医疗器械体外诊断试剂现场检查指导原则.docx

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医疗器械体外诊断试剂现场检查指导原则

附件4

医疗器械生产质量管理规范

体外诊断试剂现场检查指导原则

章节

条款

内容

机

构

和

人

员

1.1.1

应当建立与医疗器械生产相适应的管理机构，具备组织机构图。

查看提供的质量手册，是否包括企业的组织机构图，是否明确各部门的相互关系。

*1.1.2

应当明确各部门的职责和权限，明确质量管理职能。

查看企业的质量手册，程序文件或相关文件，是否对各部门的职责权限作出规定；质量管理部门应当能独立行使职能,查看质量管理部门的文件，是否明确规定对产品质量的相关事宜负有决策的权利。

1.1.3

生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。

查看公司的任职文件或授权文件并对照相关生产、检验等履行职责的记录，核实是否与授权一致。

1.2.1

企业负责人应当是医疗器械产品质量的主要责任人。

1.2.2

企业负责人应当组织制定质量方针和质量目标。

查看质量方针和质量目标的制定程序、批准人员。

1.2.3

企业负责人应当确保质量管理体系有效运行所需的人力资源、基础设施和工作环境。

1.2.4

企业负责人应当组织实施管理评审，定期对质量管理体系运行情况进行评估，并持续改进。

查看管理评审文件和记录，核实企业负责人是否组织实施管理评审。

*1.2.5

企业负责人应当确保企业按照法律、法规和规章的要求组织生产。

1.3.1

企业负责人应当确定一名管理者代表。

查看管理者代表的任命文件。

*1.3.2

管理者代表应当负责建立、实施并保持质量管理体系，报告质量管理体系的运行情况和改进需求，提高员工满足法规、规章和顾客要求的意识。

查看是否对上述职责作出明确规定。

查看管理者代表报告质量管理体系运行情况和改进的相关记录

1.4.1

技术、生产、质量管理部门负责人应当熟悉医疗器械法律法规，具有质量管理的实践经验，应当有能力对生产管理和质量管理中实际问题作出正确判断和处理。

查看相关部门负责人的任职资格要求，是否对专业知识、工作技能、工作经历作出规定；查看考核评价记录，现场询问，确定是否符合要求。

1.5.1

应当配备与生产产品相适应的专业技术人员、管理人员和操作人员。

查看相关人员的资格要求。

*1.5.2

应当具有相应的质量检验机构或专职检验人员。

查看组织机构图、部门职责要求、岗位人员任命等文件确认是否符合要求。

*1.6.1

从事影响产品质量工作的人员，应当经过与其岗位要求相适应的培训，具有相关的理论知识和实际操作技能。

应当确定影响医疗器械质量的岗位，规定这些岗位人员所必须具备的专业知识水平（包括学历要求）、工作技能、工作经验。

查看培训内容、培训记录和考核记录，是否符合要求。

1.7.1

体外诊断试剂生产、技术和质量管理人员应当具有医学、检验学、生物学、免疫学或药学等与所生产产品相关的专业知识，并具有相应的实践经验，以确保具备在生产、质量管理中履行职责的能力。

