黄酮是一类结构相关的多酚类化合物UniversityofMacau.docx
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黄酮是一类结构相关的多酚类化合物UniversityofMacau
外排转运体和代谢酶与黄酮的相互作用及其对肠吸收影响的研究进展
王亚之,欧喜笑,郑颖*
(澳门大学中华医药研究院,中国澳门)
第一作者简介:
王亚之,女,药剂学硕士
通讯地址:
澳门大学中华医药研究院,澳门大学,澳门特别行政区
InstituteofChineseMedicalSciences,UniversityofMacau,
UniversityofMacau,MacauSAR
联系电话:
853-********
电子邮件:
ma76915@umac.mo
*通讯作者及联系地址:
姓名:
郑颖,女,助理教授,药剂学博士
通讯地址:
澳门大学中华医药研究院,澳门大学,澳门特别行政区
InstituteofChineseMedicalSciences,UniversityofMacau,
UniversityofMacau,MacauSAR
联系电话:
853-********
传真:
853-********
电子邮件:
yzheng@umac.mo
基金项目:
本研究受澳门特别行政区科学技术发展基金(008/2007/A1)资助
本综述内容真实、无一稿两投、署名无争议、无泄密内容
摘要:
黄酮类化合物大量存在于植物界中,具有广泛的药理作用,可预防及治疗癌症、心脑血管疾病、骨质疏松等。
口服给药后,大量黄酮类化合物存在生物利用度低的现象。
国内外诸多学者对其吸收代谢机制进行了研究。
研究表明,肠上皮细胞的ATP-依赖性外排转运体(如P-gp、MRP2和BCRP)和细胞内的II相代谢酶(UGT等)是影响黄酮肠吸收的主要因素。
本综述总结了近年来黄酮类化合物肠吸收的研究情况,包括ATP-依赖性外排转运体与代谢酶的协同作用,黄酮类化合物对二者功能的调节作用等,以期为提高黄酮的生物利用度和临床合理利用提供理论依据。
关键词:
黄酮;ATP-依赖性外排转运体;P-糖蛋白(P-gp);多药耐药相关蛋白(MRPs);乳腺癌耐药蛋白(BCRP);细胞色素P450代谢酶;葡糖醛酸基转移酶(UGT)
TheEffectsofInteractionsbetween
FlavonoidswithEffluxSystems(P-gp/MRPs/BCRP)andMetabolicEnzymes(CYP450/UGT)onTheirIntestinalAbsorption
WANGYaZhi,AOHeiSio,ZHENGYing
(InstituteofChineseMedicalSciences,UniversityofMacau,MacauSAR,Macau)
KeyWords:
Flavonoids,ABCtransporter,P-glycoprotein(P-gp);Multidrugresistancerelatedproteins(MRPs),Breastcancerresistanceprotein(BCRP),CytochromeP450,Glucuronosyltransferase(UGT)
黄酮是一类结构相关的多酚类化合物,泛指由两个具有酚羟基的芳香环(A和B)通过中央三碳链相互连接而成的一系列化合物[1]。
黄酮广泛存在于天然植物中,具有抗癌、抗血管新生、抗氧化等作用[2]。
本文将对近年来外排转运体和代谢酶对黄酮类化合物肠吸收的影响作一综述。
1黄酮类药物肠吸收机制
小肠是人体营养、电解质、水分和药物吸收的主要场所。
一般来说,药物肠吸收的途径主要有三种:
被动跨膜扩散(transcellularpassivediffusion),即药物通过肠上皮细胞进入血液;被动跨细胞旁路扩散(paracellularpassivediffusion),即药物通过细胞间紧密连接(tightjunction)进入血液;载体介导转运(carrier-mediatedtransport),即药物通过位于顶侧膜以及基底膜的载体被吸收。
其中,第一种是药物通过肠上皮细胞的主要途径。
一般认为,黄酮苷类分子量比较大,水溶性和脂溶性都不好,很难靠被动扩散透过小肠上皮细胞。
因此,黄酮苷需要先被在肠细胞、肠腔内存在的酶、或肠道菌群代谢成为苷元才能被吸收。
目前,黄酮苷类在吸收机制方面主要有以下几种可能性:
1.主动转运,即存在于小肠肠壁上皮细胞细胞膜上的Na+依赖葡萄糖转运载体(sodiumdependentglucosetransporter,SGLT)有可能介导黄酮的转运过程,但现阶段研究中只有报道槲皮素-4’-β-葡萄糖苷和槲皮素-3-葡萄糖苷的吸收与SGLT1有关,其他黄酮都暂无报道[3];2.水解成苷元后再被吸收。
如哺乳动物小肠绒毛边缘的乳糖酶-根皮苷水解酶(lactasephlorizinhydrolase,LPH)可参与水解黄酮苷类化合物[4];肠道内的菌群也可以将黄酮苷水解为游离的黄酮苷元。
黄酮苷元经被动扩散进入肠细胞后,可能在肠细胞中与葡糖醛酸或硫酸结合为II相代谢物,而这些代谢物往往又是外排转运蛋白P-gp与MRP2等的底物,容易被外排回肠腔,从而降低其生物利用度。
2ATP-依赖性外排转运体[ATP-bindingcassette(ABC)transporter]
人体内有各种各样的药物转运体来控制化合物的吸收、分布、代谢和排泄。
在这些转运体中,由于涉及多药耐药(multidrugresistance,MDR),ATP-依赖性外排转运体,如Pgp、MRPs和BCRP等引起了广泛的关注[5]。
2.1P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp/MDR1/ABCB1)
P-gp是最早由Juliano和Ling发现的外排转运体[6]。
P-gp又称P糖蛋白,含有1280个氨基酸,分子量为170kDa。
