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初级中药士基础知识10
第十单元 生物碱
考点精要:
1.生物碱的含义、存在形式;
2.生物碱的结构与分类;
3.生物碱的理化性质(碱性及其与结构的关系、沉淀反应);
4.生物碱的提取与分离;
5.麻黄、洋金花、防己。
一、概述
生物碱的含义:
生物碱(Alkaloids)指来源于生物界的一类含氮有机化合物。
大多有较复杂的环状结构,氮原子结合在环内;
多呈碱性,可与酸成盐;
多具有显著的生理活性。
一般来说,生物界除生物体必需的含氮有机化合物,如:
氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸及含氮维生素外,其他含氮有机化合物均可视为生物碱。
生物合成途径:
氨基酸合成途径,甲戊二羟酸和乙酸酯也是一些生物碱的重要组成部分。
二、结构与分类
按生源途径并结合化学结构类型,生物碱主要可分为以下类型。
生源途径
结构类型
代表化合物
鸟氨酸系生物碱
吡咯烷类生物碱
益母草中的水苏碱、山莨菪中的红古豆碱
茛菪烷类生物碱
茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属中,典型的化合物如莨菪碱
吡咯里西啶类生物碱
菊科千里光属中,如大叶千里光碱
赖氨酸系生物碱
蒎啶类
胡椒中的胡椒碱、槟榔中的槟榔碱、槟榔次碱等
喹诺里西啶类
主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。
代表性化合物如野决明中的金雀儿碱和苦参中的苦参碱等
吲哚里西碇类
主要分布于大戟科一叶萩属植物中。
如存在于一叶萩中的一叶萩碱(对中枢神经系统有兴奋作用)
苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱
苯丙胺类生物碱
麻黄中的麻黄碱
异喹啉类生物碱
小檗碱类和原小檗碱类
黄连、黄柏、三棵针中的小檗碱;延胡索中的延胡索乙素
苄基异喹啉类
如罂粟中的罂粟碱、厚朴中的厚朴碱等
双苄基异喹啉类
如存在于防己科北豆根中的蝙蝠葛碱
吗啡烷类
罂粟中的吗啡、可待因,青风藤中的青风藤碱等
色氨酸系生物碱
主要分布于马钱科、夹竹桃科、茜草科等几十个科中。
如存在于吴茱萸中的吴茱萸碱,麦角菌中的麦角新碱等。
萜类生物碱
单萜类生物碱
主要为环烯醚萜衍生的生物碱,多分布于龙胆科,如龙胆碱。
倍半萜类生物碱
如石斛中的石斛碱
二萜类生物碱
乌头碱类,红豆杉科红豆杉属植物中具有抗癌作用的紫杉醇等紫杉烷类生物碱
甾体类生物碱
如存在于黄杨科黄杨属植物中的环常绿黄杨碱D,藜芦中的藜芦胺碱
三、生物碱的理化性质
(一)生物碱的物理性质
1.性状
多为结晶形固体,少数为非晶形粉末;个别为液体,如烟碱、毒芹碱、槟榔碱。
生物碱多具苦味,少数呈辛辣味。
生物碱一般无色或白色,少数有颜色,如小檗碱、蛇根碱呈黄色等。
个别小分子固体及少数呈液态的生物碱如麻黄碱、烟碱等具挥发性,可用水蒸气蒸馏法提取。
咖啡因等个别生物碱具有升华性。
生物碱的生理活性与其旋光性密切相关,通常左旋体的生理活性比右旋体强。
如l-莨菪碱的散瞳作用比d-莨菪碱大100倍。
去甲乌药碱仅左旋体具强心作用。
2.溶解性
(1)游离生物碱
①亲脂性生物碱:
大多数叔胺碱和仲胺碱为亲脂性,一般能溶于有机溶剂,尤其易溶于亲脂性有机溶剂,如苯、乙醚、卤代烷类(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳),特别易溶于氯仿。
