产复欣浓缩丸药品标准草案及起草说明并提供药品标准物质的有关资料.docx
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产复欣浓缩丸药品标准草案及起草说明并提供药品标准物质的有关资料
中药注册分类8申报资料15
药品标准草案及起草说明,并
提供药品标准物质的有关资料
(产复欣丸(浓缩丸))
课题名称产复欣丸(浓缩丸)
研究单位xxxx制药有限公司
试验负责人
试验参加人
试验时间20xx.12.3至20xx.1.25
原始资料保有地xxxx制药有限公司
申报单位xxxx制药有限公司
联系人
联系方式
药品标准草案及起草说明,并提供药品标准物质的有关资料
一、药品质量标准草案
国家食品药品监督管理局
标准
产复欣丸(浓缩丸)
ChanfuxinWan
【处方】菟丝子330g枸杞子330g北沙参330g
当归330g白芍198g阿胶198g
地骨皮165g益母草330g蒲黄(炒炭)330g
荆芥穗(炒炭)330g
【制法】以上十味,阿胶粉碎成细粉,备用;北沙参、蒲黄、菟丝子、当归、白芍、荆芥穗加15倍量50%乙醇回流提取三次,第一次2小时,第二次1.5小时,第三次1小时,合并提取液,滤过,滤液备用;其余益母草等三味加10倍量水煎煮二次,第一次1.5小时,第二次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度1.12~1.15(80℃)的清膏,加乙醇1.5倍量,搅拌,静置24小时,滤过,滤液与上述北沙参等提取液合并,回收乙醇并浓缩至相对密度1.35~1.40(60℃)的稠膏,减压干燥,粉碎成细粉,与阿胶细粉及适量辅料混匀,制丸,干燥,包衣,打光,制成700g,即得。
【性状】本品为黑色的浓缩丸;味微甜。
【鉴别】
(1)取本品5g,研细,加热水30ml使溶解,放冷,滤过,滤液用醋酸乙酯15ml振摇提取,提取液浓缩至约lml,作为供试品溶液。
另取枸杞子对照药材1g,加水35ml,加热煮沸15分钟,放冷,滤过,滤液用醋酸乙酯15ml振摇提取,提取液浓缩至约lml,作为对照药材溶液。
照薄层色谱法(《中国药典》20xx年版一部)试验,吸取上述两种溶液各l0µl,分别点于同一
国家食品药品监督管理局发布xx省药品检验所审核
国家食品药品监督管理局药品审评中心审评xxxx制药有限公司提出
本标准自年月日起试行试行期2年
以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上,以醋酸乙酯-氯仿-甲酸(3:
2:
1)为展开剂,展开,取出,晾干,置紫外光灯(365nm)下检视。
供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点。
(2)取本品5g,研细,加正己烷20ml,超声处理30分钟,滤过,滤液浓缩至lml,作为供试品溶液。
另取当归对照药材1g,加正己烷l0ml,同法制成对照药材溶液。
照薄层色谱法(中国药典20xx年版一部)试验,吸取上述两种溶液各6µl,分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上,以石油醚(60~90℃)-醋酸乙酯(17:
3)为展开剂,展开,取出,晾干,置紫外光灯(365nm)下检视。
供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同的亮蓝白色荧光斑点。
【检查】应符合丸剂项下有关的各项规定(《中国药典》20xx年版一部)。
【含量测定】照高效液相色谱法(《中国药典》20xx年版一部)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-水-醋酸(75:
425:
0.4)为流动相;检测波长为230nm;柱温为35℃。
理论板数按芍药苷峰计算应不低于4000。
对照品溶液的制备精密称取在五氧化二磷干燥器中干燥24小时的芍药苷对照品适量,加50%乙醇制成每lml含20µg的溶液,即得。
供试品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物,研细,取0.5g,精密称定,精密加入50%乙醇50ml,称定重量,超声处理30分钟,放冷,再称定重量,用50%乙醇补足减失重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20µl,注入液相色谱仪,测定,即得。
