丹红注射液创制及产业化关键核心技术推荐单位意见该项目围绕丹红.docx

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丹红注射液创制及产业化关键核心技术推荐单位意见该项目围绕丹红

丹红注射液创制及产业化关键核心技术

推荐单位意见

该项目围绕丹红注射液创制与产业化过程中的关键科技问题，将科技创新贯穿于新药研发、制造、临床应用全过程，创新提出了“依据中医理论创制现代中药、依靠高端先进制药技术生产药品、依托医药前沿科技保障临床疗效”的现代中药新药创制及产业化模式，建立了相应的技术平台和关键技术，使丹红注射液成为现代中药新药创制及产业化的成功范例，销售额位居全国医药产品最前列。

该项目已在山东丹红制药有限公司实施产业化，直接经济效益逾100亿元，集中体现了中医药科技创新驱动成就，引领了我国创新中药的发展方向和科技进步。

项目简介

本项目围绕丹红注射液创制与产业化关键科技问题，取得一系列重大技术突破，开拓出在制药工程科技创新中创制现代中药大品种的快速发展之路，主要创新点为：

1）以中医气血理论认识心脑血管疾病共同特征，针对丹红注射液创制与产业化过程中技术瓶颈及难点问题，建立5大技术平台，实现16项关键技术的突破；通过辨识药效物质及致敏物质，优化设计生产流程工艺，制定生产管理规范并构建药品质量保障体系；以发挥临床优势为主导，实施由科技制高点迈向市场制高点战略，发展形成了“依据中医理论创制现代中药、依靠先进制药技术制造中药产品、依托医药前沿科技促进临床应用”的中药新药创制及产业化模式，历经10年奋斗使丹红注射液成为我国近年上市新药中销售额最大的原创药物。

2）首创基于设计空间法的中药制药技术，通过科学设计制药工艺参数操作区间，显著提高制药工艺稳健性；为有效降低异常工况发生率，提出中药制药过程轨迹方法，破解丹红注射液提取过程状况无法监控难题，使过程仪器分析技术从“检测指标成分”提升为“监控制药过程状况”；将药品质量控制与生产质量管理融合贯穿于丹红注射液制造全过程，创立了以国际前沿的QbD质控理念为导向、以制药过程稳健运行为目标、以数字化制药系统为主体、以数字化GMP全面质量管理为基础的中药制药技术体系，实现中药制药技术的高端突破，引领了国际植物药制造技术的未来发展。

3）针对心脑血管疾病发生发展的关键环节，揭示丹红注射液舒张血管、促血管新生、抗血小板聚集、抗氧化应激、抑制系统性炎症反应等多途径作用机制，证实其通过内皮COX/PGI2途径舒张血管、上调CXCR4表达促血管新生、增加毛细血管密度恢复缺血区血流、调节关键G蛋白偶联受体抗血小板聚集、激活内源性Nrf2/ARE信号通路抗氧化应激、抑制基质金属蛋白酶表达保护血脑屏障、拮抗内质网应激损伤导致的神经元凋亡、抑制COX-2减轻系统性炎症反应等作用，从而整体性阐明了丹红注射液多靶点、多途径整合调节机制。

4）首创以多谱融合为核心的中药质量分析检测技术。

在揭示丹红注射液化学物质基础上，将化学标志物与生物标志物相融合，建立基于量效关联的多成分定量质检技术；创建HPLC-UV-MS多谱融合指纹图谱技术，同时检测丹参酚酸类与红花黄酮类物质批次间一致性；建立紫外光谱、近红外光谱等多谱融合快速分析技术，为中药制药过程质量在线检测开辟了新路。

5）创建中药注射剂多成分体内过程分析技术，系统研究了丹红注射液体内主要暴露物质、暴露形式和种属差异，明确了其在人体内的暴露水平及清除机制，为临床合理用药提供了科学依据。

本项目获发明专利5项，发表论文31篇，SCI收录16篇；丹红注射液上市以来，已在32个省市17000余家医疗机构使用，惠及患者逾3000万人次，在“健康中国”建设中产生巨大社会效益，近三年新增销售额113亿元、利润26亿元，成为现代中药代表性品种和中药高端制药技术典范。

