体外诊断试剂临床研究相关要求.docx
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体外诊断试剂临床研究相关要求
体外诊断试剂临床研究相关要求
北京培训2011.8.18下午13:
30主讲:
陈亭亭老师,播报员:
乐爸,梦之光,记录员:
依桐听雨
记录内容以群中播报顺序为序,由于时刻紧迫,没整理序号,反正是按序排列的,大伙儿明白得吧。
此次主讲,针对通用的临床要求。
但企业不要完全套用,今后审评三处将连续推出诊断试剂的指导原则
临床评审要紧依据
医疗器械临床试验规定,5号令
体外诊断试剂注册治理方法(试行)(国食药监械[2007]229号)
体外诊断试剂注册申报资料形式与差不多要求的公告(国食药监械[2007]609号)
体外诊断试剂临床研究技术指导原则(国食药监械[2007]240号)
其他公布的指导原则
此次课上要紧讲解临床研究指导原则:
包括临床研究差不多原则、设计原则、报告撰写三个部分
临床研究差不多原则介绍——临床研究,设计和治理是关键
尽管该部分讲解缺少方案的撰写部分,但具体内容都体现在报告中了(报告和方案是对应的关系)
设计和治理是临床试验的关键
设计、治理、质量操纵、过程监察、数据治理等等差不多上比较关键的(主讲总结)
临床方案设计过程中,应以评审人员及产品以后上市角度对产品的评判需求及方法进行体现
(乐爸总结)
(资料中要体现出全面的内容)
(一)差不多要求
1.伦理考虑:
虑临床研究用样本对受试者的风险性的程度是否需要知情同意书
剩余血液样本,对受试者无风险,并无法获得受试者知情同意,能够开伦理事宜的讲明——一样来讲应该是伦理委员会提出,能够由牵头临床单位提出
新奇样本或必须有患者的直截了当取得的样本,必须通过伦理委员会的认可
临床方案中,应对牵头单位及参与单位进行讲明
伦理事宜的讲明——盖伦理委员会的章
伦理委员会对临床方案提供的意见,以及方案的修改情形应在注册申报资料中提出
对研究对象信息保密,如:
姓名、疾病情形等等
临床前的研究结果支持进行临床研究
研究单位及人员——省级医疗卫生气构:
许多药物临床基地不一定是省级医疗卫生气构
省级:
具有省级卫生医疗部门颁发的卫生医疗资质证明
其它专门情形:
市级以上的疾控、专科医院、检验检疫所、戒毒中心
专门产品:
必须是专门专门见或突发疾病或戒毒之类的产品,企业在选择时应确认该临床的专门性
人员要求:
必须有相应的专业人员,并具有与研究相适应的仪器
临床工作正式开始前:
培训、预实验,熟悉方法、仪器及技术性能——最大限度操纵实验误差
综合考虑地区,人种,流行病源背景,病原微生物的特性等因素,临床研究全过程,应吸取流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面的专业人员(或知识)以保证研究方法科学合理
临床前的预实验,能够保证正式临床工作的顺利推进和进行,以及结果的分析及统计(乐爸总结)
(二)临床研究设计原则——此次要紧内容
1、研究方法
临床被考核试剂的批号应当与临床试验前申请人按照拟定产品标准做检测时所用样品批号一致,临床前的检测能够是自检报告,也能够是申请人的托付检测机构出具的检测报告
不同包装规格时,可只采纳一个包装规格进行临床——仅限包装体积差异,其它完全无差异的情形。
若成分差异则不作为不同包装规格,最好分开注册。
即便如果要合并注册,临床也要分开
举例:
胶体金,卡型和条型不同规格。
需要进行临床对比验证;芯片,能够选择最全的规格进行临床
1.1新试剂:
盲法同步,与金标准(病理组织学检查,手术发觉,阻碍诊断,病原体分离培养,长期随访等)进行比较
早期诊断,疗效检测,预后判定用途的,需进行跟踪研究