查看企业对相关岗位人员的任职要求、学历证书或培训等材料，是否符合要求。

1.8.1

凡在洁净室（区）工作的人员应当定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面培训。

查看培训计划和记录,是否对在洁净室（区）工作的人员定期进行了卫生和微生物学基础知识、洁净技术等方面的培训。

1.8.2

临时进入洁净室（区）的人员，应当对其进行指导和监督。

查看是否制定了相关文件，对临时进入洁净室的人员（包括外来人员）进出洁净区的指导和监督作出了规定。

1.9.1

从事体外诊断试剂生产的全体人员，包括清洁、维修等人员均应当根据其产品和所从事的生产操作进行专业和安全防护培训。

查看培训计划和记录,是否对从事体外诊断试剂生产的全体人员，包括清洁、维修等人员根据其产品和所从事的生产操作进行了专业和安全防护培训。

企业从事高生物活性、高毒性、强传染性、强致敏性等有特殊要求产品的生产和质量检验人员应当具备相关岗位操作资格或接受相关专业技术培训和防护知识培训，合格后方可上岗。

1.10.1

应当建立对人员的清洁要求，制定洁净室（区）工作人员卫生守则。

查看工作人员卫生守则,是否对人员清洁、进出程序、洁净服的穿戴作出规定。

1.10.2

人员进入洁净室（区）应当按照程序进行净化，并穿戴工作帽、口罩、洁净工作服、工作鞋。

现场观察人员进入洁净室（区）是否按照程序进行净化，并按规定正确穿戴工作帽、口罩、洁净工作服、工作鞋或鞋套。

1.10.3

裸手接触产品的操作人员每隔一定时间应当对手再次进行消毒。

裸手消毒剂的种类应当定期更换。

查看消毒剂配制或领用记录，是否按要求定期更换裸手消毒剂的种类。

1.11.1

应当制定人员健康要求，建立人员健康档案。

查看人员健康要求的文件，是否对人员健康要求作出规定，并建立人员健康档案。

1.11.2

直接接触物料和产品的操作人员每年至少体检一次。

患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。

查看洁净间直接接触物料和产品的人员的体检报告或健康证明,是否按规定时间进行体检，患有传染性和感染性疾病的人员未从事直接接触产品的工作。

1.12.1

应当明确人员服装要求，制定洁净和无菌工作服的管理规定。

工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。

无菌工作服应当能够包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。

查看洁净和无菌工作服的管理规定；现场观察服装的符合性及人员穿戴的符合性。

1.12.2

洁净工作服和无菌工作服不得脱落纤维和颗粒性物质。

查看洁净工作服和无菌工作服是否选择质地光滑、不易产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质的材料制作。

厂房与设施

2.1.1

厂房与设施应当符合产品的生产要求。

2.1.2

生产、行政和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍。

*2.2.1

厂房与设施应当根据所生产产品的特性、工艺流程及相应的洁净级别要求进行合理设计、布局和使用。

2.2.2

生产环境应当整洁、符合产品质量需要及相关技术标准的要求。

2.2.3

产品有特殊要求的，应当确保厂房的外部环境不能对产品质量产生影响，必要时应当进行验证。

2.3.1

厂房应当确保生产和贮存产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。

2.3.2

厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风控制条件。

2.4.1

厂房与设施的设计和安装应当根据产品特性采取必要措施，有效防止昆虫或其他动物进入。

现场查看是否配备了相关设施。

2.4.2

对厂房与设施的维护和维修不应影响产品质量。

2.5.1

生产区应当有足够空间，并与产品生产规模、品种相适应。

2.6.1

仓储区应当能够满足原材料、包装材料、中间品、产品等贮存条件和要求。

2.6.2

仓储区应当按照待验、合格、不合格、退货或召回等进行有序、分区存放各类材料和产品，便于检查和监控。

现场查看是否设置了相关区域并进行了标识，对各类物料是否按规定区域存放，应当有各类物品的贮存记录。

*2.7.1

应当配备与产品生产规模、品种、检验要求相适应的检验场所和设施。

对照产品生产工艺的要求和产品检验要求以及检验方法，核实企业是否具备相关检测条件。

2.8.1

应当有整洁的生产环境。

厂区的地面、路面周围环境及运输等不应对产品的生产造成污染。

厂区应当远离有污染的空气和水等污染源的区域。

现场查看生产环境，应当整洁、无积水和杂草。

厂区的地面、路面周围环境及运输等不应对产品的生产造成污染。

检查地面、道路平整情况及减少露土、扬尘的措施和厂区的绿化，以及垃圾、闲置物品等的存放情况。

2.8.2

行政区、生活区和辅助区的总体布局合理，不得对生产区有不良影响。

2.9.1

生产厂房应当设置防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。

洁净室（区）的门、窗及安全门应当密闭，洁净室（区）的门应当向洁净度高的方向开启。

2.10.1

应当根据体外诊断试剂的生产过程控制，确定在相应级别的洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。