溶于酸水,不溶或难溶于水和碱水。
②亲水性生物碱:
主要指季铵碱和某些含氮-氧化物的生物碱。
这些生物碱可溶于水、甲醇、乙醇,难溶于亲脂性有机溶剂。
某些分子较小,或具有醚键、配位键,或为液体的生物碱如麻黄碱、苦参碱、氧化苦参碱、东莨菪碱、烟碱等有一定程度的亲水性,可溶于水、醇类,也可溶于亲脂性有机溶剂。
③具特殊官能团的生物碱:
具酚羟基或羧基的生物碱称为两性生物碱,如吗啡、小檗胺、槟榔次碱等,这些生物碱既可溶于酸水,也可溶于碱水。
具内酯或内酰胺结构的生物碱在碱水溶液中,其内酯(或内酰胺)可开环形成羧酸盐而溶于水中,加酸复又还原。
(2)生物碱盐
一般易溶于水,可溶于醇类,难溶于亲脂性有机溶剂。
无机酸盐水溶性大于有机酸盐
无机酸盐中含氧酸盐的水溶性大于卤代酸盐
小分子有机酸盐大于大分子有机酸盐。
有些生物碱或盐的溶解性不符合上述规律。
如,吗啡为酚性生物碱,难溶于氯仿、乙醚,可溶于碱水;石蒜碱难溶于有机溶剂,而溶于水;喜树碱不溶于一般有机溶剂,而溶于酸性氯仿等等。
有些生物碱盐难溶于水,如小檗碱盐酸盐、麻黄碱草酸盐等。
(二)生物碱的化学性质
1.碱性
生物碱分子中氮原子上的孤电子对,能给出电子或接受质子而使生物碱显碱性。
生物碱碱性强弱用pKa表示,pKa越大,碱性越强。
生物碱的碱性强弱与pKa的关系:
pKa<2为极弱碱,pKa2~7为弱碱,pKa7~11为中强碱,pKa11以上为强碱。
生物碱分子中碱性基团的pKa值大小顺序一般是:
胍基>季铵碱>N-烷杂环>脂肪胺>芳香胺≈N-芳杂环>酰胺≈吡咯。
影响生物碱碱性强弱的因素有:
(1)氮原子的杂化方式
(2)诱导效应
(3)共轭效应
(4)空间效应
(5)氢键效应
(1)氮原子的杂化方式
碱性随杂化程度的升高而增强,即sp3>sp2>sp。
如四氢异喹啉(pKa9.5)为sp3杂化;吡啶(pKa5.17)和异喹啉(pKa5.4)均为sp2杂化;氰基呈中性,因其为sp杂化。
季铵碱的碱性强(pKa11.5以上)则是因羟基以负离子形式存在,类似无机碱。
(2)诱导效应
生物碱分子中的氮原子上的电子云密度可受氮原子附近供电基(如烷基)或/和吸电基(如各类含氧基团、芳环、双键)诱导效应的影响。
供电诱导使氮原子上电子云密度增加,碱性增强;
吸电诱导使氮原子上电子云密度减小,碱性降低。
如麻黄碱的碱性(pKa9.58)强于去甲麻黄碱(pKa9.O0),即是由于麻黄碱氮原子上的甲基供电诱导的结果。
而二者的碱性弱于苯异丙胺(pKa9.80),则因前二者氨基碳原子的邻位碳上羟基吸电诱导的结果。
(3)共轭效应(共平面)
①苯胺型:
氮原子上的孤电子对与苯环π-电子形成p-π共轭体系后碱性减弱。
如毒扁豆碱的两个氮原子,其N1的pKa为1.76,N3的为7.88,两个氮原子碱性的差别系由共轭效应引起。
②酰胺型:
酰胺中的氮原子与羰基形成p-π共轭效应,使其碱性极弱。
如胡椒碱pKa1.42,秋水仙碱pKa1.84,咖啡因pKa1.22。
③胍类:
胍接受质子后形成季铵离子,呈更强的p-π共轭,体系具有高度共振稳定性,而显强碱性(pKa13.6)。
(4)空间效应
氮原子由于附近取代基的空间立体障碍或分子构象因素,而使质子难于接近氮原子,碱性减弱。
如东莨菪碱(pKa7.50)及利血平(pKa6.07)等。
(5)氢键效应
当生物碱成盐后,氮原子附近如有羟基、羰基,并处于有利于形成稳定的共轭酸分子内氢键时,氮上的质子不易离去,则碱性强。