客观评价

1.市场查询结论

依据CFDA南方医药经济研究所出具的《查询报告》，山东丹红制药有限公司的丹红注射液，在重点城市心脑血管中成药医院市场中，2014年的市场份额为4.47%，位列第2名；在重点城市心血管中成药注射剂医院市场中，2014年的市场份额为8.13%，位列第2位。

2.市场抽检情况

国家药品质量公告及全国各地市药品检验部门的抽验、送检情况表明，丹红注射液上市产品检验合格率为100%。

3.上市后安全性再评价

由河南中医学院组织6省市37家医院30888例丹红注射液安全性监测研究表明，丹红注射液不良反应发生率为0.35%，属偶见不良反应，症状轻微，停药后恢复。

4.丹红注射液获得的荣誉

2007年丹红注射液在健康报社、中国卫生杂志社、健康文摘报、大众健康杂志社、健康报网联合主办的第三届百姓安全用药（中药注射液）调查评选活动中被评为“百姓放心药”。

“丹红注射液的研究与开发”获2010年山东省科学技术一等奖。

5.GAP基地建设

2013年7月，新疆红花基地通过了国家食品药品监督管理总局组织的现场检查。

2013年10月，山东丹参基地通过了国家食品药品监督管理总局组织的现场检查。

2014年5月，国家食品药品监督管理总局网站发布了红花基地及丹参基地通过国家GAP检查的公告。

6.论文引用与同行评价

代表性论文3“丹红注射液提取过程轨迹及质量在线监控研究”被中国科学院陆婉珍院士撰写于《光谱学和光谱分析》杂志的综述“《近五年我国近红外光谱分析技术研究与应用进展》”正面引用，认为该方法“为中药生产过程的质量控制提供有效的分析技术”。

代表性论文4“丹红注射液通过多靶点策略对脂多糖刺激性全身急性炎症反应发挥改善作用（AmeliorationofDanhongInjectiononthelipopolysaccharide-stimulatedsystemicacuteinflammatoryreactionviamulti-targetstrategy）”被Elsevier出版社推荐为中国作者重要发表论文，在旗下爱唯医学网（ElsevierM）介绍。

代表性论文5“Anti-inflammatoryactivityofsalvianolicacidBinmicrogliacontributestoitsneuroprotectiveeffect”被SCI期刊引用40次，其中荷兰格罗宁根大学F.J.Dekker教授在药学权威期刊《DrugDiscoveryToday》（IF6.7）发表的综述引用并评价为，“提供了小分子抑制NF-κB通路发挥神经保护作用的实例”。

推广应用情况

丹红注射液在全国32个省、自治区、直辖市各级医疗机构广泛应用于治疗心脑血管疾病，入选2009版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》。

纳入了陈可冀院士发起的由中国医师协会心血管病专业委员会等单位制订的《急性心肌梗死中西医结合治疗专家共识》以及冠心病中医临床研究联盟等单位制订的《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》。

