66例成人特发性膜性肾病临床病理分析和疗效观察.docx
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66例成人特发性膜性肾病临床病理分析和疗效观察
66例成人特发性膜性肾病临床病理分析和疗效观察
黄珍珍,任伟,陈薇,方媛
安徽医科大学附属省立医院肾内科,安徽,合肥,230001
摘要目的了解成人特发性膜性肾病(IMN)的临床表现与病理特点,探讨其治疗方案和治疗效果。
方法收集我院2013年1月至2015年6月经肾活检确诊的66例IMN患者,观察其临床特征和病理改变特点,并总结不同方案的治疗效果和预后。
结果66例IMN患者,男34例,女32例,起病年龄平均(47.0±15.4)岁,其中以40~59岁居多(47.0%),临床主要表现为肾病综合征56例(84.9%),慢性肾小球肾炎10例(15.1%),其中10例血尿13例(22.7%),高血压21例(31.8%),完全缓解(CR)26例(39.4%),部分缓解(PR)19例(28.8%),缓解率达68.2%。
随年龄增长,IMN患者血清白蛋白(ALB)浓度低、血胆固醇水平高、肾小球滤过率(eGFR)低、高血压更常见、肾小管间质病变重、肾小血管病变发生率高,差异均具有统计学意义(P<0.05)。
与女性比较,男性患者血肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)高、24hUpro多,差异具有统计学意义(P<0.01)。
不同性别、不同年龄组和不同治疗方案的IMN患者总体治疗缓解率无统计学差异。
结论IMN中以40~59岁的男性患者多见,临床主要表现为肾病综合征,年龄大的患者血清ALB和eGFR水平更低、高血压发生率高、肾脏病理损害更显著;目前IMN临床治疗主要仍是激素联合环磷酰胺或其他免疫抑制剂,但差异无统计学意义。
关键词特发性膜性肾病;临床表现;病理;疗效
中图分类号R629.6
Clinicopathologicalfeaturesandtherapeuticevaluationofidiopathicmembranousnephropathyin66adultcases
HuangZhenzhen,RenWei,ChenWei,FangYuan
(DeptofNephrology,TheAffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001)
[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheClinicopathologicalfeaturesandexplorethetreatmentofidiopathicmembranousnephropathy(IMN)in66adultcases.MethodsAnumberof66patientsofbiopsy-provenIMNintheAffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversityfromJanuary2013toJune2015wereinvolved.Datawereretrospectivelyanalyzed.ResultsOfthe66patientswithIMN,included34malesand32females,themeanageatonsetwas(47.0±15.4)years.Themajorclinicalmanifestationsincludednephriticsyndromein56cases(84.9%)andchronicglomerulonephritisin10cases(15.1%).Thirteenpatientshadhematuria(22.7%),21(31.8%)hadhypertension.Twenty-six(39.4%)ofthemreceivedcompleteremissionandnineteen(28.8%)partialremission,therateofremissionwas68.2%.Agehaspositivecorrelationwiththelevelofserumcholesterolandtheincidenceofhypertension(P<0.05).Agealsohasnegativecorrelationwiththelevelofserumalbuminandestimatedglomerularfiltrationrate(eGFR)(P<0.05).Olderpatientshadmoreseveretubulointerstitiallesionsandhigherincidenceofrenalvascularlesions(P<0.05).Comparedwiththefemalepatients,malepatientshadhigherlevelofserumcreatinineandbloodureanitrogen,moreurineproteinquantitation(P<0.01).Therewerenosignificantdifferenceintherateofremissionbetweenthediffetentage,differentgenderanddifferenttreatmentgroups.ConclusionsIMNoftenoccursinthe40~59yearsoldmalepatients,themajorpresentingfeaturewasnephriticsyndrome.ElderlypatientshadlowereGFR,higherincidenceofhypertensionandheavierrenalpathologicallesions.IMNtherapyatpresentwasmainlyprednisonepluscyclophosphamideorotherimmuneinhibitors,buttheremissionratewasnosignificantdifference.
