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精读1调节骨骼肌肉群的分子机制研究进展
调节骨骼肌肉群的分子机制研究进展
摘要:
肌肉群的维持对于健康和生存质量至关重要。
在过去的十年中,我们对于调控骨骼肌肉群的分子的认识有了长足的进步。
毫无疑问,这些分子与蛋白质的合成和降解密切相关(如雷帕霉素的哺乳动物靶位(mTOR),真核起始因子2B(eIF2B),真核起始因子3f(eIF3f),叉头框O(FoxO)转录因子)。
我们也逐渐了解到,感知或控制细胞活力状态的分子在肌肉群的调控中起重要作用(如AMP激活的蛋白激酶(AMPK)和过氧化物酶增殖子激活受体γ辅助活化物-1α(PGC1α))。
本综述总结了当前对于调控骨骼肌肉群的分子的认识。
目录:
1.介绍
2.骨骼肌肉群调控中mTOR的作用
2.1mTOR、mTORC1和蛋白质合成
2.2mTORC1,自体吞噬和蛋白质降解
3.eIF3f调控蛋白质合成和骨骼肌肉群
4.eIF2B调控球蛋白合成和骨骼肌肉群
5.FoxO转录因子及其对骨骼肌肉群的调控
5.1FoxOs和泛素蛋白酶体系统
5.2FoxOs和自体吞噬的/溶酶体的蛋白质降解
5.3FoxOs对mTORC1信号的潜在调控
6.骨骼肌肉群调控中AMPK的作用
6.1AMPK和骨骼肌蛋白降解
6.2AMPK和骨骼肌蛋白合成的调控
6.3AMPK,mTORC1信号以及补偿性骨骼肌生长
7.PGC1α及其对骨骼肌肉群的调控
8.总结
1.介绍
骨骼肌约占正常成人体重的40-50%,除了作为机体运动的动力来源以外,还在整个机体的代谢中起重要作用。
人们认识到骨骼肌肉群的维持在疾病预防和生存质量方面有重要意义。
骨骼肌肉群的变化很快,多种刺激因子如机械负担、营养、神经活动、细胞因子、生长因子和激素等都能引起其变化。
上述这些刺激因子通过改变蛋白质合成和降解的净平衡来诱导肌肉群的变化。
因此,涉及蛋白质合成调控的分子(如mTOR,eIF3f,eIF2B)能诱导肌肉群增加,而促进蛋白质降解的分子(如FoxO,atrogin-1)则诱导肌肉群减少。
感知和/或涉及细胞活力状态调控的分子(如AMPK,PGC1α)能影响许多控制蛋白质代谢的调控过程,最新研究提示,这些分子在骨骼肌肉群的调控中也起到相当重要的作用,但了解尚不够清楚。
在本文中,我们将针对为什么这些分子被牵涉在骨骼肌肉群的调控中这一问题提供相关的简要背景,并就这些分子如何发挥调控作用的问题,总结最新的实验数据。
我们还认为,许多其他的信号分子和转录因子在骨骼肌肉群的调控中也起到重要作用。
但是由于篇幅限制,我们无法在本文中讨论所有的因子。
2.骨骼肌肉群调控中mTOR的作用
2.1.mTOR、mTORC1和蛋白质合成
1965年在复活节岛土壤中发现了一种霉菌,它能产生一种具有抗菌特性的化合物。
这种化合物后来被命名为雷帕霉素。
随后人们发现雷帕霉素具有抑制多种真核生物生长的能力。