查看相关文件，是否明确了生产过程的洁净度级别；现场查看是否在相应级别洁净室（区）内进行生产，是否能避免生产中的污染。

2.10.2

空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应当大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕，并应当有指示压差的装置。

现场查看是否配备了指示压差的装置，空气洁净级别不同的洁净室（区）之间以及洁净室（区）与室外大气的静压差是否符合要求。

2.10.3

相同级别洁净室间的压差梯度应当合理。

查看相关文件，是否明确相同级别洁净室间的压差梯度，现场查看是否符合要求。

2.11.1

酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反应（PCR）试剂、金标试剂、干化学法试剂、细胞培养基、校准品与质控品、酶类、抗原、抗体和其他活性类组分的配制及分装等产品的配液、包被、分装、点膜、干燥、切割、贴膜以及内包装等，生产区域应当不低于100,000级洁净度级别。

2.12.1

阴性或阳性血清、质粒或血液制品等的处理操作，生产区域应当不低于10，000级洁净度级别，并应当与相邻区域保持相对负压。

2.13.1

无菌物料等分装处理操作，操作区域应当符合局部100级洁净度级别。

2.14.1

普通类化学试剂的生产应当在清洁环境中进行。

2.15.1

洁净室（区）空气洁净度级别应当符合下表规定:

洁净室（区）空气洁净度级别表

洁净度级 别

尘粒最大允许数／m3

微生物最大允许数

≥0.5μm

≥5μm

浮游菌／m3

沉降菌／皿

100级

3,500

0

5

l

10,000级

350,0O0

2,000

100

3

1OO,000级

3,500,000

20,000

500

10

2.16.1

洁净室（区）应当按照体外诊断试剂的生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局，人流、物流走向应当合理。

同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间的生产操作不得互相交叉污染。

现场查看洁净室（区）的人流、物流走向是否合理，是否能够避免交叉污染。

2.17.1

进入洁净室（区）的管道、进回风口布局应当合理，水、电、气输送线路与墙体接口处应当可靠密封，照明灯具不得悬吊。

2.18.1

洁净室（区）的温度和相对湿度应当与产品生产工艺要求相适应。

无特殊要求时，温度应当控制在18～28℃，相对湿度控制在45%～65%。

现场查看温湿度装置及记录，是否符合要求。

2.19.1

洁净室（区）和非洁净室（区）之间应有缓冲设施。

2.20.1

洁净室（区）的内表面（墙面、地面、天棚、操作台等）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，并便于清洁处理和消毒。

