验证总计划指南中文版.docx

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验证总计划指南中文版

2.导言

PIC/S和EUGMP指导原则的附录15中对确认（Qualification）和验证（Validation）的基本原则及应用进行了阐述。

本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议：

验证方案

安装和操作确认

非无菌工艺验证

清洗验证

本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。

2.1本文件的目的

2.1.1这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行PIC/SGMP指导原则进行补充的领域。

2.1.2本文件的目的在于给GMP审计人员提供一个指导文件，可用于培训和审计的准备工作。

2.2范围

2.2.1每个建议文件中所确定的原则既适用于原料药，也适用于制剂。

2.2.2在公布时，本文件反映了当前的技术水平。

但并不能因此而成为技术革新和追求卓越的一种障碍。

2.2.3本文件中的建议并不强制制药企业执行。

然而，制药企业应当要适当考虑这些建议。

2.2.4需要注意的是本文件并未包括会影响GMP的计算机系统方面的补充要求。

2.3确认和验证的目的

确认和验证的目的在于建立和提供如下这些方面的书面证据：

2.3.1厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行设计的。

这通常就是设计确认（DQ,DesignQualification）.

2.3.2厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行建造或安装的。

这就是安装确认（IQ,InstallationQualification）.

2.3.3厂房，设施，设备和工序是根据其设计标准进行操作的。

这就是操作确认（OQ,OperationalQualification）.

2.3.4一特定工艺能够持续地生产出符合已定质量标准和质量属性的产品。

这就是工艺验证（PV,ProcessValidation）。

也被称为性能确认（PQ,PerformacneQualification）

2.4术语

2.4.1本文件中所用到的术语，若现行PIC/SGMP指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。

2.4.2有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。

“验证（Validation）”经常会包括设备确认（equipmentqualification）,安装确认和操作确证，以及工艺验证。

然而，在本文件中，这些术语是不能互换的。

2.5何时进行确认和验证

2.5.1厂房，设施，设备或工序的可能会直接或间接影响到产品质量的方方面面及其重要变更都应当要进行确认和验证。

2.5.2设备确认（Equipmentqualification）并不是一个新概念。

很多供应商经常会进行设备核查（Equipmentcheck）以确认其功能是否能符合已定标准，这样的设备核查既有在安装前进行的，也有在安装后进行的。

2.5.3类似的，产品和工艺的开发（Development）,放大（Scale-up）和进行生产（Transferintoproduction）也不是一个新概念。

尽管术语会变化，甚至不同的用户有不同的术语，但验证的基本概念是不变的。

2.5.4然而，在过去，一般来说，无论是设备供应商还是制药企业都没有对确认和验证工作的书面记录给予足够的重视。

因此，公司经常不能向审计人员提供书面材料说明其何时和如何进行了这些确认和验证工作。

2.5.5不可能很明确地确定何时需对哪些具体的方面进行确认和验证，因为生产操作和设施在规模和复杂性上都有很大的不同。

2.5.6GMP要求每个制药企业都要确定需要进行哪些确认和验证工作以证明其对特定操作的关键方面进行了控制。

人们对药物生产的理解还没有到达要确定一个操作中哪些方面是关键的这个程序，这要成为一个基本常识还需要很长一段时间。

2.5.7在验证方案中，公司应当要清楚地说明确认和验证项目中的关键因素。

2.5.8应当要以高标准来严格要求工作安排的制定。

2.5.9公司在进行确认和验证项目时，是需要相当多的资源的，特别是时间，资金和人员方面的。

2.5.10有很多种方面来进行确认和验证。

每个公司会有其首选的一套方法，审计人员会根据其自身的特点来考虑。

2.5.11确认和验证工作会牵涉到供应商，合作者以及顾问的专业知识。

在这种情况下，合同提供者有责任确保根据所需的质量要求进行了项目控制和文件化。

2.5.12确认和验证工作并不是一次性工作，比如说，新的生产操作的启动。

在第一次执行之后，还应当要有后续工作。

2.6变更控制

2.6.1公司有义务对药品生产中所用到的厂房，设施，设备，物料和工艺的变更进行控制，并确保对所涉及系统进行后续验证。

2.6.2在相关公司文件中要对此义务进行说明。

比如说，质量手册，质量方针文件呀验证方案。

作为公司质量管理系统的一部分，公司应当要正式建立变更控制程序。

2.7确认和验证的职责

2.7.1制药企业中确认和验证的职责是方面的。

现行PIC/SGMP指导文件中说，通常来说生产部门和质量部门是有责任的。

“确保适当的验证工作得已完成。

”