如10-羟基可待因。
对于具体生物碱来说,若影响碱性的因素不止一个,则需综合考虑。
一般来说,空间效应与诱导效应共存,空间效应居主导地位;共轭效应与诱导效应共存,共轭效应居主导地位。
2.沉淀反应
生物碱在酸性水或稀醇中(苦味酸试剂可在中性条件下进行),与某些试剂生成难溶于水的复盐或络合物的反应称为生物碱沉淀反应。
意义与作用:
①生物碱沉淀反应主要用于检查生物碱的有无,可用于试管定性反应和色谱的显色剂。
②另外在生物碱的提取分离中还可指示提取、分离终点。
③个别沉淀试剂可用于分离纯化生物碱,如雷氏铵盐可用于沉淀分离季铵碱。
常用的生物碱沉淀试剂有:
碘化铋钾(Dragendorff,KBiI4)试剂:
反应生成橘红色沉淀;
碘化汞钾(Mayer,K2HgI4)试剂:
反应生成类白色沉淀;
硅钨酸(Bertrad,Si02·l2W03·nH2O)试剂:
反应生成类白色或淡黄色沉淀;
碘-碘化钾(Wagner,KI-I2)试剂:
反应生成红棕色沉淀;
苦味酸(Hager,2,4,6一三硝基苯酚)试剂:
反应生成黄色沉淀;
雷氏铵盐(硫氰酸铬铵,NH4[Cr(NH3)2(SCN)4])试剂:
与季铵生物碱反应生成红色沉淀或结晶。
沉淀反应注意要点:
①利用沉淀反应鉴别生物碱时,应注意假阴性和假阳性反应。
②对生物碱定性鉴别时,应用三种以上试剂分别进行反应,均阳性或阴性方有可信性。
③仲胺一般不易与生物碱沉淀试剂反应,如麻黄碱。
④水溶液中如有蛋白质、多肽、鞣质亦可与此类试剂产生阳性反应,故应在被检液中除掉这些成分。
四、生物碱的提取分离
(一)总生物碱的提取
提取方法
溶剂
方法
纯化
水或酸水提取法
0.1%~1%的硫酸、盐酸或醋酸、酒石酸溶液
浸渍、
回流、
渗漉
(1)阳离子树脂交换法
(2)萃取法
醇类溶剂提取法
甲醇、乙醇
酸水-碱化-萃取法处理去除脂溶性杂质
亲脂性有机溶剂提取法
氯仿、苯、乙醚
挥发性生物碱如麻黄碱可用水蒸气蒸馏法提取。
可升华的生物碱如咖啡碱可用升华法提取。
(二)生物碱的分离
1.不同类别生物碱的分离
即将总生物碱按碱性强弱、酚性有无及是否水溶性初步分成五类。
一般分离流程如下。
2.利用碱性差异进行分离
总碱中各生物碱的碱性不同,可用pH梯度萃取法进行分离。
具体方法有两种:
①总生物碱溶于亲脂性有机溶剂,pH由高至低依次萃取,生物碱可按碱性由强至弱先后成盐依次被萃取出而分离。
②总生物碱溶于酸水,逐步加碱使pH值由低至高分离。
3.利用溶解度差异进行分离
游离生物碱:
如苦参中苦参碱和氧化苦参碱的分离;
汉防己中汉防己甲素和汉防己乙素的分离;
生物碱盐:
如麻黄中分离麻黄碱、伪麻黄碱(在草酸中溶解度不同,麻黄碱溶解度小于伪麻黄碱)。
4.利用特殊官能团进行分离
酚性或含羧基生物碱在碱性条件下成盐溶于水,可与一般生物碱分离。
内酯或内酰胺结构的生物碱可在碱性水液中加热开环生成溶于水的羧酸盐而与其他生物碱分离,在酸性下又环合成原生物碱而沉淀。
5.利用色谱法进行分离
(1)吸附柱色谱
常用氧化铝或硅胶作为吸附剂,有时也用纤维素、聚酰胺等。
以苯、氯仿、乙醚等亲脂性有机溶剂或以其为主的混合溶剂系统作洗脱剂。
(2)分配柱色谱
对某些结构特别相近的生物碱,可采用分配色谱法。
此外,高效液相色谱、制备性薄层色谱、干柱色谱、中压或低压柱色谱等也常用于分离生物碱。
五、实例
(一)麻黄
麻黄是常用的中药。
麻黄味辛、苦,性温;具有发汗、平喘、利水等作用。
主治风寒感冒,发热无汗,咳喘,水肿等症。
