计分析的要求；

−保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏；

−根据同一试验方案培训参加该试验的研究者；

−建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，实验室检查也可由中心实验室进行；

−数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序；

−保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。

◇研究者的职责是什么？

−必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行

−了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性（包括该药物临床前研究的有关资料），同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药物有关的新信息。

−应获得所在医疗机构或主管单位的同意，保证有充分的时间在方案规定的期限内负责和完成临床试验。

向参加临床试验的所有工作人员说明有关试验的资料、规定和职责，确保有足够数量并符合试验方案的受试者进入临床试验。

−应向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验的详细情况，并取得知情同意书。

−负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗。

−采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。

在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。

−研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。

−研究者应接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。

−临床试验完成后，研究者必须写出总结报告，签名并注明日期后送申办者。

−中止一项临床试验必须通知受试者、申办者、伦理委员会和药品监督管理部门，并阐明理由。

六、试验设计

◇药物临床试验中应遵循什么原则？

遵循GCP所规定的试验科学性和伦理道德的原则，遵守相关法律法规。

◇临床试验设计的基本原则？

临床试验设计的基本原则是必须遵循对照、随机和重复的原则，这些原则是减少临床试验中出现偏倚的基本保障。

◇统计检验中常用的两种假设？

优效性检验：

检验的目的是推断组间差别是否有显著意义。

等效/非劣效性检验：

检验目的是推断试验药物与对照药物是否临床等效。

◇药物临床试验是有效假设还是无效假设？

无效假设

◇什么是随机、具体如何设计？

随机：

临床试验的随机是指参加试验的每一个受试者都有相同的机会进入试验组或对照组。

目的是避免组间的系统差异，使两组间具有可比性。

具体设计：

临床试验的随机化主要包括分组随机和试验顺序随机，常采用分层、区组随机方法。

步骤如下：

−随机化参数设计

→总例数。

→分层数：

分层因素应根据试验目的和影响试验结果的因素来确定。

如试验中心、疾病亚型等。

→区组数和区组长度。

→处理组数：

即试验组和对照组组数。

→分配比例：

分配至各处理组中受试者的比例。

−随机化规定

→试验中心随机编码规定。

→试验病例随机编码规定。

→处理组随机编码规定。

◇为什么要设盲？

为了避免病人和医生在评价治疗结果时的主观因素和偏向以及安慰剂效应，以获得可靠的试验数据。

◇什么叫双盲、双模拟？

双盲试验是指受试者及研究者（甚至其他涉及试验的相关人员）均不知道受试者接受的治疗。

双盲双模拟：

利用安慰剂技术使两种不同剂型的药物能达到双盲的方法。

例如，一种片剂和一种胶囊剂型的药物进行比较时，可以分别模拟片剂和胶囊剂的安慰剂，服用片剂的病人同时加服胶囊剂型的安慰剂，而服用胶囊剂型的病人同时加服片剂的安慰剂。

两组均服用外观相同的两种剂型的药物，而达到双盲的目的。

◇什么是结果锁定、二次揭盲？

结果锁定：

当试验数据经双份录入、核对、盲态审核等程序后，数据库内的数据将不再允许作任何随意修改。

二次揭盲：

数据锁定后，进行盲底的第一次揭盲（一级揭盲），即列出每个受试者所属的处理组别，如A组或B组，而并不标明哪一个为试验组或对照组。

统计结束后，进行第二次揭盲（二级揭盲），标明A、B组中哪一组是试验组或是对照组。

整个过程称为二次揭盲。

◇揭盲的SOP

一级揭盲SOP：

−揭盲人员：

申办者和研究负责单位保存盲底人员。

−揭盲时间：

数据库锁定后进行一级揭盲。

−揭盲内容：

将试验药物包装完毕后进行封存的一级盲底开封，一级盲底只列出每个受试者所属的处理组别（A组、B组或C组）。

−将一级盲底交统计专业人员输入计算机与数据文件进行连接后，进行统计分析。

−作揭盲记录，参加揭盲人员签名。

−一级盲底及揭盲记录资料归档。

二级揭盲SOP：

−揭盲人员：

申办者、研究单位研究人员及管理人员、统计专业人员。

−揭盲时间：

统计结束进行总结阶段。

−揭盲内容：

将二级盲底开封。

宣布A、B、C等各组所代表的相应试验组或对照组。

−揭盲记录，参加揭盲人员签名。

−二级盲底归档及揭盲记录资料归档。

◇如何保证试验结果的重现性？

临床试验结果的重现性，是指试验中受试者应达到一定的数量，即样本量。

样本量足够大时才能有一定的把握度来检测组间的差异，对所提出的问题作出可靠的回答。

为保证结果的重现性，样本量的大小应满足统计学要求和药品监督管理部门的有关技术要求。

◇临床试验最低病例数是多少？

与对照组的比例是多少？

临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；

临床试验的最低病例数（试验组）要求：

−Ⅰ期为20～30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例。

生物利用度试验为19～25例；

−避孕药Ⅰ期临床试验应当按照本办法的规定进行；Ⅱ期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验；Ⅲ期临床试验应当完成至少1000例12个月经周期的开放试验；Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。

试验药物与对照药物的比例一般为1:

1，增大两者的比例则可能降低统计效率。

由于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验对照组不得少于100例，故在统计学允许采用最低例数的前提下，Ⅱ期临床试验试验组与对照组的比例可按1:

1设计；Ⅲ期临床试验可按3:

1设计。

◇为什么要制定SOP

标准操作规程（StandardOperatingProcedure，SOP），是为有效地实施和完成某一临床试验而针对每一工作环节或操作所制定的标准和详细的书面规程。

◇受试者入选年龄界限？

一般情况下的年龄界限：

①Ⅰ期耐受性临床试验：

18～50岁；Ⅰ期药代动力学试验：

19～45岁，同批受试者年龄不宜相差10岁。

生物利用度和生物等效性试验：

18～40岁，同批受试者年龄不宜相差10岁。

②Ⅱ、Ⅲ期临床试