后来人们认识到雷帕霉素调控生长的效果,是其通过霉菌体内两种紧密关联的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制信号传导的结果,这两种激酶就是雷帕霉素靶体(TOR)1和2。
随后发现了霉菌TOR基因在哺乳动物的同源基因,并被命名为雷帕霉素哺乳动物靶体(mTOR)。
最近发现mTOR存在两种功能完全不同的多蛋白信号复合体,mTORC1和mTORC2。
一般来说,只有mTORC1的信号传导是被雷帕霉素抑制的,所以雷帕霉素的生长调控效果被认为主要通过mTORC1复合体表达。
在过去十年,我们对于mTOR的认识大大增加,现在普遍赞同的观点是:
mTORC1的信号传导涉及包括蛋白质合成、核糖体合成、线粒体合成等多种合成代谢过程的调控,同时也参与调控分解代谢过程如自体吞噬。
真核起始因子4E连接蛋白(4E-BP1)和核糖体S6激酶(p70S6k1)是两个研究最多的mTORC1,在mRNA翻译起始中起重要作用。
例如,连接于7-甲基鸟苷“帽”(所有细胞mRNAs的5’端)的eIF4E,被连接于eIF4G的4E-BP1所抑制,从而抑制“帽”依赖的翻译起始。
mTORC1将4E-BP1磷酸化,使4E-BP1与eIF4E分离,从而eIF4G能与eIF4E结合,结果是增加了“帽”依赖的翻译过程(图1)。
mTORC1的另一个广为人知的功能是,它能控制包含5’未翻译区域(5’UTR)这一复杂结构的mRNAs的选择性翻译。
此类mRNAs通常编码具有生长调控功能的蛋白质如myc,HIF1α,细胞周期蛋白D1,胰岛素样生长因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)。
对上述主题更详细的综述参见MaandBlenis,2009。
在骨骼肌中,控制骨骼肌肉群的多种不同刺激能调控mTORC1信号传导。
例如,增加机械负担、喂养、生长因子等过度生长性刺激能激活mTORC1信号传导。
另一方面,降低机械负担、食物匮乏和糖皮质激素等萎缩性刺激能抑制mTORC1信号传导。
关于雷帕霉素的研究也发现,mTORC1信号传导对于多种刺激的致过度生长效果是必要的。
例如,机械负担、IGF-Ⅰ及克伦特罗等诱导的过度生长可明显或完全地被雷帕霉素阻断。
也有证据表明,mTORC1信号传导的活化足够诱导过度生长。
例如,组成性激活的PKB(c.a.-PKB)的过表达可活化mTORC1信号传导,通过雷帕霉素敏感的机制诱导过度生长。
综合上述发现我们可以得出结论:
mTORC1信号传导的活化对于诱导骨骼肌过度生长是必要的,也是充分的。
上述研究说明:
mTORC1信号传导对于诱导过度生长是充分的,然而,这些研究中的过度生长性刺激还能诱导磷脂酰基-3-激酶(PI3K)和PKB途径的信号传导。
这一点非常重要,因为PI3K/PKB途径的信号传导可以调控不依赖mTOR的生长调控分子如糖原合酶激酶3β(GSK3β),tuberin(TSC2)和FoxO转录因子。
因而根据这些研究我们还不能清楚地了解,mTORC1信号传导对于过度生长来说,到底是充分的,还是只是单单的允许?