2.7.2GMP指导文件中明确指明了生产部门和质量部门的责任，实际上，通常验证项目也会涉及到其它部门，比如说，工程部，研发部以及合作者。

2.7.3制药企业有责任确定其内部人员和外部合作者在确认或验证项目中各自的责任。

这应当要成为验证项目的一部分。

然而，公司的QA（QualityAssurancefunction）通常要起到对整个确认和验证的进程进行监控的关键作用。

2.7.4建议公司对验证计划进行积极地协调和管理。

为达到这个目的，验证团队经常要明确各个团队成员的责任。

公司的最高管理层应当要理解，进行确认和验证项目是需要人力，时间和资金的，因达要为工作的开展提供必要的资源。

3.确认和验证之间的关系

设计确认-安装确认-操作确认-工艺验证（性能确认）-变更控制

4.验证方案

4.1.基本原则

4.1.1通常验证需要对工艺中的各个工序进行细致的准备的和安排。

此外，应当要根据正式批准的标准工作程序和管理程序来开展所有的工作。

此外，验证还有如下特征：

多学科方法：

验证具有一个独特的特征那就是验证工作需要各方面专家的合作，比如药剂人员，工艺人员，计量人员，分析人员，生物技术人员，工程人员及QA验证专家等。

严格的时间期限：

一般来说，验证工作需要有严格的时间安排。

通常这些研究是在将新的工艺带进常规操作之前的最后一个阶段进行的。

成本：

验证研究是成本很高的，因为它们需要时间，专业人员和昂贵的技术。

4.1.2上述这些因素需要有一个经过组织的结构化的方法，验证方案（ValidationMasterPlan,VMP）中应当要对此进行足够详细地描述。

4.2目的

4.2.1验证方案（VMP）应当要对整个验证操作，组织结构，内容和计划进行全面安排。

验证方案（VMP）的核心是所有验证项目的列表和时间安排。

4.2.2验证方案（VMP）有助于管理层：

-知道验证项目所涉及到的时间，人员和资金，以及去

-理解验证的必要性。

验证方案（VMP）也有助于验证团队的所有成员：

-知道他们各自的任务和职责。

验证方案（VMP）也有助于GMP审计人员：

-理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。

验证方案（VMP）也有助于验证团队的所有成员：

-知道他们各自的任务和职责。

验证方案（VMP）也有助于GMP审计人员：

-理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。

4.3定义

4.3.1验证方案（VMP）是对公司的整个体系，及用于建立性能充分性的方法进行综述的文件。

4.4范围

4.4.1验证方案（VMP）应当要包括所有和技术操作相关的验证活动，所有和公司内产品和过程控制相关的验证活动。

它还包括关键生产设备的控制设备的确认。

4.4.2它包括：

前瞻性验证，现行验证，回顾性验证以及再验证。

4.4.3如果是一些大型项目，比如说建造新的厂房等，最好的办法往往是单独编写一份验证方案（VMP）。

（在这种情况下，验证方案（VMP）应当是整个项目管理的一部分。

4.5格式和内容

4.5.1验证方案（VMP）是个概述性文件，因此它应当要简洁明了。

验证方案（VMP）不需要重复在其它地方已有的文件，只需参考这些文件即可，比如方针文件，标准操作规程（SOP）和验证具体方案/报告等。

验证方案（VMP）应当要经过管理部门批准。

4.5.2一个验证方案（VMP）应当要包括如下这几方面的资料。

导言

4.5.2.1公司的验证方针，验证方案（VMP）所包含的所有操作的概述，地点和时间安排（包括先后顺序）。

所有验证活动的组织结构

4.5.2.1如下工作的人员职责

-验证方案（VMP）

-每个验证项目的具体方案

-验证工作

-报告和文件的编写和控制

-验证过程中每个阶段的具体验证方案的批准

-引用和评审的跟踪系统

-验证所需的培训。

工厂/工艺/产品描述

4.5.2.3提供其它文件的引用号。

应当要包括是否要包括验证的理由说明，验证方法和验证程度的理由说明

注：

验证的基本原则是对工艺，系统等进行挑战。

对于所有还未到达“最坏情况”的情形都要进行理由说明。

为了对“最坏情况”进行验证，可以考虑对产品/工艺进行分组。

当“最坏情况”不能被模拟时，则应当要确定所做分组的理由。

特殊工艺考虑

4.5.2.4在该标题下，要简要说明那些工厂和工艺等的特殊性质和要求，它们对生产出符合质量的产品是至关重要的，或者是需要额外注意的。

需验证产品/工艺/系统的列表

4.5.2.5验证计划（VMP）中所包含的所有验证活动都应当要以矩阵的形式进行概述和编排。

这样的矩阵应当要提供一个概述，并包括如下内容：

验证计划（VMP）中所包含的所有项目，这些项目对验证所需的程序进行了描述“也就是IQ，OQ，和/或PQ”。

它也应当要包括那些用于确定工艺和系统的验证状态所用的分析技术的验证。

验证方法，也就是前瞻性验证，回顾性验证和现行验证。

再验证活动

实际状态和将来的安排。

关键合格标准

4.5.2.6上述项目的关键合格标准的综述。

文件格式

4.5.2.7应当要对方案和报告所用的格式进行描述或参引。

所需的标准操作规程（SOP）

4.5.2.8列出所有相关的SOP

规划和时间安排

4.5.2.9验证安排（VMP）中应当要对完成整个验证所需的人员（包括所需的培训），设备和其它特殊要求进行估计。

整个项目的时间安排，及子项目的详细规划。

这个时间安排可以包括在上述的矩阵中（4.5.2.5）。

验证安排需要进行定期更新。

变更控制

4.5.2.10公司应当承诺要对物料，设备，设备或工艺（包括分析技术）的重大变更进行控制。

5.1原则

药品生产过程中所用到设备的安装确认和操作确认的建议

5.1.1安装确认和操作确认通过适当的性能测试和相关的文件与记录确保设备和辅助系统或子系统得到了正确地应用且将来的所有操作都是可靠的，都会在规定或指定的操作范围内。

