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版SilverRussell综合征临床特征及最新指南解读全文
2019版:
Silver-Russell综合征临床特征及最新指南解读(全文)
Silver-Russell综合征(SRS,OMIM180860)是一类罕见的与表观遗传相关的疾病,主要临床特征是宫内生长受限、小于胎龄儿(SGA)、出生后生长发育迟缓、喂养困难、身体不对称以及特殊的面部表现(如三角脸、前额突出等)和其他一些异常表现。
Silver等[1]和Russell[2]首次对该病进行了描述,患者主要表现为低体重、出生后身高矮、典型的面部特征和身体不对称。
此外还可出现其他器官的异常,如性腺异常(如尿道下裂、隐睾)、心脏异常(如室间隔缺损)、脊柱畸形(如脊柱侧弯、驼背)、生长激素缺乏、唇腭裂及智力障碍等。
SRS属于罕见性疾病,国内尚无流行病学调查数据,国际上的发生率为1/30000~100000,但由于对疾病的认识不足,其发生率可能较之更高,具体未明确[3]。
此外,辅助生殖技术的不断应用,可能会影响SRS的发生[4]。
随着精准医学的精进,各类综合征的病因研究日益深入,很多综合征的精准病因被揭示。
SRS的病因研究显示主要为印记基因的异常,以11p15区甲基化异常(11p15LOM)(30%~60%)和7号染色体母源单亲二倍体[UPD(7)mat](5%~10%)最为常见。
印记基因的异常主要影响的是DNA的甲基化和组蛋白的修饰,基因序列并未改变。
表观遗传性疾病的3个主要发病机制包括:
(1)包含印记基因的染色体大部分缺失或重复;
(2)印记基因突变或印记调控区基因突变;(3)母源单亲二倍体[4]。
本文通过总结SRS的致病原因及临床表现来系统阐述SRS疾病。
一、SRS的病因
临床诊断SRS的患者中60%可以检测出阳性分子学异常,除去主要的两种病因11p15LOM和UPD(7)mat外,还有报道可能与其他染色体和基因异常相关,包括1、14、15号染色体或细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂1C(CDKN1C),胰岛素样生长因子2(IGF2)基因的突变等[5,6],此外还应考虑到体细胞的嵌合[3]。
虽然还报道过6、14、16和20号染色体的表观遗传异常也可出现类SRS的表现,但这些异常会被诊断为Temple综合征、3M综合征等而被报道,因此这些染色体的表观异常与SRS发生之间确切的关系难以梳理[7,8]。
1.染色体11p15印记区异常:
发生率30%~60%。
11p15区的印记基因对胎儿及出生后的生长发育调控至关重要。
染色体11p15包括两个重要的调控区:
位于端粒端的印记调控区1(ICR1)-H19/IGF2和位于着丝粒端的印记调控区2(ICR2)-KCNQ1OT1/CDKN1C。
ICR1区正常的甲基化发生在父源染色体上,可以调控IGF2蛋白的表达,母源染色体未甲基化,阻止IGF2蛋白的表达,从而调控生长发育;ICR2区的甲基化主要发生在母源染色体上,从而促进CDKN1C表达,抑制KCNQ1OT1的表达,进而防止过度生长[9]。
ICR1区H19的LOM可在约50%的SRS患者中检测到,因此,父源染色体上ICR1区的低甲基化是疾病发生的常见原因[10];此外还有ICR2区域异常,而ICR2全区域的重复主要发生在母源染色体上,父源未见此异常[10]。
这与我国报道的为数不多的患者基因检测结果相似,但ICR1的阳性率高于国外数据[11]。
2.UPD(7)mat:
发生率5%~10%。
主要发生在7p12-p14区域,该区域包含了影响胚胎发育的基因如生长因子受体结合蛋白10(GRB10),胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP1)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP3)[10]。
