黄酮是一类结构相关的多酚类化合物UniversityofMacau.docx
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黄酮是一类结构相关的多酚类化合物UniversityofMacau
外排转运体和代谢酶与黄酮的相互作用及其对肠吸收影响的研究进展
王亚之,欧喜笑,郑颖*
(澳门大学中华医药研究院,中国澳门)
第一作者简介:
王亚之,女,药剂学硕士
通讯地址:
澳门大学中华医药研究院,澳门大学,澳门特别行政区
InstituteofChineseMedicalSciences,UniversityofMacau,
UniversityofMacau,MacauSAR
联系电话:
853-********
电子邮件:
ma76915@umac.mo
*通讯作者及联系地址:
姓名:
郑颖,女,助理教授,药剂学博士
通讯地址:
澳门大学中华医药研究院,澳门大学,澳门特别行政区
InstituteofChineseMedicalSciences,UniversityofMacau,
UniversityofMacau,MacauSAR
联系电话:
853-********
传真:
853-********
电子邮件:
yzheng@umac.mo
基金项目:
本研究受澳门特别行政区科学技术发展基金(008/2007/A1)资助
本综述内容真实、无一稿两投、署名无争议、无泄密内容
摘要:
黄酮类化合物大量存在于植物界中,具有广泛的药理作用,可预防及治疗癌症、心脑血管疾病、骨质疏松等。
口服给药后,大量黄酮类化合物存在生物利用度低的现象。
国内外诸多学者对其吸收代谢机制进行了研究。
研究表明,肠上皮细胞的ATP-依赖性外排转运体(如P-gp、MRP2和BCRP)和细胞内的II相代谢酶(UGT等)是影响黄酮肠吸收的主要因素。
本综述总结了近年来黄酮类化合物肠吸收的研究情况,包括ATP-依赖性外排转运体与代谢酶的协同作用,黄酮类化合物对二者功能的调节作用等,以期为提高黄酮的生物利用度和临床合理利用提供理论依据。
关键词:
黄酮;ATP-依赖性外排转运体;P-糖蛋白(P-gp);多药耐药相关蛋白(MRPs);乳腺癌耐药蛋白(BCRP);细胞色素P450代谢酶;葡糖醛酸基转移酶(UGT)
TheEffectsofInteractionsbetween
FlavonoidswithEffluxSystems(P-gp/MRPs/BCRP)andMetabolicEnzymes(CYP450/UGT)onTheirIntestinalAbsorption
WANGYaZhi,AOHeiSio,ZHENGYing
(InstituteofChineseMedicalSciences,UniversityofMacau,MacauSAR,Macau)
KeyWords:
Flavonoids,ABCtransporter,P-glycoprotein(P-gp);Multidrugresistancerelatedproteins(MRPs),Breastcancerresistanceprotein(BCRP),CytochromeP450,Glucuronosyltransferase(UGT)
黄酮是一类结构相关的多酚类化合物,泛指由两个具有酚羟基的芳香环(A和B)通过中央三碳链相互连接而成的一系列化合物[1]。
黄酮广泛存在于天然植物中,具有抗癌、抗血管新生、抗氧化等作用[2]。
本文将对近年来外排转运体和代谢酶对黄酮类化合物肠吸收的影响作一综述。
1黄酮类药物肠吸收机制
小肠是人体营养、电解质、水分和药物吸收的主要场所。
一般来说,药物肠吸收的途径主要有三种:
被动跨膜扩散(transcellularpassivediffusion),即药物通过肠上皮细胞进入血液;被动跨细胞旁路扩散(paracellularpassivediffusion),即药物通过细胞间紧密连接(tightjunction)进入血液;载体介导转运(carrier-mediatedtransport),即药物通过位于顶侧膜以及基底膜的载体被吸收。