本项目在山东丹红制药有限公司实施产业化，累计销售额193亿元、利税101亿元。

应用单位名称

应用技术

应用起止

时间

应用单位

联系人

经济和社会效益

山东丹红制药有限公司

丹红注射液创制及产业化关键核心技术

2006年1月至2015年12月

肖国超

155********

2006年1月至2015年12月本项目利润59.7亿元、纳税41.8亿元

主要知识产权证明目录（不超过10件）

知识产权类别

知识产权

具体名称

国家

（地区）

授权号

授权

日期

证书

编号

权利人

发明人

发明专利有效状态

发明专利

一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制法和检测方法

中国

ZL201010164957.1

2013年03月13日

1147889

菏泽步长制药有限公司

赵步长

有效

发明专利

具心肌保护作用的红花有效组分及制备方法与用途

中国

ZL201110059033.X

2012年11月21日

1085654

浙江大学

程翼宇王毅李云飞葛志伟

有效

发明专利

含羟基红花黄色素A的红花有效组分制备方法和用途

中国

ZL201110059031.0

2013年03月13日

1151119

浙江大学

程翼宇王毅李云飞葛志伟

有效

发明专利

一种治疗心脑血管疾病的中药注射液的检测方法

中国

ZL2014101852009

2015年11月04日

1836044

山东丹红制药有限公司

赵涛

赵超

有效

发明专利

一种治疗心脑血管疾病的中药注射液的指纹图谱测定方法

中国

ZL2014101854663

2015年12月02日

1870712

山东丹红制药有限公司

赵涛赵超

有效

承诺：

上述知识产权用于推荐国家科学技术进步奖的情况，已征得未列入项目主要完成人的权利人（发明专利指发明人）的同意。

主要完成人情况

姓名

赵步长

性别

男

排名

1

国籍

中国

工作单位

山东丹红制药有限公司

行政职务

—

完成单位

山东丹红制药有限公司

所在地

山东菏泽

单位性质

其他类型企业

对本项目技术创造性贡献：

负责项目总体设计和实施，对科技创新点1做出最重要贡献，对科技创新点2、4、5做出重要贡献。

姓名

王毅

性别

男

排名

2

国籍

中国

工作单位

浙江大学

行政职务

无

完成单位

浙江大学

所在地

杭州

单位性质

大专院校

对本项目技术创造性贡献：

丹红注射液药效物质辨识及过敏物质筛查等，对科技创新点1做出主要贡献，并对科技创新点3、4作出贡献。

姓名

王跃飞

性别

男

排名

3

国籍

中国

工作单位

天津中医药大学

行政职务

主任助理

完成单位

天津中医药大学

所在地

天津

单位性质

大专院校

对本项目技术创造性贡献：

丹红注射液成分分析及质量检测方法，对科技创新点4做出主要贡献，并对科技创新点3做出贡献。

姓名

李川

性别

男

排名

4

国籍

中国

工作单位

中国科学院上海药物研究所

行政职务

副主任

完成单位

中国科学院上海药物研究所

所在地

上海

单位性质

科研机构

对本项目技术创造性贡献：

丹红注射液多成分体内过程分析，对科技创新点5做出最重要贡献。

姓名

龚行楚

性别

男

排名

5

国籍

中国

工作单位

浙江大学

行政职务

无

完成单位

浙江大学

所在地

浙江省

单位性质

大专院校

对本项目技术创造性贡献：

基于设计空间法的丹红注射液制造工艺技术，对科技创新点2做出主要贡献。

姓名

王益民

性别

男

排名

6

国籍

中国

工作单位

山东丹红制药有限公司

行政职务

—

完成单位

山东丹红制药有限公司

所在地

山东菏泽

单位性质

其他类型企业

对本项目技术创造性贡献：

丹红注射液数字化制药系统技术并负责产业化实施，对科技创新点2做出最重要贡献，并对科技创新点4做出贡献。

姓名

王少峡

性别

男

排名

7

国籍

中国

工作单位

天津中医药大学

行政职务

完成单位

天津中医药大学

所在地

天津

单位性质

大专院校

对本项目技术创造性贡献：

丹红注射液神经保护作用机制，对科技创新点3做出重要贡献。

姓名

瞿海斌

性别

男

排名

8

国籍

中国

工作单位

浙江大学

行政职务

系主任

完成单位

浙江大学

所在地

杭州

单位性质