[KeyWords]Idiopathicmembranousnephropathy(IMN);Clinicalfeature;Renalpathology;Treatmenteffect
特发性膜性肾病(IMN)是一种器官特异性自身免疫性疾病,以免疫复合物沿肾小球基底膜(GBM)上皮细胞下形成和GBM弥漫增厚为病理特征。
IMN也是导致成人肾病综合征的主要原因之一,虽然约35%患者可获得完全或部分缓解,但仍有40%的患者发病约10年后进展至终末期肾脏病(ESRD)[1,2],从而需要肾脏替代治疗。
本研究总结66例成人IMN的临床特征、病理特点、治疗疗效并进行预后分析,以为进一步探讨IMN的诊治和预后评估提供帮助。
1对象与方法
1.1研究对象2013年1月至2015年12月安徽省立医院肾内科住院经临床及肾活检病理确诊为IMN患者共66例,排除乙型肝炎、系统性红斑狼疮、恶性肿瘤、病毒感染及药物等导致的继发性膜性肾病,年龄≥16岁,有完整的临床、病理和实验室检查资料,随访时间超过1年。
1.2资料收集
(1)收集患者临床资料和实验室检查数据,包括性别、年龄、血压、血脂、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血清白蛋白(ALB)、尿常规、24小时尿蛋白定量(24hUpro),并根据MDRD公式测估算肾小球滤过率(eGFR)。
(2)所有患者肾脏病理行光镜、免疫荧光镜及电镜检查,结果参照Ehrenreich-churg分期标准[3]将IMN分为4期(I~IV期)。
1.3治疗方法
(1)保守治疗:
仅口服ACEI/ARB类药物,不用激素或免疫抑制剂,辅以抗凝、调脂治疗;
(2)单用激素(P)治疗:
口服泼尼松[0.5~1.0mg/(kg•d)],或口服相当剂量的甲泼尼龙;(3)激素(用法同前)联合其他免疫抑制剂治疗:
包括激素+环磷酰胺(CTX)、激素+他克莫司(FK506)、激素+来氟米特、激素+吗替麦考酚酯(MMF)、激素+雷公藤多甙(TW)。
1.4临床转归判定标准[4,5]
(1)完全缓解(completeremission,CR):
尿蛋白定性阴性;或24hUpro<0.3g;或尿蛋白/肌酐(uPCR)<300mg/g,Scr正常,ALB>35g/L。
(2)部分缓解(partialremission,PR):
24hUpro>0.3g,但<3.5g;或uPCR在300~3500mg/g;或24hUpro比基线水平下降50%且Scr正常或较基线水平上升<20%。
(3)未缓解(noremission,NR):
持续24hUpro>3.5g,且下降幅度小于基线水平的50%。
(3)复发:
经治疗后缓解的患者重新出现24hUpro>3.5g,或uPCR>3500mg/g。
1.5随访记录以肾活检日为随访起点,以最后一次门诊或肾功能恶化(eGFR<30ml/min)或临床死亡或2017年1月31日为随访终点,随访时间大于1年,随访过程中记录患者实验室检查数据、治疗方案、疗效,并进行分析。
1.6统计学方法所有数据应用SPSS17.0软件包进行统计分析,正态分布的计量资料用均数±标准差(
±s)表示,计量资料组间比较采用独立样本t检验或单因素方差分析,多组资料两两比较采用LSD法;计数资料以频数和百分比表示,组间比较采用χ2检验,多组间两两比较运用Bonferroni法;不同组别和不同治疗方法的疗效比较采用非参数Kruskal-Wallis检验。
以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1临床资料
(1)66例患者中,男34例,女32例,男女比例1.06:
1。
起病年龄最小18岁,最大74岁,平均(47.0±15.4)岁,其中年龄≥60岁16例(24.2%),40~59岁31例(47.0%),<40岁19例(28.8%)。
肾活检时病程1周~10年,中位数6.0个月。