其中,第一种是药物通过肠上皮细胞的主要途径。
一般认为,黄酮苷类分子量比较大,水溶性和脂溶性都不好,很难靠被动扩散透过小肠上皮细胞。
因此,黄酮苷需要先被在肠细胞、肠腔内存在的酶、或肠道菌群代谢成为苷元才能被吸收。
目前,黄酮苷类在吸收机制方面主要有以下几种可能性:
1.主动转运,即存在于小肠肠壁上皮细胞细胞膜上的Na+依赖葡萄糖转运载体(sodiumdependentglucosetransporter,SGLT)有可能介导黄酮的转运过程,但现阶段研究中只有报道槲皮素-4’-β-葡萄糖苷和槲皮素-3-葡萄糖苷的吸收与SGLT1有关,其他黄酮都暂无报道[3];2.水解成苷元后再被吸收。
如哺乳动物小肠绒毛边缘的乳糖酶-根皮苷水解酶(lactasephlorizinhydrolase,LPH)可参与水解黄酮苷类化合物[4];肠道内的菌群也可以将黄酮苷水解为游离的黄酮苷元。
黄酮苷元经被动扩散进入肠细胞后,可能在肠细胞中与葡糖醛酸或硫酸结合为II相代谢物,而这些代谢物往往又是外排转运蛋白P-gp与MRP2等的底物,容易被外排回肠腔,从而降低其生物利用度。
2ATP-依赖性外排转运体[ATP-bindingcassette(ABC)transporter]
人体内有各种各样的药物转运体来控制化合物的吸收、分布、代谢和排泄。
在这些转运体中,由于涉及多药耐药(multidrugresistance,MDR),ATP-依赖性外排转运体,如Pgp、MRPs和BCRP等引起了广泛的关注[5]。
2.1P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp/MDR1/ABCB1)
P-gp是最早由Juliano和Ling发现的外排转运体[6]。
P-gp又称P糖蛋白,含有1280个氨基酸,分子量为170kDa。
其分子结构由两个同源部分组成(homologousregions),每个同源部分有6个跨膜区域(transmembraneregions)和1个具有ATP酶活性的核苷酸结合域(nucleotide-bindingdomains),两个同源部分由多肽链接头连接[7]。
P-gp高度表达在各种实体肿瘤如结肠癌[8],显示P-gp在抵抗癌症治疗中的重要作用。
此外,P-gp还存在于正常人体组织:
高度表达在肾和肾上腺;中度表达在肝、小肠、结肠和肺;低度表达在脑、前列腺、皮肤、脾、心脏、骨骼肌、胃和卵巢[9,10]。
P-gp主要介导药物进入肠腔、胆汁、尿和血液的正常分泌功能,是血脑屏障、血睾屏障和胎盘屏障的一部分,并将毒物从细胞内排出胞外,保护组织免受毒物的危害;而表达于肝细胞的胆管侧细胞膜上和肠的上皮细胞侧面膜的P-gp可将药物从肝细胞进入胆汁,或者将毒物从肠上皮细胞外排回肠腔,从而限制了药物的吸收[9,10]。
P-gp主要分布在小肠的顶侧膜一侧,其外排作用是造成黄酮化合物生物利用度低的原因之一。
WangYi等以转染P-gp基因的Bcap37/MDR1细胞为模型,考察了P-gp对银杏叶提取物中重要成分——槲皮素(quercetin)、山奈酚(kaempferol)和异鼠李素(isorhamnetin)吸收透过的影响。
结果显示,当加入P-gp抑制剂维拉帕米后,以上3种黄酮的转运明显增加,说明P-gp外排泵是限制银杏叶中黄酮成分生物利用度的原因之一[11]。
P-gp的底物很广泛,大部分P-gp底物是结构和药理活性不相关的亲脂性、中性或弱碱性化合物[12]。
天然产物中存在的P-gp底物/抑制剂最常见的是黄酮[13]。
越来越多的研究指出,很多黄酮可与P-gp结合而抑制P-gp介导的转运。