本品每1g含白芍以芍药苷(C23H28011)计,不得少于1.4mg。
【功能与主治】益肾养血,补气滋阴,活血化瘀。
用于产后子宫复旧不全引起的恶露不尽,产后出血,腰腹隐痛,气短多汗,大便难等症,并有助于产后体型恢复。
【用法与用量】口服。
一次1袋,一日3次。
【注意】孕妇忌服。
【规格】每袋装7g
【贮藏】密封。
【有效期】暂定24个月。
二、质量标准起草说明
(一)原辅材料的质量标准
菟丝子本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种,应符合药典有关规定。
枸杞子本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种,应符合药典有关规定。
北沙参本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种,应符合药典有关规定。
当归本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种,应符合药典有关规定。
白芍本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种,应符合药典有关规定。
地骨皮本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种,应符合药典有关规定。
益母草本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种,应符合药典有关规定。
蒲黄本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种,应符合药典有关规定。
阿胶本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种,应符合药典有关规定。
荆芥穗炭本品为《中华人民共和国药典》20xx年版一部收载品种,应符合药典有关规定。
辅料
淀粉本品为《中华人民共和国药典》20xx年版二部收载品种,应符合药典有关规定。
药用炭本品为《中华人民共和国药典》20xx年版二部收载品种,应符合药典有关规定。
包装材料药用包装用复合膜应符合YY0236-
(二)成品的质量标准起草说明
产复欣颗粒收载于国家药品监督管理局《国家中成药标准汇编》(中成药地方标准上升国家标准部分外科妇科分册),产复欣丸(浓缩丸)是根据产复欣颗粒改变剂型的中药8类新药(减免临床研究),为了实施产复欣丸(浓缩丸)的质量标准研究,将成型工艺中制备的样品(批号:
xx1202)用于质量标准研究,现将质量标准起草说明报告如下:
【名称】产复欣丸(浓缩丸)
【处方】 菟丝子330g枸杞子330g北沙参330g当归330g白芍198g阿胶198g
地骨皮165g益母草330g蒲黄(炒炭)330g荆芥穗(炒炭)330g
除辅料外,与原剂型标准一致。
【制法】以上十味,阿胶粉碎成细粉,备用;北沙参、蒲黄、菟丝子、当归、白芍、荆芥穗加15倍量50%乙醇回流提取三次,第一次2小时,第二次1.5小时,第三次1小时,合并提取液,滤过,滤液备用;其余益母草等三味加10倍量水煎煮二次,第一次1.5小时,第二次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至相对密度1.12~1.15(80℃)的清膏,加乙醇1.5倍量,搅拌,静置24小时,滤过,滤液与上述北沙参等提取液合并,回收乙醇并浓缩至相对密度1.35~1.40(60℃)的稠膏,减压干燥,粉碎成细粉,与阿胶细粉及适量辅料混匀,制丸,干燥,包衣,打光,制成700g,即得。
除成型工艺外,与原剂型标准一致。
【性状】以三批中试产品的实际性状描述。
【鉴别】
(1)为处方中枸杞子的薄层色谱鉴别,经与枸杞子对照药材、缺枸杞子阴性对照样品对照,斑点显色清晰,Rf值适宜,专属性强。
予以采用。
与原标准一致。
见照片。
枸杞子对照药材中国药品生物制品检定所752-
1、2、3.样品4.枸杞子对照药材5.缺枸杞子阴性样品
(2)为处方中当归的薄层色谱鉴别,经与当归对照药材、缺当归阴性对照样品对照,斑点显色清晰,Rf值适宜,专属性强。
予以采用。
与原标准一致。
见照片。
当归对照药材中国药品生物制品检定所120927-20xx11
1、2、3.样品4.缺当归阴性样品5.当归对照药材
(3)还进行了阿胶的薄层色谱鉴别,参考文献取本品2g,研细,置具塞试管中,加6mol/L盐酸溶液8ml,密塞,置105℃烘箱中加热6小时,加水6ml,摇匀,滤过,滤液蒸干,残渣加甲醇10ml使溶解,作为供试品溶液。
