注射剂125个难点上.docx
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注射剂125个难点上.docx
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注射剂125个难点上
一、注射剂生产中热原的主要来源
热原可以由微生物通过任何途径进入产品中。
其污染主要由以下因素引起。
(1)原辅料质量不好,污染热原
1发酵原料。
用生物方法制造的药物和辅料易滋生微生物,如右旋糖酐、水解蛋白、抗生素及乳糖等辅料。
抗生素发酵过程可导致严重的热原污染,尽管抗生素有抗菌与抑菌作用,但许多抗生素仅仅是选择性杀菌与抑菌,对某些细菌作用较强,而对另外某些细菌作用较弱。
如配制庆大霉素针剂,有时会连续出现几批热原不合格,这就要检查原料是否被污染,而不是一味地去排查与怀疑注射剂生产中的某个工序。
2中药材。
药材常常受到野生与栽培、产地、环境条件、加工炮制方法、储存条件、运输过程以及农药残留、外源性污染等多方面的影响,容易造成质量不稳定。
另外中药提取物及其贮存过程中也极易污染热原。
(2)注射用水污染热原若注射用水生产设备结构存在一定的局限性,会使注射用水细菌内毒素超标;合格的注射用水如果贮存时间较长、贮存方式不当,也会产生大量热原。
(3)次品及废品回收时污染
1次品量大,瓶外壁脏,没有冲洗干净。
2次品回收时,工器具及接受容器不干净。
3物料盘清洗不干净。
(4)容器与设备粗滤器、配液锅、容器、用具、管道与设备等,未按GMP要求认真清洗处理,常易导致热原污染。
1如生产葡萄糖时,粗滤器处理不净,污染严重,会源源不断地随着溶液的流动带入热原。
2如间歇使用的浓配锅、管道、过滤筒没有清洗灭菌干净,特别是生产营养性药物,以及放假间歇时间较长等更易出现污染。
(5)制备过程与生产环境制备过程中室内卫生差,操作时间过长,产品灭菌不及时或不合格,均增加细菌污染的机会,从而可能污染热原。
(6)输液器具(输液瓶、乳胶管、针头与针筒等)污染引入热原。
注射剂一旦污染热原,若药品的有效成分、活性部分不耐高温,热原是很难去除的。
因为要除去热原且对产品毫无不利的影响,是很难做到的,所以对于大多数的药剂,预防热原污染比设法除去热原要更好些,特别是不耐热的产品。
二、如何去除热原
注射剂中原料、辅料、溶剂、容器具等由于各种原因均有可能被细菌污染,常用的执原去除方法如下。
(1)清洗与清洁容器可以通过充分清洗干净和灭菌,以减少微生物及热原的污染、特别是暴露(开口)工序如配制、洗、灌、封等岗位,容器具清洁消毒不严格会产生热原。
(2)高温法凡能经受高温加热处理的容器、管道、粗滤器、生产用具等可高温除去热原。
1针头、针筒或其他玻璃器皿,在洗净后,于250℃加热30min以上,可破坏热原。
2安瓿瓶一般红外加热300℃、15min以上,可破坏热原。
3粗滤器等及时洗净并煮沸灭菌,及时除去微生物,以防止热原的污染。
4不锈钢容器及管道可通入纯蒸汽消毒15~30min。
(3)酸碱法一些可拆卸的连接管道、针筒、活塞、器具药液冲净后,淋干,可用新鲜的重铬酸钾硫酸清洗液或强碱液浸泡0.5h以上,可将热原破坏。
重铬酸钾浓硫酸清洁液可以碳化一切有机物,所以热原亦能被强氧化剂破坏,但必须清洗干净,否则对易氧化药物容易引起色泽等方面的变化。
(4)吸附法活性炭具有吸附热原、脱色、助滤等作用。
配制时可加入0.1%~
