中国肝豆状核变性诊治指南2021(全文).docx
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中国肝豆状核变性诊治指南2021(全文)
肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration ,HLD;OMIM277900)又称Wilson病(Wilson′sdisease),是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病,其致病基因 ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶,该基因的致病变异导致 ATP酶的功能缺陷或丧失,造成胆道排铜障碍,大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器,患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环
(Kayser-Fleischerring,K-F环)等表现。
本病在世界范围的患病率为1/2600~1/30000,携带者频率约为1/90。
部分学者认为该数据仅来源于确诊患者,而临床上Wilson病患者极易被误诊或漏诊,因此该患病率可能较真实情况偏低。
2008年,由梁秀龄教授等执笔,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组和神经遗传病学组
共同讨论编写了我国Wilson病诊断和治疗指南,在我国Wilson病患者的规范诊治中发挥了重要作用。
随着时间推移,国内外对Wilson病诊治的认识逐渐深入,尤其是美国肝病研究协会(AmericanAssociationfortheStudyoftheLiverDiseases)和欧洲肝病研究协会(EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver)分别于2008年和2012年发布了新版Wilson病临床实践指南。
为了更好地指导临床医生诊治Wilson病患者,本指南在2008年版指南的基础上进行了完善和修订,并对推荐等级和证据级别进行了细化(表1)。
表1本指南的推荐等级和证据级别
一、临床表现
Wilson病患者可以在任何年龄起病,但多见于5~35岁,也有3岁起病的肝硬化患者或80岁才出现症状的患者。
约有3%~4%的患者发病年龄晚于40岁。
(一)神经精神表现
神经精神症状多见于10~30岁起病的患者,主要表现为:
(1)肌张力障碍;
(2)震颤;(3)肢体僵硬和运动迟缓;(4)精神行为异
常;(5)其他少见的神经症状。
多个神经精神症状常同时出现,各个症状的轻重可能不同。
神经精神症状的发生经常迟于肝脏症状,因此易被误诊为肝性脑病。
1.肌张力障碍:
肌张力障碍早期可以是局灶、节段性的,逐渐发展为全身性,呈扭转痉挛状态,晚期常并发肢体严重挛缩。
口面肌张力障碍较为常见,表现为构音困难、吞咽困难和流涎等。
2.震颤:
多为姿势性或动作性震颤,最常见的是粗大不规则的震颤,也可见振幅较小的细颤,静止性搓丸样震颤较为少见。
严重的姿势性震颤呈“扑翼样震颤”,易联想到肝性脑病、肺性脑病等代谢性脑病。
3.肢体僵硬和运动迟缓:
部分患者可出现肢体僵硬、运动迟缓或减少、书写困难、写字过小、行走缓慢,易被误诊为帕金森病。
4.精神行为异常:
精神行为异常在Wilson病患者中并不少见,甚至可早于肝脏损害和神经症状之前发生,却常被忽略。
在青少年患者中,精神行为异常可表现为学习能力下降、人格改变、情绪波动、易激惹甚至性冲动等。
在年长患者中,类偏执妄想、精神分裂症样表现、抑郁状态甚至自杀更为常见。
尽管有研究报道 Wilson病患者认知功能下降,但总体上不会发生明显的认知功能减退。
5.其他少见的神经症状:
少数患者可出现舞蹈样动作、手足徐动症、共济失调等神经症状。
Wilson病患者发生癫痫并不罕见,可发生在疾病早期,更易发生在排铜治疗过程中。
(二)肝脏损害
肝脏损害多见于婴幼儿及儿童患者,大部分患者在10~13岁起病,出现以下肝脏损害表现,如急性肝炎、暴发性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化(代偿或失代偿)等(表2)。
表2肝豆状核变性患者各器官系统表现
1.急性肝炎:
患者可出现不明原因的黄疸、食欲差、恶心、乏力等急性肝炎症状,经护肝降酶等治疗可好转。
2.暴发性肝衰竭:
少数患者可能突发急性肝衰竭即暴发性肝衰竭,其中部分患者伴有溶血性贫血,若不治疗,致死率高达 95%。
即便经过排铜和护肝治疗,患者的肝功能仍可能急剧恶化。
有文献报道,在因急性肝衰竭行急诊肝移植的患者中,Wilson病患者占6%~12%。
3.慢性肝病或肝硬化(代偿或失代偿):
肝脏损害若未及时干预常常进展为慢性肝病或肝硬化。
慢性肝病的临床症状缺乏特异性,常表现为黄疸、萎靡、腹胀、全身浮肿等。
肝硬化可为代偿性或失代偿性,门脉高压性肝硬化亦可缺乏明显的临床症状而仅表现为脾肿大或血细胞减少。
(三)其他系统损害
铜离子蓄积在其他系统亦表现出相应的功能异常或损害,如肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。
青年女性患者可出现月经失调、不孕
和反复流产等。
(四)症状前个体
症状前个体一般指以下3种情况:
常规体检发现转氨酶轻度增高但无症状且行ATP7B基因筛查确诊;意外发现角膜 K-F环但无症状且行ATP7B基因筛查确诊;Wilson病先证者的无症状同胞行ATP7B基因筛查确诊。
二、辅助检查
1.角膜K-F环:
K-F环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环,一般在手电筒侧光照射下肉眼可见(图1),如未见到,需采用眼科裂隙灯检查明确角膜K-F环。
7岁以下患者一般无法检出角膜K-F环。
▲图1肝豆状核变性患者的角膜色素环。