(2)就诊时临床诊断为肾病综合征56例(84.9%),慢性肾小球肾炎10例(15.1%),所有患者肾活检时均有蛋白尿,24hUpro0.98~14.59g,中位数5.25g,其中达肾病范围蛋白尿者57例(86.4%);伴镜下血尿15例(22.7%),合并糖尿病15例(22.7%),伴高血压21例(31.8%),伴乙肝病毒携带者3例(4.5%),合并左肾静脉压迫综合征3例(4.5%)。
肾活检时Scr升高者6例(9.1%),肾功能明显下降(eGFR<60ml/min)者13例(19.7%)。
(3)将不同年龄段的IMN患者的临床指标进行分析,发现与<40岁组比较,60岁以上年龄组血胆固醇水平最高,高血压发生率也更高,60岁以上年龄组eGFR和血ALB水平也最低,差异有统计学意义(均P<0.05);各年龄组间性别、肾活检前病程、血尿发生率、24hUpro水平、Scr、BUN和甘油三酯指标差异均无统计学意义。
见表1。
(4)将不同性别的IMN患者的临床指标进行分析,发现在男性组Scr和24hUpro显著高于女性组,差异有统计学意义(P<0.01);但两组间年龄、病程、肾病综合征临床表现、高血压和血尿发生率、ALB、eGFR、BUN、胆固醇及甘油三酯指标比较无统计学差异。
见表2。
表1不同年龄段IMN患者临床指标比
项目
年龄组
χ2/F
P值
<40(n=19)
40~59(n=31)
≥60(n=16)
男性[例(%)]
10(52.6)
16(51.6)
8(50.0)
3.399
0.183
病程(月)
4.1±4.1
4.1±4.2
4.9±6.6
1.764
0.180
肾病综合征[例(%)]
15(78.9)
26(83.9)
15(93.8)
1.713
0.425
高血压
2(10.5)
10(32.2)
9(56.3)a
8.376
0.015
镜下血尿[例(%)]
5(16.3)
7(22.6)
3(18.8)
0.286
0.867
24hUpro(g)
4.4±4.0
5.4±3.3
5.9±3.5
0.798
0.455
ALB(g/L)
24.9±6.0
23.1±5.8
19.1±6.1ab
4.266
0.018
eGFR(ml/min)
98.9±26.9
79.9±20.4a
67.3±15.6ab
9.733
0.000
Scr(μmol/L)
71.0±20.8
74.6±22.0
74.3±11.7
0.171
0.135
BUN(mmol/L)
4.8±1.3
4.9±1.6
5.4±1.2
0.844
0.426
血胆固醇(mmol/L)
7.1±2.7
7.3±2.4
9.15±2.63ab
3.472
0.037
甘油三酯(mmol/L)
2.5±2.5
2.8±1.8
2.5±0.9
0.310
0.544
注:
与<40岁年龄组比较:
aP<0.0167;与40~59岁年龄组比较:
bP<0.0167
表2不同性别IMN患者临床指标比较
项目
男性(n=34)
女性(n=32)
合计(n=66)
χ2/t
P值
年龄(岁)
47.0±13.6
46.9±17.4
47.0±15.4
0.040
0.968
病程(月)
7.0±20.6
4.9±4.5
6.0±15.0
0.566
0.537
肾病综合征[例(%)]
30(88.2)
26(81.2)
56(84.9)
0.628
0.428
高血压
13(38.2)
8(25.0)
21(31.8)
1.331
0.249
镜下血尿[例(%)]
7(20.6)
8(25.0)
15(22.7)
0.183
0.669
24hUpro(g)
6.5±3.8a
3.9±2.7
5.2±3.6
3.167
0.002
ALB(g/L)
21.6±6.3
23.8±6.0
22.7±6.2
-1.459
0.149
eGFR(ml/min)
79.0±23.8
85.8±24.6
82.3±24.2
-1.135
0.261
Scr(μmol/L)
83.9±23.5a
62.3±12.2
73.5±21.7
4.639
0.000
BUN(mmol/L)
5.4±1.4a
4.5±1.2
5.0±1.4
2.981