为了解决这个问题,Rheb的过表达最近被用于诱导不依赖PI3K/PKB的mTORC1活化。
使用Rheb的理由是体外研究证明,纯的Rheb可以直接活化mTORC1信号传导。
与上述研究的结果一致,Rheb的过表达可以诱导骨骼肌中不依赖PI3K/PKB的mTORC1活化。
而且Rheb的过表达可以充分诱导蛋白质合成的增加和过度生长。
Rheb的致过度生长的效果也是通过雷帕霉素敏感的机制实现。
综合起来看,这些研究结果都说明,mTORC1的活化对于诱导过度生长来说确实是足够的,至少在增加蛋白质合成方面是这样。
雷帕霉素被认为是mTORC1的高效特异性抑制剂,因此一般认为,雷帕霉素敏感的过度生长反应即提示mTORC1依赖的反应。
但是,像多数的药理学抑制剂一样,雷帕霉素也能表现非特异性(不依赖mTORC1)的作用。
例如,雷帕霉素能结合并封锁FKBP12蛋白,后者在兰尼碱受体(RyR)的功能及TGF-β超家族成员(如肌肉抑制素)信号传导方面发挥重要作用。
此外,雷帕霉素的系统性给药可能抑制全身所有细胞的mTORC1信号传导。
因此我们还不清楚雷帕霉素的抑制过度生长作用是由于对骨骼肌细胞中mTORC1信号传导的抑制,或是骨骼肌组织中其他细胞类型(如免疫细胞),还是对其他组织的远隔作用。
然而,骨骼肌特异性表达抗雷帕霉素(RR)突变的mTOR及抗雷帕霉素激酶失活(RRKD)突变的mTOR的小鼠的发现,为研究的继续提供了新的方向。
例如,Rheb的致过度生长作用在野生型和RRKD-mTOR小鼠肌肉中能完全被雷帕霉素阻断,而在RR-mTOR小鼠中则不能。
在洋地黄诱导损伤的反应性再生中也观察到类似的结果。
换句话说,这些研究都提示骨骼肌细胞中的mTOR是致过度生长的雷帕霉素敏感性元素,而且mTOR的激酶活化是必需的。
未来我们期望了解上述观点是否也适用于其他类型的雷帕霉素敏感性过度生长事件,如增加机械负担导致的过度生长。
图1:
2.2.mTORC1,自体吞噬和蛋白质降解
通过自体吞噬(self-eating)过程调控蛋白质降解是mTORC1调控骨骼肌肉群的另一个潜在机制。
一般而言,自体吞噬是一个涉及细胞组分的膜吞食的过程,隶属于依赖溶酶体的降解。
饥饿或雷帕霉素等抑制mTORC1信号传导的条件能导致自体吞噬的增加,而在营养充足的条件下,mTORC1则抑制自体吞噬。
虽然mTORC1调控自体吞噬的准确机制尚待研究,新近有证据显示,mTORC1协同磷酸化作用,抑制Atg13(自体吞噬基因13)和ULK1(UNC-51样激酶),后者是涉及自体吞噬体形成的关键激酶(图2)。
因此,减少mTORC1信号传导可以增加骨骼肌中自体吞噬诱导的蛋白质降解。
确实,雷帕霉素可以增加成肌细胞中自体吞噬的量,以及肌小管中溶酶体蛋白质水解率。
然而目前尚缺乏数据证明mTORC1在调控骨骼肌自体吞噬中起主要作用。
例如,用雷帕霉素治疗C2C12肌小管只能诱导溶酶体蛋白水解率的小幅增加(~10%)。
此外,体内实验中沉默雷帕霉素或RNAi介导的mTOR并不足以诱导自体吞噬体的形成。
但与此形成对比的是,饥饿和雷帕霉素的体内实验可增加骨骼肌的自体吞噬量。
因此,mTORC1调控骨骼肌自体吞噬作用的程度尚待进一步研究。
关于这一领域的研究很少,急需更多关于骨骼肌中mTORC1和自体吞噬的研究。
总而言之,最近的研究有力地说明mTORC1信号通路的活化足够诱导骨骼肌群的增加,而且产生这一效果至少在一定程度上是由于蛋白质合成的增加。
最近的研究也将mTOR和核糖体形成、线粒体形成及自体吞噬等的调控联系起来,但是在骨骼肌群的调控中,这些mTOR依赖的不同机制间的潜在关系有待进一步明确。