5.1.2这些建议概述了所有药品生产（包括原料药API）过程中所用到的系统，或子系统（设备）包括支持系统的安装确认和操作确认的基本原则和基本要求。

这些建议涵盖了新系统，更新系统或子系统的安装和操作。

5.1.3确认的详细程度和范围在很多方面是和所涉及设备的复杂性及设备能影响药品质量的关键属性息息相关的。

然而，无论是设备的简单零件或是一个高压锅的安装和操作都应当要遵从这些基本原则。

5.1.4基本原则如下：

（a）设备的安装应当要符合安装设计（InstallationPlan）,需根据供应商的要求或其它特定要求进行正确地安装。

（b）草拟校验，维护和清洗要求的程序，并对其进行审阅，最终批准作为正式的标准操作规程（SOP），成为公司SOP系统的一部分。

（c）确立正确的操作要求，并要进行检测确保设备在正常情况下和“最坏情况”下都能得到正确地运行。

（d）对于新的设备，应当要确立操作者培训要求，并形成文件。

5.1.5在实施验证的每个阶段，都需要对具体方案，文件，程序，设备，质量标准，检测结果的合格标准进行审阅，复核和批准。

希望在生产过程中所涉及到的主要部门比如工程部，研发部，生产部，QC和QA的人员，经过验证委员会或QA的批准后，能积极地参与到验证中来。

5.2安装确认（IQ）-概述

5.2.1安装确认是在工艺验证前所必需要完成的工作。

它通常是由工程部门来实施完成的。

需根据工程设计图，管路图和在项目规划阶段开发的工厂功能标准来进行设备，管路，服务和仪器的安装与核查。

安装确认（IQ）应当要包括所有系统元件，管路和仪表的标识及所有安装好的设备符合既定要求的书面记录。

5.2.2确定每个已安装设备的维护要求，并形成文件。

收集和比较供应商的操作的工作手册，维护和清洗要求，并对这些工作形成文件。

这些都是一个合格的安装确认所必要的文件。

5.3安装确认-必备项

设备的安装

5.3.1无论是单个设备的安装，还是一组设备的安装，都应当要符合确定的规划。

这个规划是根据一系列的设计阶段的进展而发展起来，并最终确定的。

这个规划通常会被写成设备标准，工厂功能标准和管路和设备图。

在设计阶段，应当要有有效的变更管理程序。

对原有的设计标准进行了任一更改，都应进行记录，并要对设备标准，工厂功能标准及管路和设备图做相应的更新。

5.3.2在设计阶段的后期，应当要标明进行必要的校验所需的车间和设备。

校准要求

5.3.3（a）确认已根据合适的国家标准对校准设备进行了校准。

（b）对操作确认（OQ）阶段所用到的计量装置进行校准。

（c）对和已安装的设备有关的计量装置进行校准。

（d）将来设备使用过程中所用到的计量装置的校准要求需要确定。

供应商的核查

5.3.4对于复杂的或是大件的设备，制药企业可能会选择去供应商的组装车间对设备进行发货前的核查，但发货前的核查并不能代替安装确认。

然而，这个阶段所用的核查和整理的文件可能会和在安装确认（IQ）阶段所做的一些核查是一样，因此，在可能适当减少一些安装确认的核查工作。

用户的核查

5.3.5安装确认（IQ）需要根据设备供应商的质量标准的用户采购标准对所用的已安装设备进行正式系统的核查。

在安装确认时，所有的设备，仪表和维修设备都应当要有标识号，并核查已安装的设备（或工厂）是安照现行已批准的设备图进行安装的。

