S1P1受体激动剂类药物研发进展.docx
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S1P1受体激动剂类药物研发进展
S1P1受体激动剂类药物研发进展
D
展[12],如哮喘、肺纤维化、肺炎、肺癌和慢性阻塞性肺病等。
S1P信号通路相关药物的研发可能为肺部难治性疾病提供新的治疗靶点。
在其他方面,S1P可以提高骨骼肌成肌细胞DNA合成、促进细胞生长[13],在肌损伤细胞移植治疗中具有重要作用。
S1P在缺氧条件下对人视网膜色素上皮细胞的增生有促进作用,对细胞的凋亡有抑制作用[14],由于缺氧是脉络膜新生血管的关键因素,也是许多眼部疾病的病理基础,所以随着S1P研究的进一步深入,其相关机制有望成为脉络膜新生血管治疗的新靶点。
最近研究还发现,SPHK/S1P/S1PR信号系统介导的血管生成在肝纤维化中起重要作用[15],可能会为肝纤维化治疗提供新的思路。
总之,S1P作为生物活性脂质与很多生理和病理过程相关,与其相关的药物研发已成为医药领域研究的热点。
2S1P信号通路相关的药物研究进展
在S1P信号通路上,某些药物可以通过激动或抑制S1P受体从而改变S1P在不同疾病中的生理功能。
S1P受体属于G蛋白偶联受体,有5个亚型,即S1PR1-5,其中S1PR1-3广泛表达于各种组织,S1PR4
主要在淋巴系统和血液系统中表达,S1PR5主要在中枢神经系统中表达[16],而S1PR不同亚型的选择性或
非选择性的调节剂已作为自身免疫疾病的治疗药物。
此外,SPHK和S1P裂解酶是影响S1P发挥重要生理功能的关键酶,通过增加或减弱相应酶的活性调节S1P在不同细胞中的浓度,从而起到治疗不同疾病的作用。
S1P在血液和淋巴液中的含量丰富,但是在组织液中的含量很低,这就形成了组织和血液淋巴液之间的S1P梯度[17],这种S1P梯度导致了T、B淋巴细胞、树突状细胞等的迁移。
SPHK作为S1P生物合成中的关键酶,有SPHK1和SPHK2两个亚型,有大量报道显示前者与肿瘤相关,所以SPHK目前主要作为开发肿瘤化疗药物的新靶点。
2.1S1P受体调节剂S1P受体调节剂是目前研发最多且很重要的炎症和免疫应答的调节剂,是自身免疫病治疗的新靶点。
S1P受体调节剂的研究始于FTY-720,是第一个被FDA批准的,由诺华公司研发的用于治疗多发性硬化症(MS)的一线口服药物,作用于除S1PR2以外的其他4种受体,其磷酸化产物
FTY-720-P与S1P分子结构类似,可竞争性结合
S1PR1,使受体发生内陷,抑制淋巴细胞自外周淋巴结及次级淋巴器官的外流,使外周淋巴细胞减少,发挥免疫抑制作用。
FTY-720诱导淋巴细胞“归巢”的
作用是可逆的,停药后淋巴细胞可恢复至正常水平,较少影响机体的正常免疫功能。
目前FTY-720处于MS的Ⅲ期临床试验,对自身免疫病、同种异体移植反应、肿瘤[18]等疾病均有治疗作用。
但随着FTY-720临床深入研究,发现FTY720的受体选择性不高,在激动S1PR1的同时也可激动S1PR3,引起心肌传导G蛋白的门控内向整流钾通道激活,从而导致临床出现心动过缓、房室传导阻滞等不良反应,极大程度地限制了其应用。
这就需要研发选择性更强、不良反应更小的S1P受体调节剂。
通过对FTY-720疏水侧链的结构修饰,诺华公司
又研发了BAF312,是S1PR1和S1PR5的双重激动剂,其对S1PR1和S1PR5的激动作用超过S1PR2-4的1000倍,并能显著而持久地诱导S1PR1内在化,由
于对S1PR3激活较弱,因此心脏的不良反应较小[19],目前在进展型MS的Ⅲ期临床试验、多肌炎和复发缓解型多发性硬化症(RRMS)的Ⅱ期临床试验中[20]。
最近的研究发现,BAF312可以调节神经胶质细胞功能、减轻神经脱髓鞘,所以BAF312可治疗除MS外的神经脱髓鞘紊乱疾病[21]。
FTY-720的另一个衍生物
是KRP-203,具有较高的S1PR1选择性,对S1PR1
的选择性是S1PR3的1000倍,并未观察到引起心动过缓的不良反应[22],现已在溃疡性结肠炎(UC)和全身性红斑狼疮的Ⅱ期临床试验中[20],并有研究发现KRP-203可以显著延长同种异体移植胰岛的存活期[23],这为糖尿病的治疗带来了新的希望。
日本小野药品工业公司开发的ONO-4641是一种S1PR1和S1PR5高选择性的激动剂,用于MS的治疗,已进入Ⅱ期临床研究,但临床数据报道很少[22]。
