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辛伐他汀治疗CO的PD合并肺动脉高压的临床研究
辛伐他汀治疗COPD合并肺动脉高压的临床研究
临床肺科杂志2012年2月第l7卷第2期247
辛伐他汀治疗COPD合并肺动脉高压的临床研究
曹艳红朱蓉
【摘要】目的探讨辛伐他汀治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺动脉高压(PH)患者肺动脉压,动脉血气,肺功能以及
对血浆内皮素一l(ET一1),脑钠肽(BNP)的影响.方法选择稳定期COPD合并PH患者36名,随机分成治疗组和对照组,两组
患者均按COPD常规治疗,治疗组加用辛伐他汀40mg/d,于治疗前及治疗三月后检测肺动脉压,动脉血气,肺功能以及血浆ET.
1,BNP水平.结果治疗组和对照组临床疗效分别66.7%和50.O%.治疗组优于对照组;两组肺动脉平均压治疗后均降低(P
<O.05),治疗组较对照组降低更显着(P<0.05);治疗组肺功能改善较对照组更明显(P<0.05);治疗组治疗3个月时ET—l和
BNP的水平与对照组比较明显下降(P<0.05,P<O.05).结论辛伐他汀治疗COPD合并PH,可降低BNP的水平,降低肺动脉
平均压及改善肺功能;并能降低ET—l改善内皮功能.
【关键词】辛伐他汀;慢性阻塞性肺疾病;肺动脉高压;内皮素一1;脑钠肽
Clinicalresearchonsimvastatintreatmentonpatientswithchronicobstructivepulmonarydiseaseandpulmona.
ryhypertensionCAOYan—hong,ZHURong2J.DepartmentofInternalMedicine,Huai'anQMianHospital,
Huai'an223002,China;2.DepartmentofRespiratoryMedicine,Huai'anNo.JPeople'sHospital,ⅣnngMedicalUniver一
ty.Huai,an223300.China
【Abstract】0bjectiveT0investigatethechangesonpulmonaryartedalpressure,arterialbloodgas,pulmonaryfunctionandthe
endothelin—l(ET-1)andbrainnatriureticpeptide(BNP)levelofchronicobstructivepulmonarydisease(COPD)withpulmonaryhyper—
tension(PH)withsimvastatintherapy.MethodsThirty—sixpatientswithstableCOPDcomplicatingPH,wererandomlydividedinto
treatmentgroupandcontrolgroup.TwogroupsbothreceivedconventionaltherapyaccordingtoCOPD.Theformerreceivedsimvastatin40
me,/day,andthelatterwithoutsimvastatintreatment.Pulmonaryarterialpressure,arterialbloodgas,pulmonaryfunctionweredetectedand
bloodsampleswerecollectedbeforeand3monthsaftersimvastatinadministration.ThelevelsofET-1andBNPweremeasured.Results
Theclinicaleffectivepowerinthetreatmentgroupandthecontrolgroupwere66.7%and50.0%respectively.Therapeuticefficacyinthe
treatmentgroupwashigherthanthatinthecontrolgroup.Thesignificantdegradeofpulmonaryarterialpressurewasobservedinthetreat—
mentgroup(P<0.05).After3monthsofsimvastatintreatment,theplasmaET一1andBNPlevelwerebothreducedobviously(P<
0.05).Thepulmonaryfunctionimprovementinthetreatmentgroupwasmoreobviousthanthatinthecontrolgroup(P<0.05).Conclu-
sionInCOPDwithPHpatients,3monthtreatmentwithsimvastaindoesreducetheplasmaBNPandET-1leveldegradethepulmonary
arterialmeanpressure,improvethepulmonaryfunction,andfurthermoreimproveendothelialfunction.
【Keywords】simvastatin;chronicobstructivepulmonarydisease;pulmonaryhypertension;endothelin-1;brainnatriureticpeptide
作者单位:
1.223002江苏淮安,淮安清棉医院
2.223002江苏淮安,南京医科大学附属淮安第一医院呼吸科
管保Na作用减弱,补充氯化钠时钠排出也相应增加;肾功能
不全也是加重水肿导致低钠血症的一个因素;⑦低钾血症和
pH值恢复导致钠离子转移,特别是机械通气迅速纠正高碳酸
血症时,低钾血症和pH值升高导致钠泵活性减低K一Na交
换,H一Na交换减低,细胞内Na增加,血Na浓度降低;⑧
不适当的使用糖皮质激素,低蛋白血症等也是引起低钠血症
的原因.