这些黄酮包括染料木素(genistein)[14]、鹰嘴豆芽素A(biochaninA)、根皮素(phloretin)、水飞蓟素(silymarin)[15]、白杨黄素(chrysin)、橙皮素(hespercetin)、柚皮素(naringenin)[16]、绿茶多酚表儿茶素没食子酸酯(epicatechingallate)、儿茶素没食子酸酯(catechingallate)和表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechingallate)等[17]。
例如,在Caco-2细胞模型上,100μM的儿茶素没食子酸酯可以提高长春碱的蓄积量2.2倍,提示儿茶素没食子酸酯可有效地抑制P-gp的外排作用[18]。
在功能调节方面,黄酮除作为ABC转运体的底物或抑制剂外,还有调节P-gp表达的功能。
KatrinLohner用western-blotting的方法检测P-gp在Caco-2细胞上的表达,发现圣草酚(eriodictyol),杨梅素(myricetin),紫杉叶素(taxifolin),柚皮素(naringenin),忽布素II(isoxanthohumol),表没食子儿茶素没食子酸脂(EGCG),大豆黄酮(daidzein),儿茶素(catechin),染料木素(genistein),白杨黄素(chrysin),槲皮素(quercetin),花青素(cyaniding)均可两倍以上增加P-gp在肠上皮细胞的表达[17]。
流式细胞仪测定的结果也证实了这一点,加入杨梅素、紫杉叶素、忽布素II、染料木素、白杨黄素、槲皮素、花青素和芹菜素等之后,可以明显提高细胞的相对荧光强度。
在体内模型中,口服给药400mg/kg的黄酮4周给大鼠,处死后取小肠切割成肠段进行western-blotting实验,结果表明,黄酮可增加P-gp在大鼠各个肠段的表达。
其中,黄酮对空肠段的P-gp的表达影响最明显,可提高其56%,而对十二指肠,回肠和结肠的表达分别提高36%,28%和10%。
2.2多药耐药相关蛋白2(multidrugresistancerelatedprotein2,MRP2/ABCC2)
Jasen等人在1993年首先发现MRP2在肝细胞担任着有机阴离子转运体的功能[19],因此MRP2又被看做为小管多选择性有机阴离子转运体(canalicularmultispecificorganicaniontransporter,cMOAT)。
其后Buchler等人从大鼠肝细胞中把MRP2克隆出来[20].分子鉴定显示MRP2由1545个氨基酸组成,分子量为190kDa,其分子结构包含17个跨膜区和2个核苷酸结合域[21]。
MRP2广泛地表达于各种癌细胞如肝癌中[22],与数种抗癌药物的多药耐药有关[23]。
此外MRP2在各种的正常组织中表达,主要表达在肝、肠和肾,而且是位于这些组织中的顶侧膜[24-26],因此预期MRP2可限制底物的口服生物利用度和促进底物的胆汁及肝排泄。
MRP2主要是有机阴离子的载体,许多阴离子两性物质都是它的底物,包括谷胱甘肽结合物、葡萄糖醛酸结合物、硫酸结合物等。
leukotrienesC4(LTC4)[23]、长春碱[27]、表儿茶素(epicatechin)[28]、表儿茶素没食子酸酯(Epicatechingallate)[29]、染料木素3-葡萄糖苷(genistein)[30]、槲皮素4’-β-葡萄糖苷(Quercetin4’-β-Glucoside)[31]和根皮苷(phloridzin)[32]的转运都与MRP2相关。
白杨素(chrysin)的代谢物葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物也都是MRP2的底物[33]。
例如,Vaidyanathan等人[29]考察了MRP2抑制剂MK571对表儿茶素没食子酸酯在CHO、Caco-2、MDCKⅡ、MDCKⅡ-MRP2细胞摄取和转运过程的影响,发现在CHO细胞的摄取实验中,表儿茶素没食子酸酯在加入50μM抑制剂MK571后摄取量有明显增加,摄取量由(849±251)pmol/mgprotein增加到(14951±566)pmol/mgprotein。