5.3.6要有文件说明确认了已安装设备与工厂功能标准和工艺流程图之间的一致性。

安装确认（IQ）

5.3.7在安装确认阶段，公司应当要将安装设备的预防性维护要求整理成文件。

在这个阶段，应当要将新设备和预防性维护要求添加到制药企业的预防性维护计划中去。

应当要根据设备供应商规格和操作规程草拟设备的清洗要求，包括消毒要求。

经过操作确认（OQ）的观察和性能确认（PQ）阶段的的确认之后，应将草拟的设备清洗要求正式确定。

5.4操作确认（OQ）-概述

5.4.1操作确认是项调整技术功能的工作，通常被称之为试运行（commissioning）。

进行设备或系统操作的关键变量的研究，确定系统或子系统操作的关键性质。

所用的检测设备在使用前都应进行标识和校验。

批准和执行检测方法，并对检测结果进收集和评估。

5.4.2在这个阶段，确保所有操作的检测结果符合预定的合格标准是很重要的。

5.4.3在操作确认阶段，期望生产厂家能草拟出设备和维护计划，清洗活动，维护要求和校验计划的标准操作规程。

5.4.4应当要有切实可行的变更控制程序在运行，涵盖整个项目的所有过过程，从预规划阶段到最终的工艺验证合格。

5.5操作确认（OQ）-必备项

5.5.1应当按照已批准的方案进行操作确认。

在操作确认阶段应当要确认设备或工厂的关键变量。

操作确认计划应当要确定这些内容：

需对关键变量进行哪些研究，这些研究的先后顺序，要用到的测量设备，所要符合的合格标准。

关键变量的研究应当要包括细节和检测及设备是如何工作的。

5.5.2如果可行的话，在进行操作确认时应当要采用模拟产品。

关键变量的研究应当要包括一系列条件，包括操作的上下限和环境，通常被称之为“最坏情况”条件。

这些条件不能总是导致产品不合格或工艺失败。

5.5.3成功完成操作确认之后应当可以确定设备的操作规程和操作者指南。

这些资料是对操作者进行培训的的基础，使操作者能成功的操作设备。

5.5.4安装阶段所起草的清洗程序，在成功完成操作确认之后，也定当得以确定，成为正式的SOP。

如果可行的话，这些SOP都应当得到验证，作为性能确认（PQ）的阶段的一部分工作。

5.5.5在成功完成安装确认和操作确认工作之后，设备就可以准许正式进入下一个阶段的验证工作中去了（工艺验证）。

在准许之前，应当要完成校准，清洗，预防性维护和操作者培训要求。

准许时应当要有安装确认和操作确认的书面批准件。

5.6再确认

5.6.1只有根据变更控制程序对将要进行的变更进行了合格的评审和批准之后，才能进行设备的改进和重新摆放。

评审程序应当要考虑设备的再确认。

对于细小变更或对最终产品或过程中产品质量没有直接影响的变更，应当通过预防性维护程序的文件体系进行处理。

5.7已有（使用中）设备的确认

5.7.1当不可能对已有设备进行具体的安确认的话，也应当要有资料支持和确证操作参数和设备关键变量的限度范围。

此外，应当要书面的设备校准，清洗，预防性维护，操作规程和操作者培训程序，并要有相应的SOP。

6.非无菌工艺验证

6.1基本原则

工艺验证是确保工艺（在指定的设计参数范围内）有能力持续地，可靠地生产出符合所需质量的产品（仅供参考，不当之处，还请原谅，敬请指正）的一种方法，也是书面证明性资料的一种方法。