0.004
血胆固醇(mmol/L)
7.6±2.4
7.8±2.9
7.7±2.6
-0.318
0.751
甘油三酯(mmol/L)
2.6±2.0
2.7±1.8
2.6±1.9
-0.175
0.862
2.2肾活检病理指标
(1)本研究中66例IMN患者的病理分期以Ⅰ、Ⅱ期为主,占93.9%,其中Ⅰ期10例(15.1%),Ⅱ期52例(78.8%),Ⅲ期4例(6.1%),未收集到Ⅳ期患者。
免疫荧光下可见免疫复合物沉积主要为IgG和C3(分别占100%、89.39%),其次为IgM、C1q、IgA(分别占83.33%、18.18%、13.64%),均呈细颗粒状沿毛细血管襻弥漫性、球性分布。
(2)不同肾小球病理分期在不同年龄组间差异无统计学意义。
见图1。
将不同年龄段IMN患者病理指标比较,不同年龄组间肾小管间质病变和肾小血管病变发生率有差异(P<0.05),随着年龄增加上述病理改变更多见;但各组间系膜增生、球性或节段性肾小球硬化病理改变比较无统计学差异。
见表3。
(3)不同肾小球病理分期在不同性别组间差异无统计学意义。
见图2。
将不同性别IMN患者病理指标比较,发现系膜增生、球性或节段性肾小球硬化、肾小血管病变及肾小管间质病变发生率在不同性别组之间差异也无统计学意义。
见表4。
图1不同年龄组肾小球病理分期分布
图2不同性别组肾小球病理分期分布
表3不同年龄段IMN患者病理指标比较
项目
年龄组
χ2
P值
<40(n=19)
40~59(n=31)
≥60(n=16)
系膜增生[例(%)]
3(15.8)
7(22.6)
5(31.3)
1.183
0.143
肾小管间质病变[例(%)]
9(47.3)
18(58.1)
14(87.5)
6.354
0.042
肾小血管病变[例(%)]
6(31.6)
11(35.5)
11(68.8)
6.066
0.048
球性或节段性肾小球硬化[例(%)]
6(31.6)
14(45.2)
5(31.3)
1.752
0.416
表4不同性别IMN患者病理指标比较
项目
性别
χ2
P值
男性(n=34)
女性(n=32)
系膜增生[例(%)]
8(23.5)
7(21.9)
0.026
0.938
肾小管间质病变[例(%)]
22(64.7)
19(59.4)
0.199
0.655
肾小血管病变[例(%)]
15(44.1)
13(40.6)
0.082
0.774
球性或节段性肾小球硬化[例(%)]
15(44.1)
10(31.3)
1.160
0.281
2.3疗效比较
(1)66例患者,平均随访时间(13.1±8.0)个月,随访过程中CR26例(39.4%),PR19例(28.8%),NR21例(31.8%),总缓解率达68.2%。
8例(12.1%)患者出现Scr升高,1例因进展至ESRD行维持性血液透析治疗,1例患者因并发重症肺炎死亡。
全部患者中,1例未应用激素或免疫抑制剂治疗,仅服用ACEI药物,并且观察半年后自发缓解;其余65例均接受糖皮质激素(P)或P联合CTX及其他免疫抑制剂治疗。
(2)按性别分组,发现不同性别IMN患者疗效之间差异无统计学意义。
见表5。
(3)按年龄段分组,从表6可见,IMN患者疗效在各年龄组间差异无统计学意义。
(4)所有患者中,除1例自发缓解外,其他65例中,7例单纯激素治疗,激素联合CTX治疗40例,激素联合其他免疫抑制剂治疗18例。
其他免疫抑制剂包括2例FK506、4例来氟米特、8例MMF和4例TW,各种不同治疗方案的治疗缓解率无统计学差异(P=0.505)。
见表7。
表5不同性别组IMN患者疗效比较
性别
CR[例(%)]
PR[例(%)]
NR[例(%)]
缓解率(%)
χ2
P值
男性(n=34)
12(52.2)
11(32.4)
11(32.4)
67.6
0.228
0.633
女性(n=32)
14(43.8)
8(25.0)
10(31.3)
68.8
注:
CR完全缓解;PR部分缓解;NR未缓解
表6不同年龄段IMN患者疗效比较
年龄组(岁)
CR[例(%)]
PR[例(%)]