1.化学成分
主要含有麻黄碱和伪麻黄碱,前者占总生物碱的40%~90%;
其次是少量的甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱和去甲基麻黄碱、去甲伪麻黄碱。
结构分类:
苯丙胺类生物碱。
2.理化性质
(1)性状:
均具有挥发性(水蒸气蒸馏法提取)
(2)碱性:
麻黄碱和伪麻黄碱为苯丙胺类,碱性较强。
伪麻黄碱的共轭酸与C2-OH形成分子内氢键稳定性大于麻黄碱,所以伪麻黄碱的碱性(pKa9.74)稍强于麻黄碱(pKa9.58)。
3.鉴别反应
麻黄碱和伪麻黄碱为仲胺,不能与大数生物碱沉淀试剂发生沉淀反应,但下述颜色反应可用于鉴别麻黄碱和伪麻黄碱。
(1)二硫化碳-硫酸铜反应
在麻黄碱和伪麻黄碱的醇溶液中加入二硫化碳、硫酸铜试剂和氢氧化钠各二滴,即产生棕色沉淀。
(2)铜络盐反应
在麻黄碱和伪麻黄碱的水溶液中加硫酸铜试剂后,随即加氢氧化钠试剂呈碱性,溶液呈蓝紫色,再加乙醚振摇分层,乙醚层为紫红色,水层为蓝色。
4.提取分离
(1)溶剂法利用麻黄碱和伪麻黄碱既能溶于热水,又能溶于亲脂性有机溶剂的性质提取两者;利用麻黄碱草酸盐比伪麻黄碱草酸盐在水中溶解度小的差异,麻黄碱溶解度小于伪麻黄碱,使两者得以分离。
(2)水蒸气蒸馏法利用麻黄碱和伪麻黄碱在游离状态时具有挥发性,可用水蒸气蒸馏法从麻黄中提取。
再利用两者草酸盐的水溶性差异分离两者。
(3)离子交换树脂法利用生物碱盐能够交换到强酸型阳离子树脂柱上,麻黄碱的碱性较伪麻黄碱弱,故不如伪麻黄碱盐稳定,可先从树脂柱上洗脱下来,从而使两者达到分离。
(二)洋金花
洋金花是一种重要的中药,味辛、性温,有毒;具有解痉止痛,止咳平喘功效。
1.化学成分
主要有莨菪碱(阿托品)、山莨菪碱、东莨菪碱、樟柳碱和N-去甲莨菪碱
结构分类:
莨菪烷型生物碱。
2.理化性质
(1)碱性东莨菪碱和樟柳碱由于6、7位氧环立体效应和诱导效应的影响,碱性较弱(pKa7.5);莨菪碱无立体效应障碍,碱性较强(pKa9.65);山莨菪碱分子中6位羟基的立体效应影响较东莨菪碱小,故其碱性介于莨菪碱和东莨菪碱之间。
(2)溶解性莨菪碱(或阿托品)亲脂性较强,易溶于乙醇、氯仿,可溶于四氯化碳、苯,难溶于水。
东莨菪碱和樟柳碱有较强的亲水性,可溶于水,易溶于乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等溶剂,难溶于苯、四氯化碳等强亲脂性溶剂。
山莨菪碱由于多一个羟基,亲脂性较莨菪碱弱,能溶于水和乙醇。
(3)水解性莨菪烷类生物碱都是氨基醇的酯类,易水解,尤其在碱性水溶液中更易进行。
3.鉴别反应
(1)氯化汞沉淀反应莨菪碱(或阿托品)在氯化汞的乙醇溶液中发生反应生成黄色沉淀,加热后沉淀变为红色。
在同样条件下,东莨菪碱则生成白色沉淀。
(2)Vitali反应莨菪碱(或阿托品)、东莨菪碱等莨菪烷类生物碱分子结构中具有莨菪酸部分者,用发烟硝酸处理,再与苛性碱醇溶液反应,生成醌样结构的衍生物而呈深紫色,渐转暗红色,最后颜色消失。
(3)过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应(DDL反应)樟柳碱分子具邻二羟基结构,可被过碘酸氧化生成甲醛,然后甲醛与乙酰丙酮在乙酰胺溶液中加热,缩合成二乙酰基二甲基二氢吡啶(DDL)而显黄色。
4.提取分离
以洋金花为原料,稀酸水提取,提取液通过阳离子交换柱,然后用不同碱度的碱水碱化树脂,东莨菪碱盐在较弱碱性条件下游离(碳酸氢钠),莨菪碱盐在较强碱性条件下游离(氨水)。