这些建议中所概述的的要求和基本原则适用于非无菌剂型的生产和包装。

包括新工艺的初验证，更新工艺的后续验证和再验证。

6.2基本要求

6.2.1任一生产工艺或包装工艺都会涉及一系列可能会影响产品质量的因素。

在产品的开发阶段确定这些因素会有助于工艺优化研究。

在完成了开发和优化之后，工艺验证提供了结构化的方式对那些会影响最终产品质量的因素进行了系统评估。

6.2.2通常希望在商业批生产之前就完成工艺验证（前瞻性验证）。

如果不能实现的话，则需要对在日常生产中对工艺进行验证（现行验证）。

已经生产了一定时间的工艺也是需要验证的。

（回顾性验证）

6.2.3从理论上说，任一工艺只需进行一次验证。

但实际上工艺很难保持不变。

比如说，组分发生了变化（原辅料和包装材料），设备发生了更改，工艺环境不能保持和初验证时的一样。

所以定期进行重验证是必要的。

6.2.4需明确确定公司的工艺验证策略和方法。

6.3回顾性验证

6.3.1在产品开发阶段需将生产工艺需将各个步骤分开。

对于每个步骤，都应当要更据实际经验和理论来确定可能会影响最终产品质量的关键因素和参数。

6.3.2需设计一系列的实验来确定这些因素的的关键性。

在这个过程中，需要生产人员，QC/QA，工程人员参与进来，有时候还需要开发部门人员的参与。

这些实验可能需要对某个因素进行挑战，以确定工艺的耐用性。

这种挑战通常被称之为“最坏情况”运行。

使用处于质量标准合格边缘的起始物质会指示出工艺持续生产出合格产品的能力。

6.3.3每个实验都应当完全按照已批准的具体方案进行安排，并整理成文件。

这个文件应当包括如下元素：

（a）工艺描述，

（b）设备简述，

（c）所用设备（包括测量/记录设备）的详细描述，并要标明校验状态。

（d）要监控的变量，

（e）取样-何处，何时，如何和多少，

（f）需监控的性能指标/属性，及其检测方法，

（g）合格标准，

（h）时间安排，

（i）人员责任，

（j）记录方法和结果评估的详述，包括统计分析。

6.3.4所有的设备，生产环境和分析方法都应当要经过充分的验证,安装确认/操作确认。

所有参与验证工作的人员都要得到适当的培训。

实际上，操作确认是可以采用实际产品批次的。

这项工作也符合前瞻性验证的要求。

但是这种验证方法不能被认为是标准规范。

6.3.5只有在确定了关键工艺参数，设备设置，原料质量标准和环境参数之后，才可以准备批主文件（MasterBatchDocumentation）。

6.3.6应当要用这个指定的生产工艺生产了好几批最终产品。

理论上，工艺运行的次数和观察应当要足以建立变量的正常范围和趋势，并提供足够的资料用于评估。

一般认为根据最终批准的参数进行生产的三个连续批号，能有合格的质量的话，就可以形成一个适当的工艺验证。