在Caco-2试验中,加入MK571的表儿茶素没食子酸酯的摄取量也由不含抑制剂组的(810±141)pmol/mgprotein,增加至(1698±308)pmol/mgprotein,MDCKⅡ、MDCKⅡ-MRP2细胞中随着抑制剂的加入,摄取率也分别有相应提高[29]。
我们实验室使用Caco-2细胞模型去研究淫羊藿中主要的活性黄酮吸收机制,结果发现有4种黄酮是经由被动跨细胞旁路,而另一种黄酮淫羊藿次苷(IcarisideII)是经由被动跨膜扩散进入细胞,而且淫羊藿次苷的外排同时涉及P-gp和MRP2,因此淫羊藿次苷很可能是P-gp和MRP2的共同底物(数据待发表)。
除了作为MRP2的底物,黄酮也可以竞争性抑制MRP2的活性。
vanZanden等人[34]以MDCKⅡ细胞为模型,考察黄酮对MRP2介导的钙透过的影响,通过测定钙黄绿素的荧光强度来观察黄酮对MRP2的抑制作用,发现杨梅素(myrecetin)和刺槐亭(robinetin)可显著地抑制MRP2的活性,使其活性降低50%,与MRP2经典抑制剂环包霉素抑制能力相似。
2.3乳腺癌耐药蛋白(breastcancerresistanceprotein,BCRP/ABCG2)
BCRP是近年来由三组研究人员独立地从人乳腺癌细胞(MCF-7)[35]、人结肠癌细胞(S1-M1-80)[36]和人胎盘[37]鉴定出来。
分子鉴定显示BCRP由655个胺基酸组成,分子量为72kDa[35],只包含6个个跨膜区域和1个核苷酸结合区域[37],因此属于半ABC转运体,而且要形成同型二聚体后才可发挥转运的功能[5]。
BCRP广泛地表达于人体肿瘤[38],与多药耐有关[39]。
此外,BCRP还高度表达于肝细胞小管膜,肠道上皮细胞的顶侧膜、乳房的管道和小叶、脑微血管的腔面和胎盘合胞体滋养层膜[40,41],在内源性和外源性的化合物的处置和防止身体或某些组织暴露于这些毒物中起着关键作用[42]。
BCRP可将黄酮类药物外排回肠腔,从而降低其生物利用度。
例如:
以大鼠肠灌流实验对槲皮素吸收情况进行考察,结果发现:
在30分钟灌注后,加入BCRP1专属性抑制剂FTC的一组的槲皮素及其主要甲基化代谢产物异鼠李素的血浆浓度均高于对照组两倍,说明抑制BCRP1可降低槲皮素及其代谢产物的外排,进而说明BCRP1可将槲皮素外排回肠腔从而限制了药物的肠吸收[43]。
BCRP能识别相对亲水性的抗癌药物[44]。
在以往研究中,用表达有BCRP的MCF-7和NCI-H460细胞表明,一些黄酮类化合物可对BCRP介导的药转运产生抑制作用。
研究证明,芹菜素(apigenin)、鹰嘴豆芽素A(biochaninA)、5,7-二羟基黄酮(chrysin)、染料木素(genistein)、山奈酚(kaempferol)、橙皮素(hesperetin)、柚皮素(naringenin)和水飞蓟素(silymarin)均能抑制BCRP介导的米托蒽醌转运[45]。
其中,5,7-二羟黄酮和鹰嘴豆芽素抑制作用最强,在0.5μM和1μM时可增加米托蒽醌的聚积,在2.5μM时可增加米托蒽醌的细胞毒性。
多种黄酮同时使用,这些成份之间会产生协同效应,增强对BCRP介导的药物转运的抑制作用[46]。
例如:
以BCRP过度表达的MCF-7细胞评价米托蒽醌的转运,通过黄酮对转运体的抑制作用而增加米托蒽醌的透过,从而增加其导致的细胞毒性。
研究结果表明,相同浓度下多种黄酮混合物加入组比单个黄酮化合物加入组的米托蒽醌导致的细胞毒性明显增高,2.5μM的鹰嘴豆芽素A和2.5μM的5,7-二羟基黄酮的混合物的IC50值为(9.94±1.75)μM,低于2.5μM的5,7-二羟基单黄酮单独作用时的IC50值(18.8±0.06)μM。
且细胞毒性对黄酮加入的浓度有依赖性,与黄酮对BCRP的抑制性活性有关。
3黄酮和I相代谢