2.21.1

洁净室（区）的空气如循环使用应当采取有效措施避免污染和交叉污染。

查看空调净化系统送、回、排风相关图纸，空气如循环使用的，核实控制措施是否有效。

2.22.1

洁净室（区）内的水池、地漏应安装防止倒灌的装置，避免对环境和物料造成污染。

2.22.2

100级的洁净室（区）内不得设置地漏。

2.23.1

产尘操作间应当保持相对负压或采取有效措施，防止粉尘扩散，避免交叉污染。

*2.24.1

对具有污染性、传染性和高生物活性的物料应当在受控条件下进行处理，避免造成传染、污染或泄漏等。

*2.25.1

生产激素类、操作有致病性病原体或芽胞菌制品的，应当使用单独的空气净化系统，与相邻区域保持负压，排出的空气不能循环使用。

现场查看生产激素类、操作有致病性病原体、芽胞菌制品的区域与其他类产品生产区域是否严格分开。

如系多楼层建筑，在同一生产层面与其他一般品种的生产线不能共用物料通道、人员通道、包装线等，防止产品交叉污染。

现场查看是否为独立的空气净化系统，排出的空气不能循环使用。

现场查看压差表，是否与相邻区域保持负压。

2.26.1

进行危险度二级及以上的病原体操作应当配备生物安全柜，空气应当进行过滤处理后方可排出。

2.26.2

应当对过滤器的性能进行定期检查以保证其有效性。

查看维护保养记录，是否进行定期检查。

2.26.3

使用病原体类检测试剂的阳性血清应当有相应的防护措施。

查看相关文件，是否明确了防护措施。

现场查看阳性血清的保存条件及使用记录。

*2.27.1

对于特殊的高致病性病原体的采集、制备，应当按照有关部门颁布的行业标准如人间传染病微生物名录、微生物和生物医学实验室生物安全通用准则、实验室生物安全通用要求等相关规定，配备相应的生物安全设施。

查看相应文件，是否明确病原体的危险等级，生物安全防护要求是否符合相关规定。

现场查看是否配备生物安全设施，是否符合防护要求。

*2.28.1

生产聚合酶链反应（PCR）试剂的，其生产和检验应当在独立的建筑物或空间内，保证空气不直接联通，防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染。

生产聚合酶链反应（PCR）试剂的，其生产和质检的器具不得混用，用后应严格清洗和消毒。

2.29.1

洁净室（区）内的人数应当与洁净室（区）面积相适应。

查看验证记录，是否对现场工作人员数量上限进行验证，确认能够满足洁净控制要求。

核实现场工作人员数量，查看相关记录，不应超过验证时所确认的现场工作人员数量上限。

2.30.1

对生产环境没有空气净化要求的体外诊断试剂，应当在清洁环境内进行生产。

清洁条件的基本要求：

要有防尘、通风、防止昆虫或其他动物以及异物混入等措施；人流、物流分开，人员进入生产车间前应当有换鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清洁措施；生产场地的地面应当便于清洁，墙、顶部应平整、光滑，无颗粒物脱落；操作台应当光滑、平整、无缝隙、耐腐蚀，便于清洗、消毒；应当对生产区域进行定期清洁、清洗和消毒；应当根据生产要求对生产车间的温湿度进行控制。

*2.31.1

易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料的管理应当符合国家相关规定。

所涉及的物料应当列出清单，专区存放、专人保管和发放，并制定相应的防护规程。

查看清单，是否将易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料均已纳入。

查看防护规程，是否明确管理、防护要求。

现场查看是否专区、专人管理，是否有发放记录。

2.32.1

动物室应当在隔离良好的建筑体内，与生产、质检区分开，不得对生产造成污染。

设

备

*3.1.1

应当配备与所生产产品和规模相匹配的生产设备、工艺装备，应当确保有效运行。

对照生产工艺流程图，查看设备清单，所列设备是否满足生产需要；核查现场设备是否与设备清单相关内容一致；应当制定设备管理制度。

3.2.1

生产设备的设计、选型、安装、维修和维护应当符合预定用途，便于操作、清洁和维护。

查看生产设备验证记录，确认是否满足预定要求。

现场查看生产设备是否便于操作、清洁和维护。

3.2.2

生产设备应当有明显的状态标识，防止非预期使用。

现场查看生产设备标识。

3.2.3

应当建立生产设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的设备操作记录。

*3.3.1

应当配备与产品检验要求相适应的检验仪器和设备，主要检验仪器和设备应当具有明确的操作规程。

对照产品检验要求和检验方法，核实企业是否具备相关检测设备。

主要检测设备是否制定的了操作规程。

3.4.1

应当建立检验仪器和设备的使用记录，记录内容应当包括使用、校准、维护和维修等情况。

3.5.1

应当配备适当的计量器具，计量器具的量程和精度应当满足使用要求，计量器具应当标明其校准有效期，保存相应记录。

查看计量器具的校准记录，确定是否在有效期内使用。

3.6.1

洁净室（区）空气净化系统应当经过确认并保持连续运行，维持相应的洁净度级别，并在一定周期后进行再确认。

查看洁净室（区）空气净化系统的确认和再确认记录。

3.6.2

若停机后再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试或验证，以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。