实际上，这可能会需要相当的时间来积累这些数据。

6.3.7最好是批量要和正常生产的批量大小要一致。

有时候会遇到起始物质短缺的情况，这种情况下，在方案设计中应当要考虑批量减少的影响。

一旦开始了正常生产，所有假设的正确性都应当要得到阐述。

6.3.8在批生产过程中，每个阶段都应当要进行足够的检测。

对最终产品和包装也要进行全面的检测。

6.3.9被验证的批次，其相关的文件应当要很充分。

在验证报告中应当要包括如下内容：

（a）工艺描述-批文件/包装文件，包括关键步骤的详细描述，

（b）概述从过程控制和最终检测中所获得的检测结果，需包括不合格的。

当原始数据没有包括在其中时，应该要有其参引号，并标明其保管在何处。

（c）对于所用做的方案之外的工作和偏差都应当记录在案，并对其进行解释。

（d）对结果进行比较，并和期望值进行比较。

（e）在完成了整改工作或重做工作之后，验证负责人应当要对验证工作给出一个合格/不合格的正式结论。

6.3.10在完成了评审的基础上，需对日常生产中所需的过程控制和监控程序给出建议。

这些会作为批生产或包装记录的一部分，或者写成标准操作规程（SOP）。

还要说明限度，频次，及一旦出现了超出限度的情况，所要采取的措施。

6.3.11如果验证批是要销售的话，则其生产的条件要完全符合GMP和制剂上市许可（如果可行的话）要求。

在制剂上市许可中会标明所用的车间，该制剂上市许可将允许某一特定剂型的生产。

如果合适的话，这些批次在放行之前需经过有资格人员的正式确认

6.4现行验证

6.4.1在有些情况下，在开始正常生产之前，不能完成验证项目。

在这些情况下，是会事先知道这些制剂是要销售的。

这些情况往往是工艺边转让给第三方合同生产者/装配者。

6.4.2此外，有很多情况下，在正常生产中对工艺进行验证也是合适的。

这些情况有，比如说，先前已验证制剂的剂量发生了改变，片剂形状发生了改变。

6.4.3在这些情况下，重要的是所用的车间和设备在这之前要已经验证过且要由已授权人员给出要进行现行验证的决定。

6.4.4在文件方面的要求是和前瞻性验证的要求是一样的，在方案中需指明过程控制检测项目和制剂的检测项目。

在产品销售之前，需审阅批准完整的方案和报告。

6.5回顾性验证

6.5.1在许多公司，日常生产的很多工艺都没有进行过正式的工艺验证。

6.5.2对这些工艺进行验证是可能的，通过历史资料提供必要的书面证据说明所用的工艺是可靠的。

该类验证所涉及的步骤包括制订方案，实验结果审评报告，给出结论和建议。

6.5.3这类验证只适用于完善的工艺，若最近对产品的组成，操作程序或设备进行了更改，则该类验证就不适用了。

6.5.4这类验证所需的资料来源包括，批文件，工艺控制流程，维护日志，人员变更记录，工艺容量研究，制剂资料，还包括趋势卡和稳定性研究结果。