GRB10蛋白作为胰岛素样生长因子(IGF1)受体和胰岛素受体的配体,可以结合E3泛素连接酶Nedd4促进IGF1介导的泛素化,内化和IGF-1R的降解,从而导致IGF-1R信号通路衰弱。
小鼠实验证实GRB10蛋白是一种调控生长发育的抑制因子,主要是母源染色体表达[12],而人的大部分组织中为双等位基因表达,但导致SRS的具体原因并未明确[13]。
UPD(7)mat区的IGFBP1和IGFBP3基因可能与SRS的发生相关[14],但目前原因并未明确。
3. IGF2基因异常:
IGF2是胚胎期和胎儿期调控生长发育的主要蛋白,出生后该蛋白的血清水平基本保持稳定,此时IGF1起到主要的调节生长发育的作用,但是如果该基因发生突变等影响蛋白表达时,则会导致胚胎期生长发育迟缓[15,16]。
另外,HMGA2(HighmobilitygroupAT-hook2)和PLAG1是IGF2的上游调控基因,这两种基因发生突变时,同样会影响IGF2蛋白表达水平,导致SRS的发生[17]。
4.HomeoboxA4(HOXA4)启动子区低甲基化:
HOXA4是HOX蛋白家族的一员,位于7号染色体上。
在SRS患者甲基化检测时发现,HOXA4启动子区低甲基化的发生率比11p15区低甲基化和UPD(7)mat高,但同时发现在未明原因的生长发育阻滞患者中,HOXA4的低甲基化亦常见。
且在健康儿童中发现该基因与身高有关,因此HOXA4启动子区低甲基化可与SRS的发生相关,但需要进一步的证据[18]。
虽然仍有临床SRS的病因未明,但是遗传分析在SRS诊断中发挥着非常重要的作用。
Tumer评分项将Netchine-Harbison临床评分系统(NH-CSS)诊断的SRS分为4型,其中在临床诊断基础上确诊SRS时,基因检测起决定性作用[3]。
特别是临床症状不典型而怀疑SRS时,遗传诊断阳性成为SRS确诊强有力的证据。
临床SRS肯定存在尚未明确的其他致病基因突变,成为今后的研究空间。
由于11p15印记区(包括ICR1和ICR2)甲基化异常、UPD(7)mat以及IGF2、HMGA2、PLAG1突变检测可以70%~80%确诊,医师从临床角度怀疑患者推荐上述基因检测以增加诊断证据。
二、SRS的临床表现
SRS的临床表现差异很大,病情严重程度不一,大多数患儿的出生身长、体重低于同胎龄正常新生儿的第3百分位数,而患儿的母亲足月妊娠且无明显的孕期异常[19]。
特征性的临床表现如下,与我国报道的临床表现并无差异[20]。
1.宫内生长受限及出生后生长发育迟缓:
是SRS的主要临床特征之一,即使患儿足月产以及未见生产并发症,但依然表现为出生时身长和体重低于第3百分位数,但头围正常,因此患儿表现为相对巨颅。
SRS患儿出生后无明显生长追赶,尤其是11p15LOM者。
因此,即使SRS患者的生长速率与正常无异,其身高与同龄人相比仍低于正常平均身高3个标准差,且与生长激素(GH)缺乏无关,但患者可见GH脉冲异常[19]。
2.特征性的头面部表现:
出生后前额突出明显,同时出现小颌畸形,因此患者可表现出典型的倒三角脸,此外患者前囟闭合较晚,嘴巴宽大伴口角向下,可有耳位异常。
但是典型的面部表现会随着年龄的增加而越来越不典型,导致年龄较大的患者诊断相对困难。
3.躯体不对称:
除了典型的四肢不对称外,还可见躯干和头部器官(眼、耳等)的不对称。
4.喂养困难:
亦属于典型的临床表现。
患儿缺乏饥饿感及对哺乳的兴趣,表现为食欲差、易激惹、进食缓慢、吞咽功能障碍等,临床症状可表现为胃食管反流、食管炎及厌食症等[21]。
研究发现GH治疗的患者进食尚可,考虑生长发育慢可能与纳差相关。
5.其他非特异性表现:
第五小指的弯曲,末梢指间关节的弯曲及第三脚趾并指等,常对称发生。
性腺功能障碍:
男性患者中较常见,主要表现为外生殖器异常,如隐睾和尿道下裂,但性腺功能异常并不常见,在11p15区低甲基化的SRS男性患者中会出现Sertoli细胞的功能障碍;SRS女性患者中并不常见性腺的异常,偶有发现女性外生殖器异常,如子宫和上阴道的发育不全。
因此对于生殖系统的影响需要进一步探究[22]。
6.血清IGF2水平:
不同基因型SRS患者血清IGF2水平不同,11p15LOM患者的血清IGF2基因通常在正常水平范围内变动,但由于11p15LOM区域调控IGF2的表达,考虑在组织中表达水平可能降低,因此11p15LOMSRS患者的血清IGF2水平不能正确反映IGF2基因的表达水平[23]。
而在年龄相匹配的UPD(7)mat和IGF2基因突变患者中的调查显示,二者血清IGF2水平均降低,同时UPD(7)mat患者伴随IGF1和IGFBP-3表达水平降低更明显,因此这些蛋白可作为不同基因型的临床标志物[5]。
7.成年期临床症状:
SRS患者在儿童期发生糖尿病罕有报道,但是成年后随访过程中可见该病的发生,较常见为2型糖尿病,目前有一例报道妊娠期糖尿病[24],同时血糖异常在11p15LOM患者比UPD7患者更常见;另外,随着年龄增加,骨质疏松、高脂血症、脂肪肝、高尿酸血症、胃食管反流等均可见于成年SRS患者[25]。
三、SRS表型与非SRS的SGA比较及与年龄/遗传之间的关系
与非SRS的SGA患者相比[23],SRS患者的临床表现较非SRSSGA患者更典型(表1)。
从基因型来看,ICR1LOM所致的SRS患者临床表现较UPD(7)mat的患者更严重,但有各自常见的特异性表现(表2)[26]。
对不同年龄段的临床表现进行总结发现,不同年龄段的患者其临床表现也有所不同,新生儿常见低出生体重及宫内发育迟缓、新生儿低血糖、喂养困难、头面部异常(如小颌畸形、高腭弓、耳部突出、唇腭裂)、性腺异常(外阴不明、隐睾、尿道下裂)、指端畸形(如指端不对称、指弯曲、并指、足部畸形、髋关节发育不良)、腹股沟疝、心脏和肾脏缺陷、咖啡斑;婴幼儿常见前囟闭合迟缓、前额突出、缺乏生长追赶、白癜风;儿童期以上常见骨龄延迟、精神运动发育迟缓、肿瘤(睾丸肿瘤、精原细胞癌、肝细胞癌)和青春期早熟。
表1
非-SRSSGA患者和SRS患者的临床症状比较
表2
不同原因的SRS患者临床症状比较
四、诊断
SRS患者可表现为轻至重度不同的症状,不同年龄组的患者表现度亦不同。
随着年龄增加,有些特征性的临床表现变得越来越不典型,尤其是面部表现,因此为临床诊断增加了难度,特别是对年龄较大的儿童和成人的诊断。
同时有些典型的临床症状可能与其他疾病的临床表现重叠,因此SRS的诊断较困难。
从SRS报道以来就不断有诊断标准被提出,其中2015年提出的NH-CSS特异度和灵敏度较其他诊断指标高。
2017年Wakeling等[3]首次提出了NH-CSS可作为SRS的国际共识应用于临床诊断,该评分系统作为唯一使用前瞻性数据制定的诊断体系,即使对于临床数据不完善的患者同样适用。
Tümer等[27]对该系统的评分项进行了细化。
该评分系统中各项评分标准的定义为:
(1)宫内发育受限:
出生时身高或体重≤同胎龄新生儿身高或体重的2个标准差;
(2)出生后生长发育迟缓:
2岁时身高≤同龄平均身高2个标准差;(3)出生时相对巨颅:
出生时头围的标准差/出生时身高和(或)体重标准差≥1.5;(4)前额突出:
婴儿期侧面观时前额突出于面部平面;(5)身体不对称:
腿长差异≥0.5cm或手臂不对称或腿长差异<0.5cm时至少合并其他两部位的不对称,并且其中包括面部不对称;(6)喂养困难或低BMI:
使用饲管喂养或赛庚啶刺激食欲及2岁时BMI≤正常平均BMI2个标准差。
出生时相对巨颅和前额突出是6项标准中主观性较强的两项,同时也是NH-CSS中特异性较强的两项标准,可以区分SRS与非SRS的SGA患者。
NH-CSS特异度较低,灵敏度较高,且阴性预测值较高,单纯的临床表现可能会出现假阳性,因此分子学检测有助于确诊。
但对于分子学检测阴性的患者,建议只有临床表现至少符合6项中的4项表现,同时必须包括前额突出和相对巨颅才能诊断为"临床SRS"。
根据Tümer等[27]对NH-CSS的分析,SRS的诊断可以分为:
(1)确诊SRS:
诊断标准≥4项+分子学确诊;
(2)临床SRS:
诊断标准≥5项,或诊断标准4项包括相对巨颅和前额突出;(3)分子SRS:
NH-CSS不支持临床SRS但是分子学结果支持SRS;(4)非SRS或NH-CSS否定诊断:
患者诊断标准≤4项同时不表现出相对巨颅和前额突出,分子学检测阴性。
五、鉴别诊断