图2:
3.eIF3f调控蛋白质合成和骨骼肌肉群
真核起始因子3(eIF3)是由12个亚基(eIF3a-eIF3l)组成的多蛋白复合体。
当与核糖体的40S亚基结合,eIF3成为起始前复合体(PIC)的一部分,而后者在调控翻译起始的过程中发挥重要作用。
eIF3复合体也起到连接mTORC1和p70S6K1的支架作用。
在此模型中,未活化的p70S6K1连接到eIF3,在分裂素/生长因子/氨基酸刺激下,mTORC1复合体与eIF3-p70S6K1连接,从而导致p70S6K1的磷酸化/活化。
活化的p70S6K1从eIF3释放,继而磷酸化多种下游底物,这些底物涉及蛋白质合成的调控,如核糖体蛋白S6(rpS6)及真核起始因子4B(eIF4B)(图1)。
因此,eIF3复合体具有通过依赖mTOR的(如mTORC1-eIF3-p70S6K1)和不依赖mTOR的(如PIC形成)途径,调控蛋白质合成和骨骼肌群的能力。
作为eIF3调控骨骼肌群作用的支持,最近有研究表明,无论是体内还是体外实验,eIF3f亚基的过表达都能诱导肌肉的过度生长。
而且,eIF3f的过表达促进mTORC1底物磷酸化的增加,如p70S6K1、rpS6、4E-BP1等,并伴随着蛋白质合成率的增加。
相反地,eIF3f的沉默导致肌小管萎缩,这与mTORC1底物的磷酸化减少和蛋白质合成减少有关。
综合上述研究显示,单单改变eIF3f的表达水平能够对mTORC1信号传导、蛋白质合成及肌肉群产生较大的影响。
eIF3f的表达受到一种肌肉特异性E3泛素连接酶atrogin-1的调控,萎缩性刺激能增加后者的表达。
有趣的是,多种萎缩性条件下,eIF3f表达降低,沉默atrogin-1或抑制蛋白酶体系统能妨碍eIF3f的降低。
由于eIF3f的表达水平能调控蛋白质合成,有人认为atrogin-1的致萎缩作用至少在一定程度上是由于eIF3f缺失导致的蛋白质合成减少而造成的。
作为这种假说的支撑,存在于eIF3fC端的6个高度保守的赖氨酸残基是atrogin-1介导的泛素降解所必需的,这些残基(eIF3fK5-10R)的突变能增加eIF3f蛋白的稳定性。
此外,在基本条件下与野生型蛋白相比,突变的eIF3fK5-10R的高表达能诱导mTORC1信号传导、蛋白质合成及过度生长等呈现更大程度的增加。
最后,无论在体外还是体内环境下,eIF3fK5-10R突变体能削弱萎缩的发展。
支持atrogin-1调节eIF3f水平和蛋白质合成这一假说的额外证据,最近也在一项对于小檗碱(线粒体呼吸抑制剂)的致萎缩作用的研究中被观察到。
小檗碱导致的萎缩与eIF3f的表达降低、mTORC1信号传导抑制、蛋白质合成减少及蛋白质降解增加有关。
沉默atrogin-1能阻止小檗碱导致的eIF3f水平的降低、蛋白质合成的减少和萎缩。
总而言之,eIF3f的表达在调控mTORC1信号传导、蛋白质合成、骨骼肌群方面起到重要的作用。
此外,最近的研究显示在致萎缩环境下,atrogin-1能通过泛素降解eIF3f来直接调控mTORC1信号传导和蛋白质合成。
有意思的是,eIF3f翻译的调控是通过雷帕霉素敏感的机制实现的,这可能说明,mTORC1活化可能通过一个前馈效应诱导eIF3f的表达和蛋白质合成。
我们需要进一步的研究来考察mTORC1、eIF3f、atrogin-1在不同致过度生长或致萎缩环境下,三者之间的相互关系和影响,以及其他eIF3亚基在调控骨骼肌群方面的潜在作用。
4.eIF2B调控总体蛋白合成和骨骼肌肉群
真核起始因子2(eIF2)在翻译起始中起重要作用。