NR[例(%)]
缓解率(%)
χ2
P值
<40(n=19)
11(58.0)
3(15.8)
5(26.3)
73.7
4.064
0.131
40~59(n=31)
12(38.7)
10(32.3)
9(29.0)
71.0
≥60(n=16)
3(18.8)
6(37.5)
7(43.8)
56.3
注:
CR完全缓解;PR部分缓解;NR未缓解
表7不同治疗方案IMN患者疗效比较
治疗方案
总例数
CR+PR
NR
缓解率(%)
χ2
P值
P
7
4
3
57.1
1.306
0.521
P+CTX
40
26
14
65.0
P+其他免疫抑制剂
18
14
4
77.8
注:
P激素;CTX环磷酰胺
3讨论
在膜性肾病患者中有1/3是由于一些其他潜在疾病导致的,如恶性肿瘤、感染或系统性疾病等,还有接近2/3的患者并没有上述潜在的原因,这些患者被认为是IMN[6]。
在过去的10多年里,人们做了大量关于IMN分子学基础的研究,并且在成人和儿童中发现了几种IMN的抗原和易感基因。
这些开创性的研究结果进一步表明IMN是一种少见的非炎症性的器官特异性自身免疫性疾病,肾小球足细胞是该非炎性抗体介导过程中的主要靶目标,上皮下免疫复合物的形成可引起局部补体激活和肾小球足细胞损伤[7],从而产生蛋白尿。
研究显示通过积极治疗并减轻IMN患者蛋白尿能改善这些患者的预后,提高肾脏存活率[8-10]。
本研究选取66例经肾活检病理确诊的IMN患者,观察了其临床和病理特点,并按不同年龄段和性别进行比较,另外还分析了对其治疗效果可能有影响的因素。
有研究显示,IMN多见于30岁以上人群[11],患者男女比例的报道虽不完全一致,但大多为男性患病率高于女性。
本研究观察到,IMN以男性相对多见,发病年龄集中在40~59岁年龄段,本组观察结果与上述报道相近。
并且本组66例患者均为镜下血尿,无肉眼血尿,在IMN患者中血尿发生率占22.7%,略低于刘春凤等[12]研究报道,考虑可能与本研究病例数较少、肾活检时对于伴有血尿病人的指征把握严格及地域差异有关。
本研究发现,随着年龄的增长,IMN患者血清白蛋白和eGFR水平更低,高血压的发生率也更高;与女性相比,男性患者的尿蛋白量和血肌酐、尿素氮水平更高,但eGFR无明显差异,以上结果与先前的研究基本一致[12-14]。
IMN以免疫复合物沿GBM上皮细胞下形成和GBM弥漫增厚为病理特征,系膜区多正常,硬化性病变较少见,肾小管-间质早期基本正常,晚期可见小管萎缩、间质纤维化等。
本组IMN以Ⅰ期、Ⅱ期多见,系膜区病理改变少见,与膜性肾病一般病理改变相符。
考虑IMN早期因足细胞损伤、基底膜改变引起大量蛋白尿、浮肿症状显著,促使患者就诊,从而结果中I期和II期IMN较多。
本组中以性别分层结果显示,男性IMN患者系膜增生、肾小管间质病变、肾小血管病变和球性或节段性肾小球硬化的肾脏病理损伤发生率比女性相对多见,但两组间差异无统计学意义;随着年龄增加IMN患者肾脏病理损害更严重,其中60岁以上IMN患者肾小管间质病变和肾小血管损害更常见,且主要表现为肾小管细胞变性,灶状萎缩以及肾小动脉管壁增厚和管腔狭窄,分析与随着年龄增加高血压和糖尿病发病率升高有关。
有研究[15]认为肾小管间质损伤和肾小血管病变是IMN预后不良的相关因素,故往往老年IMN患者预后相对较差,临床更应重视早期对于年龄大患者采取干预措施。
由于IMN疾病进展的不均质性和目前临床尚缺乏非常可靠的可用于诊断、预测、评估治疗价值的生物标志物[16],导致目前对于该病的治疗方案一直具有争议、未能完全统一[17]。
但近年来,对于IMN的管理已经有了明显改进,如使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)阻断剂减少尿蛋白和严格控制血压在临床上被广泛采纳,并且在免疫抑制治疗方面也有显著的进展。
如Cortazar等[18]最近报道了15例IMN患者,给予激
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