规范化个体化使用心力衰竭治疗新药全文.docx
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规范化个体化使用心力衰竭治疗新药全文
2021年规范化、个体化使用心力衰竭治疗新药(全文)
摘要
在心力衰竭多种改善预后药物可供选择的时代,临床决策更具挑战性。
心力衰竭的治疗已经从传统的“金三角”(β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂)发展为“金四角”(“金三角”+脑啡肽酶抑制剂),或有更多的综合治疗。
应遵循指南,平衡获益-风险比,做出规范化和个体化选择,使患者获益最大化。
心力衰竭是21世纪心血管疾病最大的挑战,其患病率、再住院率和病死率居高不下,严重危害人类健康。
近年来,随着新型药物的不断研发,循证医学证据的不断增加,心力衰竭的药物治疗一直在不断更新,尤其是针对失适应生物学通路的治疗药物。
但实施科学明显滞后于探索科学,新药的出现为心力衰竭患者带来新的希望,但同时也使临床决策更具有挑战性。
心力衰竭新型药物治疗不应该盲目追求新颖,需要规范化和个体化。
一、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(sodiumglucoseco-transporter2inhibitor,SGLT-2i)
近年来,糖尿病治疗药物的心血管保护作用得到更多关注,取得了重大进展,并开辟了一条不同于神经激素治疗的心力衰竭治疗新途径。
SGLT-2i的临床研究显示,恩格列净、卡格列净和达格列净均可以使2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)患者心力衰竭住院或心血管死亡的风险降低。
我国和国际上多个有关心力衰竭的治疗指南或专家共识均有相应更新。
1.指南建议,T2DM患者应考虑使用SGLT-2i恩格列净,以预防或延迟心力衰竭的发生,延长生命[1]。
2.专家共识对T2DM合并动脉硬化性心血管疾病(atherosclerosiscardiovasculardisease,ASCVD)的患者如何使用SGLT-2i给予了相关建议。
(1)合并ASCVD或合并ASCVD高危因素的T2DM患者应考虑使用恩格列净、卡格列净、达格列净或埃格列净,以预防或延迟心力衰竭的发生[2, 3, 4, 5, 6]。
EMPA-REGOutcomes(theempagliflozincardiovascularoutcomeeventtrialintype2diabetesmellituspatients)、CANVAS(themulticentercanagliflozincardiovascularassessmentstudy)、DECLARE-TIMI58(dapagliflozineffectofcardiovascularevents-thrombolysisinmyocardialinfarction58)、CREDENCE(canagliflozinandrenaleventsindiabeteswithestablishednephropathyclinicalevalution)和VERTIS-CV(evaluationofertugliflozinefficacyandsafetycardiovascularoutcomestrial)5项试验是具有代表性的心血管结局(cardiovascularoutcomestrials,CVOT)研究。
前3项试验汇总分析显示,SGLT-2i(恩格列净、卡格列净和达格列净)使主要复合终点(心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中)降低11%,心力衰竭住院降低31%,全因死亡降低15% [4, 7, 8]。
CREDENCE试验显示,卡格列净使主要复合终点降低20%,心力衰竭住院降低39%,肾脏结局降低30%[4, 8];VERTIS-CV试验显示,埃格列净使心力衰竭住院降低30% [8]。
(2)纽约心脏协会(NewYorkHeartAssociation,NYHA)心功能Ⅱ~Ⅲ级已接受指南导向药物治疗的射血分数降低的心力衰竭(heartfailurewithreducedejectionfraction,HFrEF)患者,合并或不合并T2DM,均应考虑使用恩格列净或卡格列净,以改善症状和生活质量,降低心力衰竭住院和心血管死亡风险[2, 4, 6, 9]。
DAPA-HF试验(dapagliflozinandpreventionofadverseoutcomesinheartfailure)和EMPEROR-Reduced试验(empagliflozinoutcometrialinpatientswithchronicHFrEFtrial)是具有代表性的CVOT研究,两项试验汇总分析显示,SGLT-2i(达格列净和恩格列净)使全因死亡降低13%,心血管死亡降低14%,次要复合终点(心血管死亡和心力衰竭住院)降低25%,心力衰竭住院降低31%,合并和不合并T2DM患者具有一致性获益[10]。
3.拓展使用:
对于急性失代偿性心力衰竭(acutedecompensatedheartfailure,ADHF)接受静脉利尿剂治疗、使用或未使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)抑制剂和左心室射血分数(leftventricularejectionfraction,LVEF)<50%的住院患者,在病情稳定后可考虑出院前或出院后早期启用索格列净(一种SGLT-1/2双重抑制剂)治疗,以进一步降低心血管死亡和心力衰竭恶化风险。