细胞色素P450超家族是I相代谢酶中作用最显著的家族,其中CYP1、CYP2和CYP3家族在代谢中担任最主要的作用[47]。
CYP3A和CYP2C9占了肠CYP450最高比例,分别占了总CYP450的80和15%[48]。
在肠吸收中,50%以上的药物的I相代谢与CYP3A4相关[49,50],CYP3A4也是在CYP450代谢酶中代谢抗癌药物中最重要的酶[51]。
众所周知,I相代谢最常见的药物代谢为氧化反应、还原反应和水解反应。
而黄酮的化学结构中多含葡聚糖基团,易发生水解反应。
所以一些黄酮糖苷会在I相代谢过程中水解成为苷元[52]。
例如,在灯盏乙素药动学研究中,对大鼠灌胃给药,发现灯盏乙素的平均血药浓度约在1小时、5小时达高峰,两次达峰浓度分别为(26.57±10.89)μg/L和(18.86±9.70)μg/L,说明双峰现象可能是由灯盏乙素的肝肠循环引起的,即灯盏乙素口服后,在肠内被菌群或I相代谢酶水解为苷元,在一部分被吸收后,剩余的苷元发生葡萄糖醛酸结合成为灯盏乙素/异灯盏乙素,经胆汁排泄至小肠,被再次吸收[52]。
在我们实验室中使用人体肝微粒体和肠微粒体对灯盏乙素及其苷元进行代谢研究,发现灯盏乙素在I相代谢中易发生去糖基化,水解为灯盏乙素苷元,使水溶性降低,容易透过肠上皮细胞;接着在II相代谢酶的作用下,灯盏乙素苷元会增加一个葡萄糖,被代谢回灯盏乙素/异灯盏乙素(数据待发表)。
同时,黄酮也可以调节CYP450酶的活性。
由于黄酮具有抗癌作用,有成为癌变起始阻滞剂的潜能,因此黄酮对CYP450酶的抑制作用受到广泛的研究[53,54]。
目前已知,奶蓟(milkthistle)提取物黄酮木脂素(flavonolignan)和水飞蓟素(sylimarin),以及圣约翰草(St.John’sWort)提取物贯叶金丝桃素(hyperforin)和双芹菜苷元(I3,II8-biapigenin)都可抑制CYP3A4活性[55,56]。
例如:
在人体肝细胞中药物代谢酶活性的测定中,0.1mM和0.25mM的水飞蓟素分别可以降低CYP3A4的活性50%和100%,说明同时服用水飞蓟素可减少人体的肝代谢。
双芹菜苷元对CYP3A4、CYP2C9、和CYP1A2有竞争性抑制作用,Ki值分别为0.038,0.32,和0.95mM,贯叶金丝桃素对CYP2D6活性有非竞争性抑制作用,而对CYP2C9和CYP3A4有竞争性抑制作用,Ki值分别为1.5mM,1.8mM和0.48mM。
Lee等测定了白黄杨素等21种黄酮在人肝微粒体中对CYP1A2的抑制作用及构效关系,发现白黄杨素(chrysin)的抑制性最强,IC50值为0.2μM。
芹菜素(apigenin)和桑色素(morin)[57]也都是CYP1A2的抑制剂。
在构效关系方面发现游离羟基数目的增多可减少对CYP细胞色素的抑制作用。
事实上,很多P-gp的底物同时也是CYP3A4的底物。
因此,P-gp和CYP3A4可以起协同作用限制外源物质的吸收[58]。
此外,P-gp、MRP2、BCRP和CYP3A在某程度上有相似的底物特异性,例如三苯氧胺(tamoxifen)和它的代谢物4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)是抗乳癌剂,但是它们同时也是代谢酶CYP3A和外排转运蛋白P-gp,BCRP和MRP2的底物,因此它们口服后会在肝和肠道被广泛地代谢和外排。
Shin等人使用大鼠模型研究槲皮素对三苯氧胺和其体内I相代谢产物4-羟基三苯氧胺的生物利用度和药物动力学的影响。
结果发现,同时服用2.5mg/kg和7.5mg/kg的槲皮素明显增加三苯氧胺的吸收速率常数(Ka)、峰浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC);同时三苯氧胺的绝对生物利用率(AB%)和相对生物利用率(RB%)都明显比对照组高。