其分子结构由两个同源部分组成(homologousregions),每个同源部分有6个跨膜区域(transmembraneregions)和1个具有ATP酶活性的核苷酸结合域(nucleotide-bindingdomains),两个同源部分由多肽链接头连接[7]。
P-gp高度表达在各种实体肿瘤如结肠癌[8],显示P-gp在抵抗癌症治疗中的重要作用。
此外,P-gp还存在于正常人体组织:
高度表达在肾和肾上腺;中度表达在肝、小肠、结肠和肺;低度表达在脑、前列腺、皮肤、脾、心脏、骨骼肌、胃和卵巢[9,10]。
P-gp主要介导药物进入肠腔、胆汁、尿和血液的正常分泌功能,是血脑屏障、血睾屏障和胎盘屏障的一部分,并将毒物从细胞内排出胞外,保护组织免受毒物的危害;而表达于肝细胞的胆管侧细胞膜上和肠的上皮细胞侧面膜的P-gp可将药物从肝细胞进入胆汁,或者将毒物从肠上皮细胞外排回肠腔,从而限制了药物的吸收[9,10]。
P-gp主要分布在小肠的顶侧膜一侧,其外排作用是造成黄酮化合物生物利用度低的原因之一。
WangYi等以转染P-gp基因的Bcap37/MDR1细胞为模型,考察了P-gp对银杏叶提取物中重要成分——槲皮素(quercetin)、山奈酚(kaempferol)和异鼠李素(isorhamnetin)吸收透过的影响。
结果显示,当加入P-gp抑制剂维拉帕米后,以上3种黄酮的转运明显增加,说明P-gp外排泵是限制银杏叶中黄酮成分生物利用度的原因之一[11]。
P-gp的底物很广泛,大部分P-gp底物是结构和药理活性不相关的亲脂性、中性或弱碱性化合物[12]。
天然产物中存在的P-gp底物/抑制剂最常见的是黄酮[13]。
越来越多的研究指出,很多黄酮可与P-gp结合而抑制P-gp介导的转运。
这些黄酮包括染料木素(genistein)[14]、鹰嘴豆芽素A(biochaninA)、根皮素(phloretin)、水飞蓟素(silymarin)[15]、白杨黄素(chrysin)、橙皮素(hespercetin)、柚皮素(naringenin)[16]、绿茶多酚表儿茶素没食子酸酯(epicatechingallate)、儿茶素没食子酸酯(catechingallate)和表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechingallate)等[17]。
例如,在Caco-2细胞模型上,100μM的儿茶素没食子酸酯可以提高长春碱的蓄积量2.2倍,提示儿茶素没食子酸酯可有效地抑制P-gp的外排作用[18]。
在功能调节方面,黄酮除作为ABC转运体的底物或抑制剂外,还有调节P-gp表达的功能。
KatrinLohner用western-blotting的方法检测P-gp在Caco-2细胞上的表达,发现圣草酚(eriodictyol),杨梅素(myricetin),紫杉叶素(taxifolin),柚皮素(naringenin),忽布素II(isoxanthohumol),表没食子儿茶素没食子酸脂(EGCG),大豆黄酮(daidzein),儿茶素(catechin),染料木素(genistein),白杨黄素(chrysin),槲皮素(quercetin),花青素(cyaniding)均可两倍以上增加P-gp在肠上皮细胞的表达[17]。
流式细胞仪测定的结果也证实了这一点,加入杨梅素、紫杉叶素、忽布素II、染料木素、白杨黄素、槲皮素、花青素和芹菜素等之后,可以明显提高细胞的相对荧光强度。
在体内模型中,口服给药400mg/kg的黄酮4周给大鼠,处死后取小肠切割成肠段进行western-blotting实验,结果表明,黄酮可增加P-gp在大鼠各个肠段的表达。
其中,黄酮对空肠段的P-gp的表达影响最明显,可提高其56%,而对十二指肠,回肠和结肠的表达分别提高36%,28%和10%。
2.2多药耐药相关蛋白2(multidrugresistancerelatedprotein2,MRP2/ABCC2)
Jasen等人在1993年首先发现MRP2在肝细胞担任着有机阴离子转运体的功能[19],因此MRP2又被看做为小管多选择性有机阴离子转运体(canalicularmultispecificorganicaniontransporter,cMOAT)。
其后Buchler等人从大鼠肝细胞中把MRP2克隆出来[20].分子鉴定显示MRP2由1545个氨基酸组成,分子量为190kDa,其分子结构包含17个跨膜区和2个核苷酸结合域[21]。
MRP2广泛地表达于各种癌细胞如肝癌中[22],与数种抗癌药物的多药耐药有关[23]。
此外MRP2在各种的正常组织中表达,主要表达在肝、肠和肾,而且是位于这些组织中的顶侧膜[24-26],因此预期MRP2可限制底物的口服生物利用度和促进底物的胆汁及肝排泄。
MRP2主要是有机阴离子的载体,许多阴离子两性物质都是它的底物,包括谷胱甘肽结合物、葡萄糖醛酸结合物、硫酸结合物等。
leukotrienesC4(LTC4)[23]、长春碱[27]、表儿茶素(epicatechin)[28]、表儿茶素没食子酸酯(Epicatechingallate)[29]、染料木素3-葡萄糖苷(genistein)[30]、槲皮素4’-β-葡萄糖苷(Quercetin4’-β-Glucoside)[31]和根皮苷(phloridzin)[32]的转运都与MRP2相关。
白杨素(chrysin)的代谢物葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物也都是MRP2的底物[33]。
例如,Vaidyanathan等人[29]考察了MRP2抑制剂MK571对表儿茶素没食子酸酯在CHO、Caco-2、MDCKⅡ、MDCKⅡ-MRP2细胞摄取和转
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