尤其是在48SPIC形成过程中,eIF2通过依赖GTP的方式运送起始tRNA(Met-tRNAi)至核糖体(图1B)。
而后eIF2上的GTP水解为GDP从而导致eIF2-GDP及其他起始因子脱离PIC。
起始因子脱离以后,加入一个较大的60S核糖体亚基,形成功能性80S核糖体,从而使得翻译的延伸能够进行。
与eIF2连接的GDP必须换成GTP,另一轮的翻译起始才能继续进行。
此反应由一个五亚基(α-ε)的eIF2B全酶催化。
ε亚基发挥催化eIF2B的功能,其活性受到许多刺激因素的调控,包括激素、营养及机械负担。
此外有研究表明在骨骼肌中,eIF2B的活性与机械负担、氨基酸匮乏及脓毒症导致的蛋白质合成的变化关系密切。
因此在许多不同的条件下,通过控制蛋白质合成率,eIF2B在调控骨骼肌群方面有发挥重要作用的可能性。
与mTORC1选择性调控特定亚群mRNAs的翻译不同,eIF2-eIF2B几乎能调控所有mRNAs的翻译起始,因此能控制总体蛋白质合成率。
然而,eIF2B的活化还表现出一些转录方面的特异调控功能。
例如,eIF2B活性的降低会导致一个小亚群mRNAs翻译的增加,包括活性转录因子4(ATF4)。
ATF4蛋白被认为是成年小鼠骨骼肌中诱导萎缩的充要条件。
因此,eIF2B活性的抑制很可能通过某种机制促进凋亡,而此机制同时涉及总体蛋白质合成率的降低和ATF4翻译的选择性增加,但在骨骼肌中这种可能性有待查证。
控制eIF2B活性的一个最公认的机制是eIF2Bε亚基丰度的改变。
例如,eIF2Bε的过表达足以诱导eIF2B活性和总体蛋白合成率的增加,而沉默eIF2Bε则导致二者的降低。
因此,eIF2Bε丰度似乎是总体蛋白合成率的限速因子。
这点很重要,因为先前的研究显示致过度生长刺激如机械负担能增加eIF2Bε丰度和eIF2B活性。
此外有体内研究表明,eIF2Bε的过表达足以诱导过度生长。
因此eIF2Bε和eIF2B活性的变化看来是调控肌肉群的基本机制。
eIF2B活性除了受eIF2Bε丰度的调控外,可能还受到Ser539上eIF2Bε磷酸化状态变化的调控,虽然在骨骼肌中未发现相关证据。
此外,eIF2α亚基的磷酸化对eIF2B活性有显著影响,但此机制的进一步讨论不在本文范围内,读者可参见Weketal.,2006。
值得提出的是骨骼肌方面关于eIF2α磷酸化的研究很少。
因此需要进一步的数据了解骨骼肌中eIF2-eIF2B活性是如何调控的。
总而言之,eIF2B活性在蛋白质合成的调控中起重要作用,最近的研究显示,增加eIF2Bε的丰富,除了足以增加eIF2B活性外,还足以诱导肌肉群的增加。
此外也有证据表明eIF2B活性降低能导致蛋白质合成的减少。
骨骼肌中调控eIF2B活性的多种机制尚不明确。
有意思的是,eIF2B活性受到eIF2Bε亚基数量的调控,而最新的研究显示,eIF2Bε的翻译受到mTORC1依赖的机制调控。
因此mTORC1对蛋白质合成的影响可能部分程度上是由于eIF2Bε翻译的选择性增加而造成的。
换言之,关于eIF2-eIF2B还有很多尚待研究,必将成为未来研究的热点。
5.FoxO转录因子及其对骨骼肌肉群的调控
FoxO蛋白(叉头框蛋白,O-亚族)是一大类高度保守的DNA结合转录因子家族中的成员,负责调控代谢、细胞增殖与分化、凋亡、应激耐受及长寿。
FoxO亚族包括FoxO1(横纹肌肉瘤中的a.k.a.叉头蛋白;FKHR),FoxO3(FKHR样蛋白1;FKHRL1或FoxO3a),FoxO4(X染色体中急性白血病融合基因;AFX),以及最近研究的FoxO6。
除了FoxO6意外,这些蛋白的转录活性决定于其是在胞浆中还是在细胞核中与特异性DNA序列结合。