与此同时,代谢产物4-羟基三苯氧胺与三苯氧胺的血药浓度-时间曲线下面积之比显著降低,说明三苯氧胺的代谢明显减少,提出槲皮素可同时抑制ATP-依赖性外排转运体的外排和代谢酶CYP3A介导的肝肠的首过效应,从而促进三苯氧胺的肠吸收和减少代谢[59]。
4黄酮的II相代谢
II相反应,即结合反应,通常是药物或I相反应生成的代谢产物结构中的极性官能团(如羟基、氨基、硝基和羧基等)与机体内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物的过程[60]。
黄酮类化合物的II相代谢反应以葡萄糖醛酸结合为主,
主要在肝中进行,肠内也可发生,由葡糖醛酸转移酶(UGT)介导[61]。
UGT具有多态性,主要可分为两个家族:
UGT1和UGT2。
研究表明,人UGT1A1,1A3,1A8,1A9,1A10和2B15是介导黄酮葡糖醛酸结合的重要的同工酶[60],谢升谷等已经对UGT介导的黄酮II相代谢作了详细的综述[62]。
不同亚型的UGT对黄酮类化合物的选择与结构有关,通常酚羟基比醇羟基容易起结合反应。
一个化合物有两个以上结合部位时,通常是其中一个部位起结合反应。
大豆异黄酮染料木素和大豆苷元可特异性结合UGT1A1和UGT1A9,而与UGT1A4不发生作用[63]。
UGT1A6,UGT1A9,和UGT2B7对儿茶酚的葡萄糖醛酸结合发挥重要作用[64]。
在对水飞蓟素等11种黄酮化合物的代谢研究中发现,UGT1A3和UGT1A9更容易将黄酮类苷元代谢为黄酮醛酸。
研究还发现,与B环含一个羟基的黄酮相比,UGT1A3更容易代谢B环含两个羟基的黄酮,具体表现为UGT1A3对毛地黄黄酮(luteolin)、槲皮素(quercetin)、桑黄素(morin) 的代谢效果要高于山奈酚(kaempferol)和异鼠李素(isorhamnetin);而对于UGT1A9,B环2’位的羟基会阻碍其对黄酮化合物的代谢,具体表现为UGT1A9对桑黄素(morin)的代谢要比对毛地黄黄酮、槲皮素、山奈酚和异鼠李素的代谢效果差。
对于这11种黄酮,UGT1A9比UGT1A3表现出了更强的代谢能力,说明UGT1A9对于黄酮的醛酸化反应起着非常重要的作用[65]。
Barry等[66]利用酶促合成反应研究了UGT1A1对10种黄酮的代谢作用,结果发现,3’位羟基取代对黄酮葡萄糖醛酸结合有着不容忽视的重要性,3’位羟基可以影响杨梅素(myricetin)和槲皮素(quercetin)7位醛酸化的结合,从而只有极少量的7位结合物生成。
说明羟基取代的亲核性和立体构象对黄酮化合物的小肠内葡萄糖醛酸结合起到了至关重要的作用[67]。
一些黄酮还可以对II相代谢酶的活性起到抑制作用。
目前研究多关注于竞争性抑制,即黄酮与其他药物竞争二相代谢酶,从而抑制了其他药物的代谢。
非竞争性抑制关注较少。
如槲皮素都可对II相代谢酶起到抑制作用,抑制其脱氢酶的活性,表现为竞争性抑制作用[68]。
与葡萄糖醛酸结合相似,硫酸化也可被一些黄酮类化合物抑制,如漆黄素、高良姜黄素、槲皮素、山奈酚、染料木素都是硫酸转移酶的非竞争性抑制剂[69]。
另外,黄酮在体内经过II相代谢转化后极性增加,有利于其排泄,但其药理作用也会受到影响。
如槲皮素经葡萄糖醛酸结合或磺酸化后,血管舒张作用降低[70]。
但白杨素甲基化后生物利用度提高,可作为更有效的化疗药物[71]。
还有一些药物的代谢产物会继续保留其原有药效,如槲皮素对与肝炎和脑水肿水平相关的黄嘌呤氧化酶有抑制作用,其葡萄糖醛酸结合产物对黄嘌呤氧化酶的抑制能力与原型药槲皮素相近[72],且代谢产物的活性与葡萄糖醛酸结合位置有关,例如,槲皮素、3’位甲基化槲皮素、3’位葡醛酸化槲皮素和4’位葡醛酸化槲皮素在低浓度时均对黄嘌呤氧化酶产生相近活性的抑制,而3位磺酸化槲皮素、3位葡醛酸化槲皮素和7位葡醛酸化槲皮素对黄嘌呤氧化酶的抑制活性是原型药的50-800倍。
3’位甲
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