二,低渗性脑病与肺性脑病的鉴别肺心病合并低渗性
脑病与肺性脑病临床表现很相似,并可同时存在,极易混淆,
需细心观察鉴别.肺性脑病主要临床表现为缺氧或/和二氧
化碳潴留,意识障碍,血气变化明显,而血钠可正常.低渗性
脑病者,电解质检查血钠明显降低,口干,表情淡漠,肌肉抽
搐,纠正低钠血症后,症状可缓解.
肺心病合并低钠血症,原则上要早发现,早诊断,早治疗,
尽快纠正后生存率明显提高,本组患者经积极治疗,治愈率达
93.0%.避免血钠过低出现低渗性脑病,文献报道血钠<
125mmol/L,合并血肌酐>185umol/L时,死亡率明显增高.
肺心病患者不要严格限制盐的摄入,更不能长期低盐饮食.
要避免医源性低钠血症的发生,注意监测电解质情况.总之,
慢性肺心病患者因长期慢性消耗均营养不良,调节水电解质
平衡的能力较弱,易发生低钠血症并发低渗性脑病,而低渗性
脑病又缺乏特异性的临床表现极易与肺性脑病相混淆,易造
成误诊或漏诊使死亡率升高,因此及时诊断和纠正低钠血症
对缩短病程和降低死亡率有重要意义.
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1583.
I收稿日期:
2011—04—26I
248临床肺科杂志2012年2月第17卷第2期
肺动脉高压(pulmonaryhypertension,PH)是慢性阻塞性
肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)的一个重
要合并症.一般而言,COPD患者出现严重的气流受限时可
发生PH,常伴有慢性低氧血症,其主要病理生理为慢性肺泡
性低氧,也可能有其他发病机制参与….临床上大部分
COPD患者并发PH时,PH为轻到中等程度升高.但也有些
COPD患者PH呈严重升高,但这部分COPD患者并没有显着
的气流受限,这种情况现已称为"不成比例"的PH.COPD合
并"不成比例"的PH,其定义为mPAP>35~40mmHg伴有轻
到中度气流受限.此种情况下严重低氧血症的产生原因是由
于通气/灌注失衡或是因为存在右向左的分流,而不是严重气
流受限所致的肺泡低通气.COPD合并"不成比例"的PH
时,通常患者易发生右心衰竭和死亡J.我们对COPD合并
PH的患者应用辛伐他汀治疗,观察患者肺动脉压,动脉血气,
肺功能以及血浆ET-1和BNP的变化,现报告如下.
资料与方法
一
全部病例均为淮安市第一人民医院2009年12月~
2011年3月门诊和住院患者,共36例,其中男24例,女12
例,年龄60~84(平均66±7.0)岁,病程7—27年.符合1997
年全国第二次肺源性心脏病专业会议修订的诊断标准,即检
查肺功能示第1秒用力呼气容积(FEV)占预计值百分比≤
65%,FEV.占用力肺活量(FVC)≤70%;并检查心脏彩超示
肺动脉收缩压>30mmHg,按纽约心脏病学会心功能分级
NYHAI~Ⅱ级.随机分为两组:
治疗组及对照组各18例.
除外心脏瓣膜病,先天性心脏病等心脏疾患及有慢性肝,.肾疾
病引起的肺动脉高压患者.
二,治疗方法
两组均给予常规治疗:
低氧血症者予鼻导管低流量吸氧,
B受体激动剂及氨茶碱等.治疗组和对照组均按照COPD
常规治疗,并且治疗组加用辛伐他汀口服2Omg,每日2次.
三,观察指标
两组均分别于治疗前及治疗后3个月作肺动脉压,动脉
血气,肺功能以及ET一1和BNP等测定.
1肺动脉压测定治疗前后行彩色多普勒超声心动图
检查,肺动脉压监测采用美国产Sequoia512彩色多普勒超声
仪测定三尖瓣反流速度,按伯努利公式计算肺动脉压P=
4V2.