研究对象选择:
金标准确定未有某病的病例组+用金标准正式无该病的患者和正常人群的对比组(包括易与本病混淆的疾病组)
病例组包括:
症状:
典型和非典型;病程:
早中晚;病情:
轻重中;病种:
讲明书预期用途中声称;还要考虑年龄,常见干扰(用药,代表性,常用药物,内源性物质等),交叉反应及易混病例,及无病患者
用药——针对该疾病的常用或多用药物(常见药,常规药)
病例需分布平均合理、覆盖检测范畴
举例:
肿瘤标志物内源性干扰:
自身抗体,RF,结构类似物及其它标志物等
巨细胞病毒:
弓形虫,单纯疱疹等干扰
研究方法——
可参考注册申报资料指导原则
另有其他有关指导原则(征求意见稿或公布稿)——差不多公布的指导原则(肿瘤、血糖、流行性感冒病毒)
在临床试验操作全过程和判定试验结果时,应采纳盲法(尽可能双盲)是保证诊断实验结果的真实可靠的关键,强调盲法应贯彻在临床设计及实施全过程
试验分组:
随机
盲法:
单盲:
病人不明白入组情形,研究者明白(亦带来研究者的主观偏倚);双盲:
病人和研究者均不知
应在临床方案中描述设盲方法,统计完成后揭盲
临床试验中尽可能采纳双盲方法,盲法实施确有困难的,则采取手段使偏移降低到最小——例如,第三方统一数据治理及统计
1.2已有同品种批准上市产品的——证明与已上市产品等效
对比试剂
考虑方法学,临床使用目的和范畴,要紧性能指标标准品或校准品溯源情形,举荐参考值等
临床普遍认为较好
方法学要求:
原理一致同类产品,或原理一致灵敏度更优,样本类型不得超越对比试剂
如无原理一致,可选择相近
定量产品:
参考值范畴相近,参考范畴要求,对比试剂应大于等于被考试试剂
如果试剂选择不合适,那么差异会被放大
举例,美国510k
对比试剂的选择:
要紧性能指标等同,适应症等同,治疗机理相同,差不多组成相同,研究对象选择同前
结果不符合的样本,金标准或其他方法(较好或者更优)进行确认
强烈建议:
临床前有充分的预实验,预实验:
观看同对比参比试剂的一致性
如果考核试剂与对比试剂临床整体结果差异较大,临床是无意义的,现在做第三方确认无意义
2)研究样本用量
在符合指导原则的有关最低样本量的要求的前提下,还应符合统计学要求
一样要求:
3类,至少1000,2类,至少200,1类,一样不需临床
阳性样本比例:
符合统计学要求,统计学的最小样本量:
30例
临床建议,阳性样本占整体数量的三分之一以上
专门要求:
血筛至少1万,按照医疗器械治理的至少3000例,PCR方法用于病原体500。
如果用于人的,应1000例
补充:
流式试剂至少500例
新诊断产品:
定义为未在国内批准注册的产品,被测物相同但分析敏锐度指标不再国家差不多批准注册产品范畴内,且具有新的临床诊断意义的产品
进口产品,之前未在国内注册同类产品的应提交资料讲明该产品在国外临床情形,以及注册审批治理有关情形
临床协议:
试验机构及申请人(代理人)签章
临床试验方案:
试验负责人(签名)、临床试验机构(签章)、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章、伦理委员会(牵头单位)盖章
临床报告后面细讲
盖章的要求:
封面和骑缝要盖章(建议,三份资料均应盖骑缝章)
临床方案格式——5号令要求可能有与诊断试剂产品特性不完全一致的内容,建议尽量参考并贴合要求
包括如下:
目的、背景,评判,风险收益分析,实验人员,总体设计,连续时刻及理由,每病种试验例数及确定理由,选择对象范畴、对象数量及选择的理由必要时对比组的设置,治疗性产品应当有明确的额适应症或适用范畴,临床性能的评判方法和统计处理方法,副作用推测及应当采取的措施
临床试验时刻:
从方案设计开始到最终统计终止,不建议临床时刻过短(举例:
1天?