同法制成缺阿胶阴性对照样品溶液。
另取甘氨酸对照品,加甲醇制成每1ml含1mg的溶液,作为对照品溶液。
照薄层色谱法(中国药典20xx年版一部附录ⅥB)试验,吸取上述两种溶液各2μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以苯酚-0.5%硼砂水溶液(4:
1)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以0.2%茚三酮乙醇溶液,在105℃加热至斑点显色清晰。
供试品色谱中,阴性样品中有干扰。
本品中阿胶暂未找到具特异性的薄层色谱鉴别方法。
见照片。
甘氨酸对照品中国药品生物制品检定所112735-200102
1、2、3.样品4.甘氨酸对照品5.缺阿胶阴性样品
(4)还进行了益母草的薄层鉴别,参考文献取本品5g,研细,加乙醇30ml,加热回流1小时,放冷,滤过,滤液浓缩至约5ml,加于活性炭-氧化铝柱(活性炭0.5g;中性氧化铝100~120目,2g;内径10mm)上,用乙醇30ml洗脱,收集洗脱液,蒸干,残渣加乙醇0.5ml使溶解,作为供试品溶液。
另取盐酸水苏碱对照品,加乙醇制成每1ml含5mg的溶液,作为对照品溶液。
照薄层色谱法(中国药典20xx年版一部附录ⅥB)试验,吸取上述两种溶液各10μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,分别以正丁醇-盐酸-水(4:
1:
0.5)和乙酸乙酯-正丁醇-盐酸(1:
8:
3)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以稀碘化铋钾试液。
供试品色谱中,阴性样品中有干扰。
本品中益母草暂未找到具特异性的薄层色谱鉴别方法。
见照片。
盐酸水苏碱对照品中国药品生物制品检定所110712-200308
1、2、3.样品4.盐酸水苏碱对照品5.缺益母草阴性样品
【检查】依照中国药典20xx年版一部的有关规定对三批中试产品检查,均符合药典有关规定。
重金属取本品2.0g,精密称定,置己炽灼至恒重的坩锅中,缓缓炽灼至完全炭化,放冷,加硫酸0.5~1.0ml使恰湿润,低温加热至硫酸蒸气除尽后,加硝酸0.5ml,蒸干,至氧化氮蒸气除尽后,放冷,在590℃炽灼使完全灰化,放冷,加盐酸2ml,置水浴上蒸干后加水15ml,滴加氨试液至对酚酞指示液显中性,再加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml,微热溶解后,移置纳氏比色管中,加水稀释成25ml;另取配制供试品溶液的试剂,置瓷皿中蒸干后,加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水15ml,微热溶解后,移置纳氏比色管中,加标准铅溶液1ml,再用水稀释成25ml,上述两管中各加硫代乙酰胺试液各2ml,摇匀,放置2分钟,同置白纸上,自上向下透视,样品管中显示出的颜色与标准铅溶液管比较,不得更深。
三批中试产品重金属含量均低于百万分之五,暂不设定重金属检查项。
砷盐检查取本品2.0g,精密称定,置己炽灼至恒重的坩锅中,缓缓炽灼至完全炭化,在590℃炽灼使完全灰化,放冷,加盐酸3ml与适量水使成30ml,分取溶液10ml,依中国药典20xx年版一部(附录ⅨH第二法)检查,三批中试产品砷盐含量均低于百万分之二,暂不设定砷盐检查项。
表一:
重金属及砷盐检查结果表
批号
重金属ppm
砷盐ppm
050106
1
1
050107
0
2
050108
1
1
表二:
三批中试样品装量差异检测数据
名称
项目
质量标准
050106
050107
050108
装量差异
应符合规定
7.0055g7.0223g
7.0518g7.0126g
7.0383g7.0207g
7.0228g7.0203g
7.0025g7.0631g
7.0196g7.0153g
7.0208g7.0317g
7.0119g7.0039g
7.0066g7.0113g
6.9945g7.0119g
7.0102g7.0206g
6.9878g7.0302g
7.0123g7.0407g
7.0106g7.0308g
7.0106g7.0201g
标示装量:
7g
上限:
7.35g
下限:
6.65g
标示装量:
7g
上限:
7.35g
下限:
6.65g
标示装量:
7g
上限:
7.35g
下限:
6.65g
表三:
三批中试样品水分检测数据
批号
项目
质量标准
050106
050107
050108
水分
应不得过9.0%
5.7%
5.9%
5.8%
表四:
三批中试样品溶散时限检测数据
批号
项目
质量标准
050106
050107
050108
溶散时限
应在2小时内
全部溶散
38分钟
35分钟
36分钟
【微生物检查】依《中国药典》20xx年版一部的有关规定对三批中试产品检查,均符合药典有关规定。
【含量测定】采用高效液相色谱法(中国药典20xx年版一部)测定。
原标准收载了芍药苷的含量测定方法,经验证,原方法样品制备合理,峰形对称,分离度好,阴性无干扰,故采用原标准收载的方法,作为含量测定方法。
芍药苷中国药品生物制品检定所110716-20xx23
样品自制批号:
041202
仪器与试剂
高效液相色谱仪PII200II型高压恒流泵
UV200II紫外可见波长检测器
伊利特色谱数据工作站
色谱柱依利特kromasilC185um4.6×250mm
醋酸河南郑州特种化学试剂厂
色谱乙腈DIKMAUSA
标准曲线:
精密称取在五氧化二磷干燥器中干燥24小时的芍药苷对照品适量,加甲醇制成每1ml含548μg的溶液,作为对照品溶液。
以548μg/ml的芍药苷对照品溶液为母液,分别配制成274μg/ml、137μg/ml、68.5μg/ml、34.25μg/ml、17.125μg/ml、10.96μg/ml的对照品溶液。
分别精密吸取上述对照品溶液各20μl,注入液相色谱仪,测定,即得。
回归曲线为Y(峰面积)=10.6279X(浓度)+26.8779r=0.9999
线性范围为10.96~274μg/ml,标准曲线近似过圆点,采用外标一点法定量。
表五:
标准曲线测定数据
编号
浓度(μg/ml)
峰面积(mv.sec)
1
2
3
4
5
6
274
137
68.5
34.25
17.125
10.96
2931.59
1497.50
754.98
398.34
194.06
109.83
供试品溶液制备方法的选择:
(1)取本品装量差异项下的内容物,研细,取0.5g,精密称定,精密加入50%乙醇50ml,称定重量,超声处理30分钟,放冷,再称定重量,用50%乙醇补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
(2)取本品装量差异项下的内容物,研细,取0.5g,精密称定,精密加入50%乙醇50ml,称定重量,置水浴锅中回流30分钟,放冷,再称定重量,用50%乙醇补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
对方法
(1)和
(2)进行比较,同一样品测定结果基本相同,由于方法
(1)操作简便,故采用方法
(1)。
精密度同一样品连续进样测定5次,相对标准偏差为0.66%,小于3.0%。
表六:
精密度测定数据
样品编号
峰面积(mv.sec)
相对标准偏差
1
2
3
4
5
160.86
162.61
163.86
162.59
162.72
0.66%
稳定性同一样品,制备后在30分钟、2小时、6小时、12小时、24小时后分别测定,相对标准偏差为0.81%,小于3.0%,样品放置24小时内稳定。
表七:
稳定性测定数据
编号
峰面积(mv.sec)
相对标准偏差
1
2
3
4
5
172.35
172.78
174.44
170.56
172.12
0.81%
重现性同一样品,研细,取5份,取0.5g,精密称定,精密加入50%乙醇50ml,称定重量,超声处理30分钟,放冷,再称定重量,用50%乙醇补足减失重量,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液。
取上述供试品溶液各20µl,注入液相色谱仪,测定。
相对标准偏差为1.2%,小于5.0%。
表八:
重现性测定数据
样品编号
取样量(g)
峰面积(mv.sec)
含量(mg/g)
相对标准偏差
1
2
3
4
5
0.5023
0.5561
0.5078
0.5039
0.5017
159.62
179.29
162.36
158.93
156.64
1.2468
1.2650
1.2544
1.2374
1.2250
1.2%
加样回收率取已知含量的样品5份(各约0.5g),精密称定,分别置锥形瓶中,各精密加入每1ml含548μg的芍药苷对照品溶液2ml,挥干,精密加入50%乙醇50ml,称定重量,超声处理30分钟,放冷,再称定重量,用50%乙醇补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液。