如果洁净室（区）空气净化系统不连续使用，应当通过验证明确洁净室（区）空气净化系统重新启用的要求，并查看每次启用空气净化系统前的操作记录是否符合控制要求。

如果未进行验证，在停机后再次开始生产前应当对洁净室（区）的环境参数进行检测，确认达到相关标准要求。

3.7.1

应当确定所需要的工艺用水，当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点。

工艺用水应当满足产品质量的要求。

现场查看制水设备是否满足用水要求；是否具有防止污染的措施。

3.8.1

应当制定工艺用水的管理文件。

查看工艺用水的管理文件，是否明确工艺用水种类是否符合《药典》或GB/T6682或YY/T1244等标准要求。

是否包括设备维护、保养、清洗、消毒，水质监测、检测的要求。

3.8.2

工艺用水的储罐和输送管道应当满足所生产的产品对于水质的要求，并定期清洗、消毒。

现场查看工艺用水的储罐和输送管道应当用不锈钢或其他无毒材料制成，应当定期清洗、消毒并进行记录。

3.9.1

配料罐容器与设备连接的主要固定管道应当标明内存的物料名称、流向，定期清洗和维护，并标明设备运行状态。

现场查看主要固定管道标识是否清晰、是否包含物料名称和流向，与其连接的设备是否标识了设备运行状态。

查看主要固定管道的清洗和维护记录。

3.10.1

与物料或产品直接接触的设备、容器具及管道表面应当光洁、平整、无颗粒物质脱落、无毒、耐腐蚀，不与物料或产品发生化学反应和粘连，易于清洁处理和消毒或灭菌。

3.11.1

需要冷藏、冷冻的原料、半成品、成品，应当配备相应的冷藏、冷冻储存设备，并按规定监测设备运行状况、记录储存温度。

查看相关文件，是否明确需要冷藏、冷冻的原料、半成品和成品的储存条件。

现场查看是否配备冷藏、冷冻的设施设备，如有冷库，查看冷库是否有温度显示、是否有报警功能、如冷库断电是否有应急措施。

查看储存环境的温度记录，是否持续满足产品的储存要求。

3.11.2

冷藏、冷冻体外诊断试剂应当配备符合其温度要求的运输设施设备;

查看冷藏、冷冻体外诊断试剂运输管理文件，是否明确试剂运输过程中的防护要求和方法。

查看现场，是否具有相应的运输设施设备，是否符合储存运输的温度要求。

文

件

管理

*4.1.1

应当建立健全质量管理体系文件，包括质量方针和质量目标、质量手册、程序文件、技术文件和记录，以及法规要求的其他文件。

质量方针应当在企业内部得到沟通和理解；应当在持续适宜性方面得到评审。

质量目标应当与质量方针保持一致；应当根据总的质量目标，在相关职能和层次上进行分解，建立各职能和层次的质量目标；应当包括满足产品要求所需的内容；应当可测量、可评估；应当有具体的方法和程序来保障。

4.1.2

质量手册应当对质量管理体系作出规定。

查看企业的质量手册，应当包括企业质量目标、组织机构及职责、质量体系的适用范围和要求。

4.1.3

程序文件应当根据产品生产和质量管理过程中需要建立的各种工作程序而制定，包含本规范所规定的各项程序文件。

*4.1.4

技术文件应当包括产品技术要求及相关标准、生产工艺规程、作业指导书、检验和试验操作规程、安装和服务操作规程等相关文件。

4.2.1

应当建立文件控制程序，系统地设计、制定、审核、批准和发放质量管理体系文件。

4.2.2

文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照控制程序管理，并有相应的文件分发、撤销、复制和销毁记录。