0.5%(质量分数)的活性炭,煮沸并搅拌15min左右,可去除大部分热原。
对于抗生素生产特别有用,因为发酵过程可以导致严重的热原污染。
但加人活性炭后吸附热原的同时也吸附注射剂中有效成分。
活性炭的加入量可根据注射剂中热原污染程度及其产品分子结构的不同酌情加入并且需延长活性炭吸附热原的时间、提高吸附热原的温度,吸附后必须根据检验的产品含量考虑投料量。
(5)离子交换法离子交换树脂可去除药液或溶剂中热原,热原大分子中含有磷酸根与羧酸根,带有负电荷,易被强碱性阴离子交换树脂交换吸附,吸附热原效果较好。
强酸性阳离子交换树脂除去热原的能力很弱。
因此常用强碱性阴离子交换树脂吸附热原。
此种方法必须具有离子交换柱、离子交换树脂,在应用过程中不方便,因此不
常用。
国内有用10%#301弱碱性阴离子交换树脂与8%#122弱酸性阳离子交换树脂,成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。
(6)超滤法一般用3.0~15nm超滤膜除去热原。
如用超滤膜过滤10%~15%的葡萄糖注射液可除去热原。
(7)反渗透法反渗透膜孔径<10x10-10m,热原的直径在(10~500)x10-10m之间,故反渗透膜可去除热原,《美国药典》将反渗透作为注射用水的生产方法,意味着反渗透技术去除热原的成熟。
纯化水处理系统中常采用巴氏消毒、紫外线消毒,使用循环的纯化水与注射用水,流速保持2m/s,定期清洗纯化水储罐;按GMP规定储存工艺用水等。
(8)蒸馏法因为热原不具有挥发性,多效蒸馏水机将纯化水蒸馏时,旋风分离器离心分离掉含热原的小水滴,小水滴下落并滞留在纯化水中成为浓缩水,收集已去除热原的蒸馏水,可将有热原的浓缩水排放。
(9)灭菌采用湿热灭菌法,或适当提高灭菌温度和时间。
注射剂灭菌时,如果设备不正常、灭菌数量过多、操作失误都会造成注射剂灭菌不完全,以致造成微生物繁殖产生热原。
因此,要使用脉动真空灭菌柜,保证柜内不得有空气,使用饱和蒸汽,保证灭菌时间和温度,保证柜内热分布均匀。
灭菌设备需定期验证,灭菌时应有监控系统,随时监测灭菌情况。
另外微波也可破坏热原。
(10)重结晶被热原污染的药物经重结品后,可使大部分热原转入母液中,
(11)环境与人员注射剂质量与环境、人员关系密切,洗瓶、灌封及配制时都要避免细菌的污染。
洁净级别:
洗瓶工段100000级,灌封10000级,局部层流100级。
三、热原不合格如何排查
1一般如第一批产品出现热原不合格,则要检查粗滤器、配液锅、管道等器具是否处理干净。
2最后一批产品出现热原不合格,可能是几批的废品回收时带人。
3如连续几批产品出现热原不合格,就要检查注射用水及储存情况。
发醉生产的原料如抗生素等污染,也会造成连续几批产品出现热原而不合格。
4如连续二批或三批出现热原不合格,可能是由于混批因素造成。
如第一批产品出现热原不合格,假若包装批次清场不好,或第一批产品由于印字不清,重新清洁后印字等原因,混入第二批。
四、无菌检查不合格怎么办
(1)无菌检查不合格的主要原因
1灭菌设备可能存在问题。
2灭菌操作不规范。
3某工序或器具带人严重的污染。
4可能原料污染。
(2)解决办法
无菌检查不合格,一般首先检查灭菌工序。
1检查灭菌柜
a.检查脉动真空灭菌柜真空是否完全,空气是否排净?
b.灭菌指示器是否出现故障?
c.灭菌期间,蒸汽压力是否出现不正常的变化(如工厂自行生产工业蒸汽,注意锅炉出灰时期的蒸汽是否正常,是否下降)。
d.下排气是否通畅?