1.3M综合征(OMIM#273750):
又称LeMerrer综合征,或忧郁面容综合征,是罕见的常染色体隐性或复合杂合性遗传疾病,疾病的主要特征是宫内生长受限、出生后身高和体重低于正常标准、面部异常、骨骼肌肉发育不良、骨龄延迟发育等表现,其中包括相对巨颅、倒三角脸及前额突出,患者智力发育通常正常。
虽然骨骼的发育异常在两种疾病间有差异,即3M综合征的骨骼畸形主要表现在椎体细长,扁平足,足跟显著,而SRS主要表现为肢体不对称,但是按照NH-CSS的临床型SRS诊断指标评分,3M综合征同样符合SRS的诊断。
因此,临床症状通常难以鉴别,需要基因检测进行辨别。
SRS的主要致病原因是11p15LOM及UPD(7)mat,而3M综合征的主要致病原因是位于6p21.1上CUL7基因突变及与CUL7基因组成3M复合体的2q35染色体上OBSL1和19q13.32染色体上CCDC8的突变[28,29],从而导致p53、cyclinD1、IGF1/胰岛素信号分子(IRS1)泛素化异常,出现相应的临床表型。
因为这两种疾病在临床上并不能很好鉴别,不典型的3M综合征同样被SRS的诊断标准诊断,而且也是甲基化异常的疾病,治疗管理也相似,因此3M综合征将来有可能归属为SRS疾病的一种亚型,而基因则用于病因亚型的分型。
2.Temple综合征(OMIM#616222):
是一种印记基因异常的疾病,其临床表现并无特异性,主要表现为宫内和出生后生长受限、身材矮小、喂养困难、面部异常表现(轻微的眼睑下垂、鼻尖光滑、前额高等),以上与SRS症状无异。
另外有手脚发育短小、性腺早发育、低血压及半数以上的患者会出现肥胖,后面这些症状与Prader-Willi综合征有一定的交叉。
但是Temple综合征出现的是促性腺激素依赖型性功能的发育,而Prader-Willi综合征常见的是耻骨过早闭合和青春期延迟或发育不全,Temple综合征偶见肢体不对称。
目前导致Temple综合征发生的主要原因为14号染色体父源缺失表观遗传异常及14号染色体母源单亲二倍体。
14号染色体遗传学异常,在临床符合SRS标准的患者亦可检测到,因此在无肥胖和2型糖尿病表型时,两者通过临床表现并不能鉴别。
另有文献报道临床证据符合SRS的Temple综合征患者,生长激素治疗可以采用SRS的指南[30,31]。
因此,Temple综合征也将有可能归属于SRS的另一种亚型。
六、治疗及长期随访
SRS的治疗依据年龄段的不同有其自己的侧重点,婴幼儿期的患者着重于解决喂养困难,避免低血糖、缺钙及营养不良的发生;对于儿童及青少年时期的患者来说,重点关注身高问题,这是治疗后增加身高的一个重要时间段,通过调整营养及使用GH来改善身高。
既往认为GH治疗SRS的效果并不肯定,但近年研究显示,GH治疗可以使患者的平均身高从-2.7标准差提高至-1.3标准差,同时UPD(7)mat组的治疗效果优于11p15LOM组患者[32]。
而对于达到终身高的成年患者来说,只需基本的出院护理,但应重点关注其社会心理问题[33]。
SRS患者可以在婴幼儿或青少年时期进行诊断,进而给予干预。
经长期随访后发现患者发生2型糖尿病、骨质疏松、性激素缺乏及高脂血症的概率升高[25],因此在长期随访过程中需要重点关注。
七、小结
SRS是一种临床上较罕见的先天性印记基因异常疾病。
大多数患者的临床表现差异性较大,呈现散发性,极少数有遗传性趋势,主要临床特点是矮小,常低于正常平均身高的第3百分位;病情的严重程度差异也很大,可出现轻至重度不等的症状;同时,年龄对于疾病的发展也有影响,临床症状在婴幼儿甚至胚胎期表现明显,而在儿童期以后,如相对巨颅和"倒三角脸"等特异性的颅面部表现越来越不典型。
最新共识[3]提出了从确诊到否定的各项标准,认为临床怀疑的病例除首先考虑常见的7号和11号染色体异常外,还应分析其他染色体和基因的异常。
对于疾病的治疗考虑年龄段,强调个体化对症治疗。
身高问题主要通过使用生长激素联合营养管理来改善终身高,并应在后期重点关注患者的社会心理问题及监测其他疾病发生的可能。
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