SOLOIST-WHF试验(effectofsotagliflozinoncardiovasculareventsinpatientswithtype2diabetespostworseningheartfailuretrial)显示,索格列净使主要复合终点(心血管死亡、心力衰竭住院和心力衰竭急诊)降低33%,心力衰竭降低36%,心血管死亡降低16%,但不改善肾脏结局[11]。
4.目前尚无证据支持SGLT-2i用于治疗射血分数保留的心力衰竭(heartfailurewithpreservedejectionfraction,HFpEF)。
SGLT-2i的严重不良反应(如酮症酸中毒)罕见。
其他不良反应较轻,如容量不足(引起低血压、晕厥和脱水)、肾盂肾炎和低血糖等。
酮症酸中毒多为血糖正常的酮症酸中毒(<0.1%),主要发生在血糖正常或轻度升高患者,症状多不典型,出现恶心、呕吐和不适时,除检测血糖外,重要的是应检测血清和尿酮体及阴离子间隙代谢性酸中毒,由于增加复发风险,酮症酸中毒控制后不应再启用SGLT-2i[5, 9, 12]。
心力衰竭的发生和发展是一动态过程,从A期发展至D期,应像处理慢性冠状动脉综合征一样进行全程管理。
T2DM和心力衰竭交互增加风险,SGLT-2i具有预防心力衰竭发生和治疗心力衰竭的双重效应,是一类心力衰竭从A期到C期预防与治疗均可改善预后的药物。
但SGLT-2i防治心力衰竭获益的作用机制尚不十分清楚。
可能的机制包括:
(1)利尿和利钠:
降低心脏前负荷,而不激活神经内分泌系统。
主要是尿糖增加引起渗透性利尿,与传统利尿剂不同,SGLT-2i具有纵向差异性调节作用,使血管内液体再充盈,更多地减少间质液体;
(2)升高胰高血糖素水平:
可增加心肌细胞的变力与变时效应;(3)升高羟丁酸水平:
使心肌的能量代谢从葡萄糖和游离脂肪酸转至效能更高的酮类;(4)抑制心肌细胞Na+-H+交换:
使心肌损伤最小化,减轻心肌肥厚、重塑和纤维化的发生与发展。
SGLT-2i产生的血流动力学、代谢和肾脏效应对于心力衰竭患者尤其有益[13, 14]。
二、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensinreceptorneprilysininhibitor,ARNI)
ARNI是近年来治疗心力衰竭的新型药物,在进一步降低心力衰竭患者发病率和死亡风险方面取得重大突破,沙库巴曲缬沙坦为ARNI类的代表性药物,治疗获益明确,适应证范围扩大,临床应用逐渐普遍。
1.HFrEF
(1)指南建议:
NYHAⅡ~Ⅲ级、有症状的HFrEF患者,能够耐受血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensinIIreceptorblocker,ARB),可用ARNI替代ACEI或ARB,以进一步减少HFrEF的发病率及病死率[1, 9]。
(2)共识建议:
急性心力衰竭(包括新发心力衰竭和ADHF)住院患者,病情稳定后可考虑在出院前或出院后早期启用ARNI治疗,以减少发生不良事件风险,并可简化管理流程,避免先使用ACEI或ARB,再改用ARNI[3]。
在启用ARNI前不需要常规检测血浆利钠肽的浓度。
PIONEER-HF试验(comparisonofsacubitril-valsartanversusenalapriloneffectonNT-proBNPinpatientsstabilizedfromanacuteHFepisodetrial)显示,与依那普利相比,ARNI使死亡降低34%,心力衰竭再住院降低44%[15]。
病情稳定后出院前(≥12h)和出院后(1~14d)启用ARNI安全可行,在10周时分别有45.4%和50.7%的患者ARNI剂量可上调至靶剂量(200mg,每日2次)[16]。
2.HFpEF和射血分数中间值心力衰竭(heartfailurewithmid-rangeejectionfraction,HFmrEF):
一些HFpEF和HFmrEF患者有望使用ARNI(可能的拓展使用)。
PARAGON-HF试验(prospectivecomparisonofarniwithaceitodetermineimpactonglobalmortalityandmorbidityinHF)显示,与缬沙坦相比,ARNI不降低主要复合终点(心力衰竭住院和心血管死亡)风险,但可改善肾功能,提高生活质量[17]。
进一步分析表明,ARNI使女性和LVEF45%~57%的患者的主要复合终点分别降低27%和22%。
2020年PARALLAX试验(angiotensinreceptorneprilysininhibitioncomparedwithindividualizedmedicaltherapyforcomorbiditiesinpatientswithheartfailureandpreservedejectionfraction)显示,与个体化药物治疗相比,ARNI明显降低N末端B型利钠肽原水平。
事后分析显示,ARNI使首次心力衰竭住院降低51%,次要复合终点(心力衰竭住院和死亡)降低36%。
美国心肾药物咨询委员会2020年年底投票,结果12∶1支持在一些HFmrEF和HFpEF患者使用ANRI,有待今年的最终决定[18]。
Ghosh等[14]在ST段抬高型心肌梗死(ST-elevatedmyocardialinfarction,STEMI)研究显示,与雷米普利相比,ARNI使心力衰竭住院降低60%,支持STEMI后及早启动ANRI。
PARADISE-MI试验(prospectiveARNIvs.ACEinhibitortrialtodeterminesuperiorityinreducingheartfailureeventsafterMI)结果的发布将会扩展ARNI的适应证。
与依那普利或缬沙坦相比,ARNI可增加低血
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