日本DaiichiSankyo公司研制的用于MS的药物CS-0777,对S1PR1具有很高的选择性,现已进入Ⅱ期临床试验,
在小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中表现出对MS有较好的疗效[24]。
瑞士Actelion生物制药公司通过高通量筛选技术研发出的ACT-128800(Ponesimod),是选择性的
S1PR1调节剂,免疫抑制作用具有剂量依赖性。
与FTY-720相比半衰期更短,免疫抑制作用的可逆性更高。
Ⅱ期临床试验显示ACT-128800对牛皮癣有治疗作用,这个发现提示S1PR1的调节剂对自身免疫病有疗效。
目前在复发型MS的Ⅲ期临床中检测其安全性和有效性,同时宿主移植反应的Ⅱ期临床试验也在进行[25]。
具有良好的药效和药动学特性,在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中药效良好,并对大鼠胶原介导的关节炎模型有作用[26]。
目前在一系列自身免疫病治疗的Ⅰ期临床中[20]。
Gonzalez研究小组研发的化合物CYM5442是选择性S1PR1激动剂,与鞘氨醇结构类似,是一种真菌的代谢产物,最近研究发现
CYM5442可能作为移植抗宿主病(GVHD)的潜在
治疗药物[27],在不影响供体T细胞向靶器官渗入的前提下,可以显著降低GVHD器官中的巨噬细胞水平。
Recepto公司开发的RPC1063也是S1PR1的选择性激动剂,现在已进入RRMS和UC的Ⅱ期临床试验,并已在健康志愿者体内证明在治疗剂量下不会延长QT间期,也不会改变心率[20]。
此外,还有一些正在临床前试验的S1PR选择性
调节剂,如SEW2871是S1PR1的选择性激动剂,在
小鼠的缺血再灌注损伤模型中可以减弱CD4+T细胞的炎症反应,从而减轻肾损伤。
最近又在小鼠IL−/−模型中发现可以改善结肠炎症状[28],有望成为人类克罗恩病的治疗药物。
ASP4058是一种结构新颖的
S1PR1和S1PR5激动剂,在体外GTPγS结合实验中
优先激动S1PR1和S1PR5,大鼠口服给药后可以减少外周淋巴细胞数,并抑制实验性自身免疫脑脊髓炎的发展,并能阻止复发缓解型脑脊髓炎的复发[29],与FTY-720相比安全性更高。
这些都有望成为治疗人类自身免疫病更安全有效的药物。
2.2SPHK调节剂神经酰胺和鞘氨醇可以引起细胞的周期阻滞和促进细胞凋亡,而S1P主要促进细胞的存活,所以鞘氨醇与S1P之间的平衡决定细胞的命运。
S1P由SPHK磷酸化鞘氨醇而来,所以调节SPHK也会引起S1P浓度的改变。
大量数据说明SPHK与肿瘤相关,即SPHK已经成为肿瘤治疗的新靶点。
SPHK有两个亚型,即SPHK1和SPHK2,虽
然高度同源,但在表达、调控及亚细胞定位上差别很大[30],这也就说明其功能存在差异,SPHK1主要促进细胞的存活与增殖,SPHK2的功能相对比较复杂,所以对于SPHK1的研究更为深入,而SPHK的调节剂也主要是SPHK1的抑制剂。
药理学模型中常用的SPHK1抑制剂主要为鞘氨醇类似物,如二羟基神经酰胺(DHS)和N,N-二甲基鞘氨醇(DMS),它们在多种肿瘤细胞中都显示出诱导肿瘤细胞凋亡的作用,但二者的选择性较差,除了抑制SPHK1的活性,还可以作用于PKC等其他激酶,从而产生肝毒性和红细胞溶血[31]等不良反应。
另一
种鞘氨醇类似物的SPHK1抑制剂沙芬戈(safingol),
作用于SPHK1、PKC和PI3K,在结肠癌中可引起自噬反应[32]。
此外,水溶性的鞘氨醇类似物SK1-Ⅰ是特异性的SPHK1抑制剂,对SPHK2、神经酰胺酶和其他蛋白激酶均无影响,可以诱导急性骨髓性白血病细胞凋亡[33],另有实验证实SK1-Ⅰ还可以延长颅内恶性胶质瘤异种细胞移植的裸鼠生存期[34]。
SPHK1抑制剂除了鞘氨醇类似物之外,通过人重组的SPHK1筛选出第一类非脂类的SPHK抑制剂,其中SKⅠ-Ⅱ通过降低SPHK1蛋白的表达而减少S1P的生成[35],对多种癌细胞具有细胞毒性且口服有效。
有研究表明SKⅠ-Ⅱ在人胃癌细胞中可以逆转耐药性,并可以加强抗癌药物顺铂的抗癌活性[36],而与低剂量的DNA烷化剂替莫唑胺合用可以克服后者的耐药性并增强细胞毒性,更快地诱导恶性胶质瘤细胞凋亡[37],近期研究发现SKⅠ-Ⅱ除了抑制SPHK1之外,对SPHK2也有一定的抑制作用并且Ki值明显低于SPHK1。