大专院校

对本项目技术创造性贡献：

丹红注射液提取过程轨迹及质量监控技术，多谱融合质量分析检测技术，对科技创新点2、4做出重要贡献。

姓名

邵青

性别

女

排名

9

国籍

中国

工作单位

浙江大学

行政职务

完成单位

浙江大学

所在地

杭州

单位性质

大专院校

对本项目技术创造性贡献：

丹红注射液HPLC-UV-MS多谱融合指纹图谱技术，对科技创新点4做出重要贡献。

姓名

姜苗苗

性别

女

排名

10

国籍

中国

工作单位

天津中医药大学

行政职务

完成单位

天津中医药大学

所在地

天津

单位性质

大专院校

对本项目技术创造性贡献：

丹红注射液化学物质组成分析，对科技创新点4做出重要贡献。

姓名

赵超

性别

男

排名

11

国籍

中国

工作单位

山东丹红制药有限公司

行政职务

完成单位

山东丹红制药有限公司

所在地

山东菏泽

单位性质

其他类型企业

对本项目技术创造性贡献：

丹红注射液质量检测技术，对科技创新点4做出贡献。

姓名

张俊华

性别

男

排名

12

国籍

中国

工作单位

天津中医药大学

行政职务

副院长

完成单位

天津中医药大学

所在地

天津

单位性质

大专院校

对本项目技术创造性贡献：

丹红注射液临床定位分析，对科技创新点3做出贡献。

姓名

胡利民

性别

男

排名

13

国籍

中国

工作单位

天津中医药大学

行政职务

常务副院长

完成单位

天津中医药大学

所在地

天津

单位性质

大专院校

对本项目技术创造性贡献：

丹红注射液抗氧化应激作用机制，对科技创新点3做出贡献。

姓名

崔元璐

性别

男

排名

14

国籍

中国

工作单位

天津中医药大学

行政职务

实验室主任

完成单位

天津中医药大学

所在地

天津

单位性质

大专院校

对本项目技术创造性贡献：

丹红注射液抑制系统性炎症反应作用机制，对科技创新点3做出贡献。

姓名

樊官伟

性别

男

排名

15

国籍

中国

工作单位

天津中医药大学

行政职务

副院长

完成单位

天津中医药大学

所在地

天津

单位性质

大专院校

对本项目技术创造性贡献：

丹红注射液舒张血管作用机制，对科技创新点3做出贡献。

主要完成单位及创新推广贡献

山东丹红制药有限公司是本项目的第一完成单位，负责项目总体布局，设计丹红注射液生产工艺流程，建立丹红注射液检测技术；组织其他完成单位协同攻关，开展丹红注射液药效物质、作用机理、体内过程和数字化制药系统技术研究，并实施产业化。

丹红注射液在全国32个省市17000余家医疗机构广泛应用于治疗心脑血管疾病。

浙江大学是本项目的第二完成单位，辨识丹红注射液药效物质，筛查潜在致敏物质；建立HPLC-UV-MS多谱融合指纹图谱技术；构建基于设计空间的数字化制药系统，将国际制药行业“质量源于设计（QbD）”的先进质控理念用于丹红注射液生产过程控制；建立丹红注射液提取过程轨迹及质量监控技术。

天津中医药大学是本项目的第三完成单位，阐明丹红注射液化学物质组成，建立基于量效关联的多成分定量质检技术，揭示丹红注射液舒张血管、抗氧化应激、抗血小板聚集、神经保护、抑制系统性炎症反应等多途径作用机制。

通过基础研究成果阐释临床治疗优势，明确丹红注射液临床定位。

中国科学院上海药物研究所是本项目的第四完成单位，创建中药注射剂多成分体内过程分析技术，系统研究了丹红注射液体内主要暴露物质、暴露形式和种属差异，明确了其在人体内的暴露水平及清除机制，为临床合理用药提供了科学依据。

完成人合作关系说明

本项目由山东丹红制药有限公司联合浙江大学、天津中医药大学、中国科学院上海药物研究所共同完成，这是在丹红注射液创制与产业化过程中所形成的产学研合作团队，全体完成人均为合作研究团队主要成员。

天津中医药大学中医药研究院团队、浙江大学药物信息学研究所团队及中国科学院上海药物研究所团队的主要成员共同承担了国家973计划项目“方剂配伍规律研究”。

在将国家重大基础研究成果应用转化中，来自3个单位的研究团队与菏泽步长制药有限公司（山东丹红制药有限公司前身）组成产学研科技创新联盟，共同开展丹红注射液产业化研究（天津中医药大学团队承担丹红注射液物质基础与作用机制研究任务；浙江大学团队负责丹红注射液药效物质及安全性检测方法研究，并承担数字化制药系统研发任务；中国科学院上海药物研究所团队承担丹红注射液体内过程研究任务；山东丹红制药有限公司负责建设丹红注射液工业化生产体系）。

本项目完成人的合作方式包括论文合著、共同立项、产业合作等。