2排查工艺污染。
如灭菌柜及工艺操作正常,那就要检查生产中的污染源。
a检查设备及容器具的清洗情况。
如配液锅、压力泵、过滤筒、溶液管道、充氮管道、注射器、活塞、针头、滤瓶、回收溶液的容器等,必须非常细致地检查。
特别是营养性药物,如清洗不干净,最易形成细菌和热原的污染。
正确的清洗程序为:
1.用大量水冲净药液;Ⅱ.沥干水分,否则清洁液易被稀释;Ⅲ,浸泡新鲜的清洁液(5~10min),除去一切细菌和热原,碳化所有的有机物;I.用过滤的纯化水冲洗至中性;V.系统安装后再用过滤的注射用水冲洗。
b.检查清洁液。
是否新鲜配制,是否被稀释(清洁液稀释后色泽并不变色,但氧化能力已大大降低),是否被氧化失效。
如果出现上述情况,清洁液的除菌效力与碳化效果都将较差。
如机台较多,特别要注意最后处理的容器具,清洁液是否被稀释而失效。
c.检查粗滤器的清洗与灭菌情况。
更换产品以及本产品生产结束时,粗滤器如果清洗及抽洗不净,没有灭菌完全,细菌滋长,随着溶液的流动,粗滤器将会源源不断地流出细菌。
特别是过滤营养性药物,如滤器内部长菌,污染是极其严重的。
d.废品回收时是否污染。
3排查原料污染
a.内、外包装破损被污染b.原料储存期较长。
c.过期或滞销原料重新被包装。
d.原料生产工艺管理差,如厂房设施落后,器具处理不净,落地的药粉也被包装等。
4定期进行灭菌柜再验证。
五、如何保证无漏气瓶
(1)问题在灭菌检漏时,微小毛细孔瓶在热胀冷缩时往往只吸进半滴或更少的红水,半滴红水在10~20ml的溶液中扩散并进一步稀释,若红水多次循环后色泽再继续变淡,淡色瓶色差太小不易辨别,如何杜绝这种现象。
1~2ml的溶液体积小,这个现象不太明显。
毛细孔安瓿瓶内外空气交换易引起严重的细菌热原污染。
10~20ml的溶液,大多用于静脉注射,若用于病重体弱的老人与儿童,其事故的严重性可想而知。
毛细孔瓶仍是注射剂中最大的危害之一。
(2)原因
1瓶颈没有烧融烧透,就被带生夹拉,瓶顶收缩时形成毛细孔,特别是10~20ml的瓶子。
2少量瓶子的瓶丝较厚,或瓶口较大,难烧融烧透。
3拉丝钳夹拉位置偏下,大部分熔融部分的瓶丝被夹拉,只留少量熔融部分的瓶丝在瓶顶收缩,没有足够的玻璃,瓶顶收缩不完全,有小孔。
4有小的裂口(裂头)。
若溶液碰到瓶口,特别是盐类溶液,不会碳化引起焦头,但是会形成裂头,细小的裂缝隙也像毛细孔一样会吸进红水。
5顶部熔封安瓿的毛细孔现象特别严重,密封程度不如拉丝封口完全。
所以国家食品药品监督管理局要求所有的融封封口改成拉丝封口,确实大大解决了毛细孔瓶的问题,但操作不当,仍会有少量的毛细孔瓶出现,不可掉以轻心。
(3)措施
1灌装工序
a.调节好火焰,一般温度在1400℃左右,瓶颈要烧融烧透。
b.调节好拉丝钳位置,夹拉部位以满足瓶顶光滑收缩并带有一个坚固的小圆顶为宜。
安瓿封好后,可用坚固的硬器在安瓿的顶部刮一下。
瓶顶仍然坚固无裂口则较好
如夹拉部位偏多,瓶顶封头很薄,一刮就破,易引起封头破损、裂头等现象。
c.每封完一盘,可立刻在灯光下进行检查,剔去封头不好的瓶子,特别是毛细孔瓶。
d.加空瓶时,最好剔去大口瓶,丝壁厚的瓶子,防止带生夹拉。
2灭菌检漏
a.试漏红水颜色要偏深,以便微量的红水在20ml注射液中扩散后,也能显示出一定的色泽便于检出。
往往工人不愿意将红水调节得较深,因为色泽越深,瓶外壁色泽就越深,需要冲洗较多的时间。
可用温热水冲洗(50℃左右)。
b.灭菌后要趁热吸进红水,利用热胀冷缩原理形成真空,虹吸红水。