FoxO细胞内定位的决定因素是其磷酸化状态及能磷酸化FoxOs的几种激酶。
研究最多的激酶是PKB,依赖PKB的磷酸化及FoxOs从细胞核到胞浆的易位能抑制它们的转录活性。
FoxOs在骨骼肌细胞中表达,并在肌小管分化、肌小管融合及糖类和脂肪酸代谢的调控中起重要作用。
骨骼肌FoxO核定位与转录活性能被IGF-1/PI3K/PKB及应激激活的蛋白激酶(JNK和p38)信号抑制,并受乙酰化作用的调节。
值得注意的是,FoxOs也被牵涉于骨骼肌群的调控中。
例如在多种肌肉萎缩模型中,FoxO1的表达是上调的,这与细胞核中FoxO水平的增加有关。
此外,FoxO1的转基因过表达导致肌肉群的减少,而沉默FoxO1促进肌肉群的增加。
还有FoxO3过表达足以诱导肌肉群的减少。
这些数据说明,FoxO活性的改变可能涉及蛋白质降解和/或蛋白质合成的调控。
确实,FoxO3过表达能刺激肌小管中蛋白质水解,沉默FoxO1表达能降低肌小管中的蛋白质降解。
骨骼肌中细胞蛋白降解的两个主要过程是泛素蛋白酶体系统(UPS)及自体吞噬/溶酶体蛋白降解,而最近的研究显示,FoxO转录因子涉及这两条分解代谢的途径。
5.1.FoxOs和泛素蛋白酶体系统
许多致萎缩环境与上调的肌肉特异性E3-泛素连接酶atrogin-1及MuRF1相关。
atrogin-1及MuRF1的多泛素化通过26S蛋白酶体靶定被选择的蛋白,进行降解。
肌纤维蛋白及大多数溶解性蛋白降解是UPS介导的蛋白质降解造成的,同样体内绝大多数蛋白的降解亦是如此。
FoxO3的过表达可以增加肌小管中UPS介导的蛋白水解。
此外,野生型和组成性激活的FoxO3(c.a.-FoxO3)过表达调控atrogin-1和MuRF1的启动子活性及mRNA表达,虽然途径可能不同。
此外在某些但不是全部致萎缩的环境下,沉默FoxO3并表达显性抑制的FoxO3能抑制atrogin-1和MuRF1的启动子活性增加。
因此有明显的证据表明,FoxO3在激活骨骼肌UPS介导的蛋白降解中起关键作用(图2)。
与FoxO3相似,在特定的致萎缩条件下沉默FoxO1能抑制atrogin-1启动子活性增加及atrogin-1和MuRF1表达的增加。
此外,FoxO1能结合并辅助活化MuRF1启动子,虽然这种结合并不是MuRF1基因表达所需要的。
有趣的是,与FoxO3不同,野生型或组成性激活FoxO1并不足以诱导atrogin-1或MuRF1表达,提示FoxO1和FoxO3调控此类E3连接酶表达的机制可能有不同之处。
关于FoxO4介导的对atrogin-1、MuRF1及UPS的调控,研究数据非常少。
但最近有研究显示,TNFα诱导的atrogin-1增加是由FoxO4核定位介导的,不依赖PKB磷酸化、FoxO1和FoxO3。
这些数据进一步说明,不同的刺激可能活化FoxO家族的不同成员,从而通过不同的途径调控UPS。
5.2.FoxOs和自体吞噬的/溶酶体的蛋白质降解
除了调控UPS介导的蛋白质降解,FoxOs还在自体吞噬的/溶酶体的蛋白质降解中发挥重要作用。
例如,最近有研究表明在几种骨骼肌萎缩的模型中,若干自体吞噬相关基因的表达是上调的。
此外,FoxO3结合几种自体吞噬关键基因并增加其表达,包括LC3(微管相关蛋白1的3号轻链)和Bnip3(Bcl-2/腺病毒E1B19-kDa互动蛋白3)。
c.a.–FoxO3的过表达还增加LC3阳性自体吞噬体的形成,刺激溶酶体的蛋白质降解。
事实上最近有研究表明,FoxO3是骨骼肌中诱导自体吞噬的充要条件。
因此多项证据表明,FoxO3对于骨骼肌中自体吞噬的蛋白质降解起到至关重要的作用(图2)。