2血气分析于治疗前后均取桡动脉抗凝血2ml,用血
气分析仪测定动脉血氧分压(PaO),动脉血二氧化碳分压
(PaCO2).
3肺功能测定用日本产(Multi-FunctionalSpirometer
HI一801)肺功能仪测定第1秒用力呼气容积(FEV.)及用力肺
活量(FVC).ET一1和BNP全部血浆标本的采集在空腹,静卧
状态下进行.
4呼吸困难评分按英国医学研究委员会呼吸困难量
表,分5个等级,0级:
无明显呼吸困难(剧烈活动除外);I
级:
快走或上缓坡时有气短级;II级:
由于呼吸困难比同龄人
走得慢或者以自己的速度在平地上行走时需要停下来呼吸;
Ⅲ级:
在平地上步行或数分钟后需要停下来呼吸;IV级:
明显
呼吸困难而不能离开房屋或者换衣服时气短.
四,疗效评定标准
(1)显效:
肺动脉高压降低≥15%,PaO:
:
无下降;
(2)有
效:
肺动脉高压降低5%~14%,PaO无明显下降;(3)无效:
肺动脉高压下降<5%或上升,PaO下降.呼吸困难评分:
(1)显效:
由原级别达0级或下降2个等级;
(2)有效:
由原级
别下降1个等级;(3)无效:
等级无改变或提高.
五,统计学处理
用SPSS11.5统计软件分析数据.计量资料均以均数±
标准差表示,同组治疗前后比较采用配对t检验.两组间均
数比较采用独立t检验,等级资料采用秩和检验,以P<0.05
为差异有统计学意义.
结果
一
肺动脉平均压变化
比较静息状态mPAP:
治疗组及对照组治疗后较治疗前
均有降低趋势,组内比较均有统计学意义(P<0.01).治疗
组与对照组治疗后比较有统计学意义(P<0.05).见表1.
表1治疗前后肺动脉平均压(mmltg)变化比较
O.05
注:
与同组治疗前比较,P<0.01;与对照组治疗后比较,P<
二,治疗前后血气分析比较(kPa)
治疗前后血气分析提示PaO有明显提高,而PaCO:
明
显下降,治疗组与对照组有明显差异(P<0.05).见表2.
表2治疗前后血气分析比较
组别例数PaO2PaCO2
治疗前治疗后治疗前治疗后
治疗组1863.111±5.72877.611±4.55261.000±8.47848.167±6.74
对照组1862.556±5.70173.722±4.61261.833±8.32654.833±7.883
注:
与同组治疗前比较,P<0.01;与对照组治疗后比较,#P<O.05
三,治疗前后肺功能变化
两组在治疗后FEV.,FVC均较治疗前提高(P<0.05),
肺功能改善,但治疗组治疗后肺功能改善更明显(P<0.01).
见表3.
表3肺功能比较
注:
与同组治疗前比较,P<0.05;与对照组治疗后比较,<0.01
四,呼吸困难症状改善有效率比较
治疗组4例显效,8例有效,6例无效,有效率66.7%.对
临床肺科杂志2012年2月第17卷第2期249
照组3例显效,6例有效,9例无效,有效率为50.0%.但二者
差异无统计学意义.
五,两组治疗前后ET一1和BNP比较
治疗组和对照组治疗前ET一1水平分别为65.7±2.1和
65.5±2.6(pg/m1),BNP水平分别为146.54-7.8和145.5±
7.4(pg/m1),差异均无统计学意义(P>0.05).治疗组治疗3
个月后的ET一1水平分别为60.0±1.9和63.24-1.8(pg/m1),
BNP水平分别为136.3±7.2和141.34-7.5(pg/m1),均较治
疗前有明显下降,差异有统计学意义(P<0.05).