莨菪碱和东莨菪碱的碱性强弱差异而与离子交换树脂交换能力不同,可使两者得到分离。
(三)汉防己
汉防己亦称粉防己,是临床常用中药,味苦、辛,性寒;具有祛风湿、止痛、利水消肿、泻下焦湿热等功效。
1.化学成分
汉防己中生物碱含量高达5%~2.3%,其中主要为汉防己甲素和汉防己乙素。
还含少量的轮环藤酚碱。
汉防己甲素和汉防己乙素均为双苄基异喹啉衍生物,氮原子呈叔胺状态;轮环藤酚碱为季铵型生物碱。
2.理化性质
(1)碱性汉防己甲素和汉防己乙素分子结构中均有两个叔胺态氮原子,碱性较强。
轮环藤酚碱属原小檗碱型季铵碱,具强碱性。
(2)溶解性汉防己甲素和汉防己乙素亲脂性较强,具有脂溶性生物碱的一般溶解性。
但由于两者分子结构中7位取代基的差异,前者为甲氧基,后者为酚羟基,故汉防己甲素的极性较小,能溶于冷苯;汉防己乙素极性较大,难溶于冷苯。
利用这一性质差异可将两者分离。
轮环藤酚碱为水溶性生物碱,可溶于水、甲醇、乙醇,难溶于亲脂性有机溶剂。
中药
主要成分
结构分类
鉴别反应
特点
麻黄
麻黄碱、
伪麻黄碱
苯丙胺类生物碱
①二硫化碳-硫酸铜反应
②铜络盐反应
①仲胺,不发生生物碱沉淀反应
②草酸盐水中溶解度差异大
③游离态有挥发性,可水蒸气蒸馏
洋金花
莨菪碱(阿托品)、山莨菪碱、东莨菪碱、樟柳碱和N-去甲莨菪碱
莨菪烷型生物碱
①氯化汞沉淀反应
②Vitali反应
③过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应(DDL反应)
阳离子交换色谱提取分离(莨菪碱和东莨菪碱的碱性强弱差异而与离子交换树脂交换能力不同)
汉防己
a汉防己甲素和汉防己乙素.
b轮环藤酚碱
a双苄基异喹啉衍生物
b季铵型生物碱
汉防己甲素的极性较小,能溶于冷苯;
汉防己乙素极性较大,难溶于冷苯。
A型题:
1.以下成分中,是赖氨酸系生物碱的是( )
A.吴茱萸碱
B.莨菪碱
C.苦参碱
D.小檗碱
E.乌头碱
[答疑编号500682110101]
『正确答案』C
『答案解析』苦参碱为赖氨酸系喹诺里西啶类生物碱;
吴茱萸碱为色氨酸系生物碱;
莨菪碱为鸟氨酸系的莨菪烷型生物碱;
小檗碱苯丙氨酸系生物碱;
乌头碱为萜类生物碱。
2.以下哪类生物碱不能发生生物碱沉淀反应( )
A.伯胺
B.仲胺
C.叔胺
D.季铵盐
[答疑编号500682110102]
『正确答案』B
3.以下生物碱沉淀反应可与季铵生物碱反应生成红色沉淀或结晶的是( )
A.碘化汞钾
B.硅钨酸
C.碘-碘化钾
D.苦味酸
E.雷氏铵盐
[答疑编号500682110103]
『正确答案』E
4.以下不是生物碱碱性强弱影响因素的是( )
A.氮原子的杂化方式
B.诱导效应
C.共轭效应
D.空间效应
E.空化效应
[答疑编号500682110104]
『正确答案』E(还有一个为氢键效应)
B型题:
A.小檗碱
B.麻黄碱
C.槟榔碱
D.咖啡因
E.苦参碱
1.性状为液态的( )
[答疑编号500682110105]
『正确答案』C
2.具有升华性的是( )
[答疑编号500682110106]
『正确答案』D
3.具有挥发性的是( )
[答疑编号500682110107]
『正确答案』B
4.有颜色的是( )
[答疑编号500682110108]
『正确答案』A
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