对于FoxO3在骨骼肌中诱导自体吞噬的作用研究甚多,而关于FoxO1是否也有相似效果的研究很少。
在过表达FoxO1的肌肉中,溶酶体的蛋白酶-组织蛋白酶L的水平增高。
最近组织蛋白酶L的表达被认为是骨骼肌中FoxO1的直接目标,在FoxO1敲除的小鼠中,通过FoxO1显性抑制突变的表达,禁食诱导的组织蛋白酶L表达是被抑制的。
因此FoxO1在骨骼肌中溶酶体的蛋白质降解方面起到某种作用。
但是这种作用的强度、对自体吞噬体形成的影响以及FoxO1和3之间重复的程度仍然不清楚。
FoxO4对骨骼肌自体吞噬的调控,目前尚缺乏研究。
5.3.FoxOs对mTORC1信号传导的潜在调控
关于不同多细胞动物的研究显示了FoxO诱导抑制TORC1信号传导的可能性。
在哺乳动物的非肌肉细胞中,FoxO1的活化间接地激活AMPK,后者磷酸化TSC2从而激活其GAP活性(见本文AMPK部分),导致mTORC1信号传导的减少。
FoxO3可能还通过增加Bnip3的表达来减弱mTORC1信号传导,Bnip3与Rheb相互作用,导致Rheb诱导mTORC1信号传导的能力下降(图1)。
FoxO3还可能通过TSC1依赖的机制调控mTORC1。
如果FoxOs能调控骨骼肌细胞中mTORC1信号传导,那么它们也可能在调控骨骼肌群中通过抑制mTORC1介导的蛋白质合成来发挥作用。
事实上,FoxO1诱导分化中的C2C12成肌细胞中mTORC1的某些组分(mTOR,Raptor,p70S6k1)蛋白酶体依赖的降解,从而间接地减少mTORC1信号传导。
但有意思的是在已分化的肌小管中,组成性激活或显性抑制的FoxO3结构对mTORC1信号传导(p70S6k1和4E-BP1磷酸化)不产生影响。
总而言之,FoxO转录因子通过调节UPS和自体吞噬/溶酶体介导的蛋白质降解,在骨骼肌群的调控中发挥关键作用。
由于关注FoxO3的研究较多,未来的研究方向主要是FoxO1,3,4活化机制的区别,以及它们各自通过UPS和自体吞噬途径调控骨骼肌蛋白降解的作用。
最近的研究数据也提示FoxOs间接地下调mTORC1信号传导,从而通过减少蛋白质合成来调控骨骼肌群。
6.AMPK对骨骼肌肉群的调控作用
5’-AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)是由一个催化亚基(α)和两个调控亚基(β和γ)组成的异源三聚体丝氨酸/苏氨酸激酶。
AMPK是一种能量传感器,AMP/ATP比例升高能使其活化。
AMP与γ亚基结合增加,能导致AMPK的Thr172残基磷酸化,从而诱导AMPK活性的增加。
换言之,能引起细胞内能量应激状态(如运动、饥饿或线粒体机能障碍)的环境将促进AMPK活性的增加。
AMPK涉及多种不同代谢过程的调控。
例如,有研究显示AMPK活化能抑制蛋白质合成等消耗能量的合成代谢过程,而刺激如糖酵解、脂肪酸氧化、蛋白质降解等产生能量的分解代谢过程。
AMPK对代谢过程表现出如此多样的作用,说明其可能在骨骼肌群的调控中发挥重要作用。
体内实验中无激酶活性的AMPKα2亚基的表达能诱导肌肉过度生长,这也支持了上述观点。
此外,敲除AMPKα1(AMPK
)和α1/α2(AMPK
)的模型显示,这些基因的缺失无论在体内还是体外都导致过度生长。
相反,用5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷(AICAR)活化AMPK能
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