苯妥帝尔(phenoxodiol)是一种异黄酮的衍生物,通过改变NADH氧化酶的活性影响SPHK1的活性,目前正在进行顺铂和紫杉醇耐药卵巢癌的Ⅲ期临床试验[38]。
PF-543是一种吡咯烷醇类化合物,是目前报道的抑制作用最强的新型的选择性SPHK1抑制剂,可与鞘氨醇竞争性结合SPHK1的活性位点,能够有效地抑制人全血中SPHK1的活性[39],降低镰刀型红细胞数,无溶血不良反应[40],为镰刀型细胞疾病(SCD)的治疗带来了希望。
虽然SPHK1的抑制剂研究较多,但首先进入临床试验的是SPHK2抑制剂ABC294640,目前正在进行实体瘤患者的Ⅰ期临床试验。
ABC294640对SPHK2具有较高的选择性,能够抑制乳腺癌、胰腺癌和肾癌细胞的增殖,在动物模型上有效且无全身毒性。
有趣的是,ABC294640还可以与雌激素受体结合,具有抗雌激素的效应[41],所以在雌激素阳性乳腺癌治疗过程中,ABC294640通过对SPHK和雌激素的双重抑制产生更好疗效。
最近又有研究发现,ABC294640在体内外实验中均可抑制结直肠癌细胞的生长[42],这为国内发病率较高的结直肠癌的治疗带来了新的希望。
K145是SPHK2的选择性抑制剂,人白血病U937细胞实验研究结果表明,K145可通过抑制SPHK2的活性而降低U937细胞中S1P的浓度,并促进U937细胞的凋亡;裸鼠腹腔注射或口服K145后可抑制U937
制剂为肿瘤化疗药物的发展提供了新的靶点,也为肿瘤耐药提供了新的解决方案。
2.3S1P裂解酶调节剂S1P在裂解酶的催化下生成磷脂酰乙醇胺和棕榈醛,是不可逆的降解反应。
高浓度S1P可以介导S1P受体的内在化,在免疫系统中减少淋巴细胞向外迁移,从而起到免疫抑制效果。
而S1P在组织−血液淋巴液之间的浓度梯度依赖于S1PL的活性。
S1PL抑制剂可以抑制S1P的降解,产生免疫抑制效果,用于自身免疫疾病的治疗。
有研究发现食物和饮品中着色剂成分2-乙酰-4-四羟基丁基咪唑(THI)可诱导动物免疫系统的淋巴细胞减少[44]。
此外,S1PL的辅酶是吡哆醛磷酸盐
(PLP),维生素B6的类似物4-脱氧吡哆醛(DOP)通
过抑制PLP而降低S1PL的活性,从而提高S1P的水平,但由于影响其他酶的活性而不良反应较多。
这些结果提示,可以从食品、天然产物中寻找先导物,也可通过抑制辅酶降低S1PL的活性,但需要提高特异性,降低对其他酶的影响。
相信随着研究的深入开展,会开发出高效低毒的用于自身免疫病治疗的S1PL抑制剂。
2.4S1P的清除剂SPHK调节剂和S1P裂解酶调节剂都是作用于S1P的合成和分解过程,从而降低或提高不同疾病部位S1P的浓度,达到治疗疾病的目的。
而S1P清除剂是直接作用于S1P,减少肿瘤、炎症、纤维化等疾病部位S1P的浓度而抑制其功能。
最早发现的S1P清除剂是抗S1P的抗体,LT1009是鼠科单克隆抗体LT1002的人源化单抗,能够与S1P特异性结合,体外生物实验表明LT1009可以抑制S1P介导的血管生成反应,且对其他脂类无交叉作用[45],
目前正在进行肿瘤和老年黄斑病变的Ⅰ期临床试验。
S1P清除的另一种方法是可溶性S1PL重组酶的应用,小鼠静脉注射原核生物的S1PL重组酶,可以降低血浆中的S1P水平[46]。
S1P清除剂的出现为肿瘤等疾病带来了新的希望,但用于临床则需要考虑过敏反应等问题。
3展望
S1P是具有重要生理功能的活性脂质,与自身免疫性疾病、肿瘤等多种疾病相关,S1P信号通路上的药物可通过调节S1P受体、调控S1P生成或降解酶从而起到治疗和缓解疾病的目的。
目前上市的S1P受体调节剂主要是以FTY720为代表,但由于FTY720受体选择性不高,出现心动过缓等不良反应,从而限制其临床应用,新药研发者为了降低这些不良反应,通过结构修饰和优化,研发出受体选择性更高的多
类化合物,目前已进入不同的临床试验阶段。
此外,
影响S1P浓度的SPHK调节剂、S1PL调节剂、S1P
清除剂也日益引起关注,目前一些小分子化合物、抗体或重组酶正在进行临床前或临床试验研究。
相信随着研究的不断深入,S1P通路调节剂将为自身免疫性疾病、肿瘤等相关疾病的治疗带来新的靶向和希望。
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