4.2.3

文件更新或修订时应当按规定评审和批准，能够识别文件的更改和修订状态。

查看相关记录确认文件的更新或修订是否经过评审和批准；其更改和修订状态是否能够得到识别。

4.2.4

分发和使用的文件应当为适宜的文本，已撤销或作废的文件应当进行标识，防止误用。

到工作现场抽查现场使用的文件，确认是否是有效版本。

作废文件是否明确标识。

4.3.1

应当确定作废的技术文件等必要的质量管理体系文件的保存期限，满足产品维修和产品质量责任追溯等需要。

保存期限应当不少于企业所规定的医疗器械寿命期。

4.4.1

应当建立记录控制程序，包括记录的标识、保管、检索、保存期限和处置要求等。

4.4.2

记录应当保证产品生产、质量控制等活动可追溯性。

4.4.3

记录应当清晰、完整，易于识别和检索，防止破损和丢失。

4.4.4

记录不得随意涂改或销毁，更改记录应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。

4.4.5

记录的保存期限至少相当于生产企业所规定的医疗器械的寿命期，但从放行产品的日期起不少于2年，或符合相关法规要求，并可追溯。

设计开发

5.1.1

应当建立设计控制程序并形成文件，对医疗器械的设计和开发过程实施策划和控制。

查看设计控制程序文件，应当清晰、可操作，能控制设计开发过程，至少包括以下内容：

1.设计和开发的各个阶段的划分；

2.适合于每个设计和开发阶段的评审、验证、确认和设计转换活动;

3.设计和开发各阶段人员和部门的职责、权限和沟通；

4.风险管理要求。

5.2.1

在进行设计和开发策划时，应当确定设计和开发的阶段及对各阶段的评审、验证、确认和设计转换等活动，应当识别和确定各个部门设计和开发的活动和接口，明确职责和分工。

查看设计和开发策划资料，应当根据产品的特点，对设计开发活动进行策划，并将策划结果形成文件。

至少包括以下内容：

1.设计和开发项目的目标和意义的描述，技术指标分析；

2.确定了设计和开发各阶段，以及适合于每个设计和开发阶段的评审、验证、确认和设计转换活动；

3．应当识别和确定各个部门设计和开发的活动和接口，明确各阶段的人员或组织的职责、评审人员的组成，以及各阶段预期的输出结果；

4.主要任务和阶段性任务的策划安排与整个项目的一致；

5.确定产品技术要求的制定、验证、确认和生产活动所需的测量装置；

6.风险管理活动。

应当按照策划实施设计和开发，当偏离计划而需要修改计划时，应当对计划重新评审和批准。

5.3.1

设计和开发输入应当包括预期用途规定的功能、性能和安全要求、法规要求、风险管理控制措施和其他要求。

5.3.2

应当对设计和开发输入进行评审并得到批准，保持相关记录。

*5.4.1

设计和开发输出应当满足输入要求，包括采购、生产和服务所需的相关信息、产品技术要求等。

查看设计和开发输出资料，至少符合以下要求：

1.采购信息，如原材料、包装材料、组件和部件技术要求；

2.生产和服务所需的信息，如产品图纸（包括零部件图纸）、工艺配方、作业指导书、环境要求等；

3.产品技术要求；

4.产品检验规程或指导书；

5.规定产品的安全和正常使用所必须的产品特性，如产品使用说明书、包装和标签要求等。

产品使用说明书是否与注册申报和批准的一致；

6.标识和可追溯性要求；

7.提交给注册审批部门的文件，如研究资料、产品技术要求、注册检验报告、临床评价资料（如有）、医疗器械安全有效基本要求清单等；

8.样机或样品；

9.生物学评价结果和记录，包括材料的主要性能要求。

5.4.2

设计和开发输出应当得到批准，保持相关记录。

5.5.1

应当在设计和开发过程中开展设计和开发到生产的转换活动，以使设计和开发的输出在成为最终产品规范前得以验证，确保设计和开发输出适用于生产。

查看相关文件，至少符合以下要求：

1.应当在设计和开发过程中开展设计转换活动