取上述溶液各20μl,注入液相色谱仪,测定,平均回收率为99.4%。
表九:
加样回收率测定数据
编号
样品量
(mg)
加样量
(mg)
峰面积(mv.sec)
加样样品含量(mg)
回收率
(%)
平均回收率(%)
1
2
3
4
5
0.1406
0.1432
0.1487
0.1470
0.1491
0.2390
0.2434
0.2528
0.2499
0.2535
446.22
438.18
450.46
454.65
451.42
1.3317
1.3077
1.3444
1.3569
1.3472
99.7
97.1
99.6
101.0
99.8
99.4
样品测定对三批中试产品采用高效液相色谱法进行测定。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典20xx年版一部)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈-水-醋酸(75:
425:
0.4)为流动相;检测波长为230nm;柱温为35℃。
理论板数按芍药苷峰计算应不低于4000。
对照品溶液的制备精密称取在五氧化二磷干燥器中干燥24小时的芍药苷对照品适量,加50%乙醇制成每lml含20µg的溶液,即得。
供试品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物,研细,取0.5g,精密称定,精密加入50%乙醇50ml,称定重量,超声处理30分钟,放冷,再称定重量,用50%乙醇补足减失重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20µl,注入液相色谱仪,测定,即得。
S样×C对×50
【含量】=───────────
S对×1000×W样
S样:
样品峰面积(mv.sec)
S标:
对照品峰面积(mv.sec)
C标:
对照品浓度(µg/ml)
W样:
称样量(g)
表十:
三批中试样品含量测定数据表
批号
含量(mg/g)
050106
1.72
050107
1.68
050108
1.74
本品每1g含白芍以芍药苷(C23H28O11)计,不得少于1.4mg。
【功能与主治】益肾养血,补气滋阴,活血化瘀。
用于产后子宫复旧不全引起的恶露不尽,产后出血,腰腹隐痛,气短多汗,大便难等症,并有助于产后体型恢复。
与原标准一致。
【用法与用量】口服。
一次1袋,一日3次。
原剂型为温开水冲服,一次10g,一日3次。
改剂型后去掉辅料,每7g相当的原药材与原剂型10g相当的原药材量一致。
【注意】孕妇忌服。
与原剂型标准一致。
【规格】每袋装7g每7g相当的原药材与原剂型10g相当的原药材量一致。
【贮藏】密封。
与原剂型标准一致。
【有效期】暂定24个月。
表十一:
三批中试产品检测数据汇总表
批号
项目
质量标准
050106
050107
050108
性状
本品为黑色的浓缩丸;味微甜。
黑色的浓缩丸;味微甜。
黑色的浓缩丸;味微甜。
黑色的浓缩丸;味微甜。
鉴别
(1)应检出枸杞子
检出枸杞子
检出枸杞子
检出枸杞子
(2)应检出当归
检出当归
检出当归
检出当归
水分
应不得过9.0%
5.7%
5.9%
5.8%
装量差异
应符合规定
符合规定
符合规定
符合规定
溶散时限
应在2小时内完全溶散
38分钟
35分钟
36分钟
重金属
应低于百万分之五
符合规定
符合规定
符合规定
砷盐
应低于百万分之二
符合规定
符合规定
符合规定
微生物
限度
细菌数应不得过1000个/g
霉菌数应不得过100个/g
大肠杆菌应不得检出
活螨应不得检出
560个/g
小于10个/g
未检出
未检出
620个/g
小于10个/g
未检出
未检出
580个/g
小于10个/g
未检出
未检出
含量测定
(mg/g)
本品每1g含白芍以芍药苷(C23H28O11)计,应不得少于1.4mg。
1.72
1.68
1.74
主要参考文献
《中国药典》20xx年版一部国家药典委员会
《中国药典》20xx年版二部国家药典委员会
《中国药典》20xx年版一部国家药典委员会
《现代实用中药鉴别技术》人民卫生出版社
《中成药中的药材薄层色谱鉴别》人民卫生出版社
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