c.红水若需循环使用时,颜色变淡,注意要定期添加食用级色素。
d.灭菌车拉出时,工人要立刻在灯光下仔细地检查漏气瓶,这时红水还滞留在溶液上部的某一点或上部,没有扩散,很容易检出。
这是保证无漏气瓶很关键的一步。
3灯检。
背景一定要漆成黑白相映的伞棚架,排瓶架漆成白色,很淡的色水瓶也能比较出来。
这一点,许多工厂没有注意到。
4包装。
以前的包装纸盒内部,底呈白色,上盖内部黑色,灯检漏网的很淡的色瓶也能被检出。
但现在的PVC包装呈透明色彩,包装组不易检出漏网的淡色瓶。
六、如何解决注射剂生产中的二次污染问题解决二次污染的问题应当包括两个方面。
(1)拉丝封口提高产品密封的完好性拉丝封口不仅是瓶颈玻璃自身的融合,而且用拉丝钳将瓶颈上部多余的玻璃强行拉走,加上此处压瓶板和橡胶轮带动安瓿的自身旋转,从而使颈部均匀受热熔封,封口严密不漏,封口玻璃薄厚也均匀,不易出现冷爆现象。
但与无菌相关的密封性问题,由于它在抽样检验中极难发现,所以仍要进行“注射剂的逐瓶检漏”试验,将检漏作为工艺的组成部分来处理。
(2)落实灭菌冷却阶段的防污染措施对无菌药品而言,灭菌柜无疑是一关键设备,但对二次污染风险可以从下面几个方面着手。
1若以纯化水作冷却水,对冷却水的微生物污染要有监控;灭菌冷却用水的要求。
般规定的指标是10个/100ml。
我国某合资企业曾发生过因冷却用水没有达到上述标准而报废多批产品的事例。
2若以纯化水冷却,节假日,设备与管道水要排净,不能滞留滋生细菌。
3小针检漏用的溶液如亚甲基蓝,也要控制微生物。
七、为何灌封是注射剂车间的“心脏”
一般都说灌封间是注射剂车间的“心脏”,因为灌封半成品检查,可以直接监控灌封组、洗瓶组、配制组即所有开口暴露工序可能出现的问题。
(1)洗瓶岗位的监控如灌封半成品检查,发现所有机台都随机出现玻屑、如圆口质量没出现问题,则产生玻屑的主要原因在洗瓶组。
若制造安瓿瓶时引人玻屑,在安瓿瓶退火时,玻屑会烧结在瓶壁,一般在高温灭菌后或储存期才会脱落,所以不会很快在灌封时就出现玻屑。
脱片问题一般在灭菌后或储藏期才会出现。
(2)灌封操作不当产生的玻屑灌封组一般不会所有机台都同时出现玻屑,仅仅是个别机台随机出现,所以应每隔0.5~1h就进行灌封半成品检查。
(3)滤瓶、管道处理不净产生白点白块如不更换品种,整个灌封生产线不需拆除清洗,而是整个系统使用热的注射用水进行冲洗。
如开始生产时,抽样检查发现所有的机台都随机出现白点白块,则为滤瓶清洗不净,管道冲洗不净,应停止生产,重新清洗及冲洗。
(4)换品种时药液处理不净产生色点色块换品种时,倘若管道器具使用清洁液处理不净,则会出现色点色块。
这种情况有时会出现在所有机台,也会出现在局部机台。
(5)可发现过滤系统故障引起的漏炭
(6)可经常检查装量的调节情况。
(7)洗瓶水质中的小白点可在洗瓶工段水质检查时发现,若烘干,小白点则被高温烘结而黏附于瓶壁,所以在灌封岗位还没有掉下来,半成品检查不易发现。
如灭菌后灯检时发现所有机台都随机出现小白点,则洗瓶水质或洗瓶工段过滤出现问题。
早晨灌封开机时的抽样检查,可立刻纵观到整个生产线。
一旦发现问题,可以立刻将问题消失在萌芽状况中。
一个有经验的工程技术人员,会在灌装前就检查放液的澄明度,洗瓶水的水质,各台机开始灌注的50支产品的澄明度情况、装量情况,各台机的火力及针头运行情况,熔封拉丝情况、氮气流量情况,压缩空气净瓶情况,维护人员的到位等,一旦出现问题,立刻解决,减少损失。