讨论
由于PH的发病原因较为复杂且确切机制还没有完全阐
明,故治疗难度大,目前多数仅针对PH的症状进行,包括:
内
皮受体拮抗剂,前列环素类似物,磷酸二酯酶抑制剂,钙离子
拮抗剂,一氧化氮,精氨酸等扩血管药物,抗凝剂,治疗右心功
能不全,改善生活质量和外科手术,但疗效都不尽如人意.关
于PH的发生机制,以往的研究包括离子通道机制,血管活性
物质失衡机制,炎症机制,遗传基因学机制等.近年研究认
为,肺血管收缩,肺血管重构(内皮细胞和平滑肌细胞增生,
炎症,基质改变)和肺血管原位血栓形成是PH发生发展的重
要病理生理基础,其中内皮功能障碍起着关键作用.血管活
性因子一氧化氮和前列环素的生成障碍伴血管收缩因子如
ET一1长期过度表达,不仅可引起肺血管收缩,还可促进和导
致肺血管重构J.COPD时,由于慢性缺氧引起缺氧性肺血
管收缩.肺血管平滑肌细胞增殖与凋亡失衡,导致肺血管重
构,包括内皮细胞,平滑肌层及纤维组织等肺血管的所有构成
部分,并可导致局部血栓形成,局部炎症及过氧化引起肺血管
狭窄.上述因素导致PH,并最终发生肺心病.因此,改善内
皮功能和血管舒缩功能是PH治疗的关键.
他汀类药物具有抗炎,抗氧化,抗血栓以及恢复内皮功能
的作用,可能会改善吸烟者肺实质和血管系统的损伤,动物研
究显示:
暴露于烟草烟雾16周的大鼠用与不用他汀类药物治
疗相比,用药大鼠的肺实质损害,血管变化,炎症都有所减
弱J.辛伐他汀能引起血管内皮生长因子受体阻滞剂联合
低氧诱导的重度PH兔模型的内皮细胞凋亡而延缓PH的发
展J.普伐他汀下调基质细胞源性因子.1而延缓低氧诱导
的BALB/C小鼠PH模型的病程.他汀类药物能够延缓吸
烟者FEV下降.最近,Lee等对53例具有PH的COPD
患者进行了随机对照研究,发现6个月的普伐他汀治疗能降
低肺动脉收缩压,改善Borg呼吸困难评分,延长运动时间,普
伐他汀的这种治疗作用可能是通过抑制ET一1的合成而起作
用.此外,有研究显示,此类药物能减少COPD恶化.
ET一1是内皮细胞产生的内源性血管收缩因子,在COPD
相关PH中的作用已得到证实.COPD伴低氧血症和(或)PH
的患者,呼出气冷凝液和(或)血循环中ET一1水平升高,而且
呼出气冷凝液或动脉中ET一1浓度与肺动脉收缩压或平均压
显着相关.ET.1可抑制钙激活钾离子通道和ATP依赖钾离
子通道,从而参与肺血管细胞的低氧性收缩.资料表明血清
BNP,肌钙蛋白等生物学标记物水平有助于检测COPD患者
中严重的肺动脉高压,评价患者病情严重程度.BNP由心肌
层合成,随心室壁张力的增加,其合成及分泌增加,临床上町
测定其血浆浓度,如N.末端BNP原和BNP一32等;血浆BNP
作为独立的危险因素可以提示终末期肺疾病的病死率.此
外,在心力衰竭,右侧心功能不全和心源性休克的患者血浆
BNP水平显着升高,与血流动力学不稳定持续时间呈正相关,
BNP水平降低或正常提示疗效明显,预后好.BNP对于指导
危险分层及预后评价具有重要价值.
本研究结果表明COPD合并PH患者经辛伐他汀治疗
后,临床疗效明显优于对照组.肺动脉压较对照组明显下降,
肺功能得到改善,提高了患者的生活质量.研究发现COPD
合并PH患者ET.1水平明显升高,说明ET一1在PH的发生发
展中起一定作用.慢性缺氧时由于内皮损伤导致ET一1合成
增加,使血浆ET.1浓度明显升高.并且证实经辛伐他汀治疗
后血ET一1较治疗前有明显降低,说明他汀类药物可能改善了
内皮功能,从而降低了ET一1水平.并且经治疗后血清BNP
水平明显降低也再次证明了经过治疗后患者肺动脉压有明显
的降低,并提示此病预后较前改善.
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[收稿日期:
2011—07—10]
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