在手电筒侧光照射下,肉眼可见患者角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环(箭头)
2.铜代谢相关生化检查:
(1)血清铜蓝蛋白:
检测方法主要为免疫学和酶学方法,因酶学方法复杂且费用昂贵,目前大多数医疗机构采用免疫比浊法。
铜蓝蛋白正常为 200~500 mg/L,患者一般小于 200mg/L。
Wilson病患者在妊娠期和接受雌激素治疗时,铜蓝蛋白可能大于200mg/L。
出生后至2岁的婴幼儿,20%以上的ATP7B基因杂合致病变异携带者,以及慢性肝病、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病患者的铜蓝蛋白亦可低于 200mg/L,在临床上需进行鉴别。
铜蓝蛋白<80mg/L是诊断Wilson病的强烈证据,若铜蓝蛋白<120mg/L
应引起高度重视,需进行ATP7B基因检测明确诊断。
(2)24h尿铜:
目前多采用电感耦合等离子体发射光谱法或石墨炉原子吸收光谱法检
测尿铜含量。
在规范的24h尿液收集及正常肌酐清除率的前提下,正常人24h尿铜<100μg,Wilson病患者24h尿铜≥100μg。
不明原因肝酶增高的儿童 24h尿铜≥40μg应引起高度重视,需进行ATP7B基因检测明确诊断。
(3)血清铜:
因目前尚无检测血清游离铜的精准方法,故在诊断中未推荐检测此项指标。
(4)肝铜量:
正常值<40~55 μg/g(肝脏干重),Wilson病患者>250μg/g(肝脏干重)。
随着ATP7B基因检测的普及,肝铜量检测的重要性已降低,且肝穿刺是有创检查,故不再推荐该项检查。
3.血尿常规:
肝硬化伴脾功能亢进时,血常规可出现血小板、白细胞和(或)红细胞减少;尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。
4.肝脾检查:
(1)肝功能:
血清转氨酶、胆红素升高和(或)白蛋白降低。
(2)肝脾B超:
常显示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变;部分患者脾脏肿大。
(3)肝脏MRI:
常显示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。
(4)肝穿刺活组织检查:
早期表现为脂肪增生和炎症,后期为肝硬化改变。
由于肝穿刺是有创检查,而 ATP7B基因检测目前在国内已普及且确诊价值大,肝穿刺检查的重要性已降低,因此国内专家不再推荐肝穿刺检查。
5.颅脑MRI检查:
如图2所示,Wilson病患者的颅脑MRI病灶主要表现为壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑 T1低信号、T2高信号,少数情况下可出现 T1高信号或T1、T2均低信号。
T2加权像时,壳核和丘脑容易出现混杂信号,苍白球容易出现低信号,尾状核等其他部位多为高信号。
此外,可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。
T2加权成像上的高信号和低信号可反映 Wilson病患者脑部的病理改变过程。
MRI病灶可随着治疗逐渐变浅、变小。
▲图2肝豆状核变性患者的颅脑磁共振成像表现。
T1加权像示壳核低信号(A,箭头),T2加权像示壳核和屏状核(B,箭头)、尾状核头部和丘脑(C,箭头)、中脑(D,箭头)、脑桥(E,箭头)及小脑
(F,箭头)高信号。
患者经过治疗后,基底节区的T2高信号(G,箭头)逐渐变浅、变小(H,箭头)
6.基因筛查:
对于临床证据不足但又高度怀疑Wilson病的患者,筛查
ATP7B基因致病变异对诊断具有指导意义。
尽管目前已报道的ATP7B
基因致病变异多达900余种,但我国Wilson病患者主要有3个高频致病变异,即p.R778L、p.P992L 和p.T935M,占所有致病变异的50%~60%,而10种常见致病变异包括R778L、p.P992L、p.T935M、p.A874V、p.I1148T、p.Q511X、p.N1270S、p.G943D、p.R919G
和p.R778Q,可占所有致病变异的67%。
因此,临床上高度怀疑Wilson病的患者可先筛查上述致病变异,未检出者应筛查ATP7B基因全长编码区及其侧翼序列。
三、诊断标准
对于原因不明的肝病表现、神经症状(尤其是锥体外系症状)或精神症状患者均应考虑Wilson病的可能性。
发病年龄不能作为诊断或排除Wilson病的依据。
诊断要点推荐如下。
1.神经和(或)精神症状。
2.原因不明的肝脏损害。
3.血清铜蓝蛋白降低和(或)24h尿铜升高(Ⅰ级推荐,B级证据)。
4.角膜K-F环阳性(Ⅰ级推荐,B级证据)。
5.经家系共分离及基因变异致病性分析确定患者的 2条染色体均携带
ATP7B基因致病变异(Ⅰ级推荐,B级证据)。
符合(1或2)+(3和4)或(1或2)+5时均可确诊Wilson病;符合3+4或5但无明显临床症状时则诊断为Wilson病症状前个体;符合前3条中的任何2条,诊断为“可能Wilson病”,需进一步追踪观察,建议进行ATP7B基因检测,以明确诊断。
四、鉴别诊断
Wilson病患者临床表现复杂多样,可累及各个系统并首诊于不同科室,临床上应与相关的其他疾病进行鉴别,如暴发性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森综合征、各种原因的肌张力障碍、舞蹈症、原发性震颤、其他原因引起的精神异常、癫痫、肾炎或肾病综合征、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、类风湿关节炎、骨关节病等。
五、治疗
(一)治疗原则
1.早期治疗,终身治疗,终身监测。
2.根据患者的临床表现选择合适的治疗方案(图3),神经精神症状明显的Wilson病患者在治疗前应先做症状评估和颅脑MRI检查(Ⅱ级推荐,B级证据)。
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