开始生产时,全线的巡回检查,对注射剂的质量也至关重要。
八、葡萄糖酸钙注射液析出小白点原因剖析
(1)问题葡萄糖酸钙注射液是常用的补钙制剂之一,与其他补钙制剂相比,对人体组织的刺激性较小,注射给药比氯化钙安全。
但是葡萄糖酸钙原料在水中溶解度不大,1份样品需要30份冷水或5份沸水来溶解。
而注射液中葡萄糖酸钙含量为10%。
约为其冷水中溶解度的3.3倍。
由于溶液属于过饱和,尽管加人了适量的助溶剂,但本品在制备及储存过程中,仍有可能出现白色固体物质析出。
(2)措施
1空气中的二氧化碳易与本品接触生成不溶于水的碳酸钙(在75℃时100ml水中可溶解0.0018g),从而加速沉淀,导致饱和溶液的不稳定。
所以一旦葡萄糖酸钙溶液配制完毕,从配液到灌注,溶液宜置于密闭状态。
2葡萄糖酸钙的原料与溶液的稳定性关系很大,葡萄糖酸钙原料不纯,溶液容易产生草酸钙结晶而导致溶液析出,将配好的葡萄糖酸钙溶液煮沸后静置12h左右,有助于草酸钙杂质和细微粒子自然析出,加炭回流有利于砂棒表层形成稳定的过滤层,从而进一步滤去溶液中的细微杂质。
3适当增加钙盐稳定剂的用量,即加人的钙盐按钙(Ca)计算,由原来的相当手葡萄糖酸钙中含钙量的3.0%提高到4.0%,可以进一步增加葡萄糖酸钙在水中的溶解度,从而减少葡萄糖酸钙结晶的析出。
4倘若输送溶液管道较长,其内壁及灌注装置遇冷易生成肉眼看不见的微小晶核,另外,在加压过滤及加压灌注的情况下,这些机械施压增加了饱和溶液的不稳定状态,所以未灭菌的半成品4℃下放置,晶核很快长大,导致了大量的白色结晶析出。
这一现象说明输送溶液管道过长、溶液遇冷、压力泵加压过滤以及溶液灌注的急速喷射都可能生成晶核引起葡萄糖酸钙饱和溶液析出。
高温灭菌不仅杀灭微生物,而且这些细微的晶核可被重新溶解,当然,121℃湿热灭菌不仅灭菌效果好,而且熔融晶核的能力更强。
因此升高消毒温度和延长消毒时间也是防止葡萄糖酸钙饱和溶液析出的关键性操作。
另外灌封后的产品须立即消毒,并且要保证121℃下持续45min,使晶核完全熔融。
九、如何解决溶液呈乳光
(1)现象旋转安瓿。
瓶内溶液呈轻微的乳浊状,不澄清,用清水冲洗瓶外壁,乳光现象更明显。
(2)主要原因
1原料没有达到针用级别,精制不好,有中间杂质及水不溶性物质带入。
2若活性炭没有达到针用级,也可引起轻微的乳光。
3可能泄漏自来水。
(3)措施
1最好的解决办法是每次配液前小试,按照配液浓度,配制200ml溶液,如发现有乳光,立刻调换其他工厂的原料。
2追加一些针用活性炭吸附,但效果不是很好。
3使用过滤桶粗滤,回流,使活性炭在粗滤器表层形成致密的助滤层,并回流溶液至澄明,再通过微孔滤膜(两层叠放),整个过滤体系保持匀速过滤,不能忽开忽停。
这个办法也只能应急于解决轻微乳光的问题。
一个工厂的某批原料有乳光,其他批次原料也会出现同样的问题,因为原料生产工艺有问题。
所以有经验的工程师,每次换品种前,会很小心地做一些小试工作,特别要检查药液是杏会出现轻微的乳光。
原则上来说,溶液有乳光,靠注射剂生产工艺采用的过滤方法是较难去除的,原料是关键。
一般情况,若原料没有针用级,可与原料厂家协商,要求达到药液所要求的澄明度标准。
十如何解决局部机台溶液出现乳光
(1)现象一盘中有几支出现轻微的乳光。
(2)主要原因
1氮气流太急,带入清洗惰性气体的水。
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