)
5号令中方案内容第八及第九项内容,请大伙儿专门关注,第十项可能不适用,第十一项请关注,临床性能的评判方法和统计处理方法
注意咨询题:
1.重视报告,忽视方案
2.方案内容应逐条详细阐述,并有依据
3.方案内容要和报告内容一一对应
4.统计学分析方法及评判标准要在方案中预先设定
临床方案要求各临床单位的方案应一致,所选参比试剂以及第三方试剂应一致(为了满足统计学差不多要求),仪器应一致,考虑到专门情形下不做硬性要求
各临床机构例数应平均分布,医学决策水平邻近应满足一定比例
报告方式
定性,不光提供阴阳性数据,还应提供S/CO值(专门是乙肝,HIV等),判定cutoff邻近的数据
专门方法,如病理学或者电泳,PCR,有时会要求提供代表性的图片,或者原始结果截图
总结报告
有临床试验机构的牵头单位或申请人(代理人)完成
建议是临床试验机构牵头单位完成,谁完成,谁盖章
临床研究报告——按照临床指导原则
封面同分报告
正文内容和报告格式——照着指导原则进行讲解
1、差不多内容
引言
背景简介
被测物的来源等
采纳方法、原理、技术要求等
国内外的批准上市情形
研究目的
试验治理
治理结构:
要紧研究者、参加人员、实验室指控情形、统计、数据治理情形以及发生变化的情形
4.实验设计
大致描述试验设计及研究方法选择
1)样本量及样本量确定的依据
如满足不了30%以上的阳性样本数量,也能够按照流行病学要求设计样本量,并提供文献等资料讲明
2)样本选择依据、入选标准、排除标准和提出标准(应是方案中已有临床专家确定的)
样本要讲明所用类型,新奇样本或冻存样本也应讲明
3)样本采集、储存、运输的方法等
4)金标准或对比试验产品的确立
注重依据
临床研究所用所有产品的信息
名称、规格、来源、批号等,注意在有效内
6)质控方法的阐述
7)临床研究数据的统计分析方法
应写清晰
8)研究过程中方案的修改
一样情形下,方案不宜更换,关于任何更换均需要讲明
要详细阐述更换的时刻、理由、过程、有无备案以及对研究评判的阻碍
如果没有更换,也应该进行讲明一下
5.临床研究结果及分析
如果使用不同疾病临床病例(病程、分级),则需对不同病例(病程,分级)进行统计,必要时进行分析,制例数统计
讨论和结论
不符合结果产生的缘故及采取的措施(复测与否、或第三方验证),验证后额结果统计,仍旧不符的缘故及处置等等
报告附件
临床研究中所采纳所有试剂的使用讲明书(原文应有翻译件)
临床研究中所有临床实验数据
研究人员的简历
文献
变更事项中的临床试验常见情形介绍
检测条件及参考值同时发生变更:
例如国际标准变化,试剂盒并无变化的,能够提供有关资料即可;其它(例如质控品变化,检测条件变化等)需要提供完整临床试验资料
2)增加适应症
3)增加测定用样本类型
相同或者相近的(血清,血浆,全血)差异不大,对比验证即可。
例如一种做200例或者1000例,其它两种各做50例比对即可,不是这种情形的,例如脑脊液或尿液等基质不同的,应分不进行临床
统计学分析差不多要求
1、定性分析:
四格表
被考核试剂金标准合计
阳性阴性
阳性ab
阴性cd
敏锐度:
a/a+C,特异度D/B+D
注意对比试剂法与金标准方法,在四格表统计上的差异。
(名词差异,例如金标准,能够叫敏锐度,特异度;对比试剂法只能叫阳性符合率,阴性符合率)
2)统计学检验
配对卡方检验:
讲明的是检出率或阳性率高低是否不同
KAPPA检验:
讲明的是检出结果的一致性,大于等于0.75一致性较好,小于0.40一致性不理想,并进行假设检验,有否统计学意义
由于统计学咨询题,卡方与KAPPA联合使用,可能显现结论相反的情形,企业酌情使用
在诊断方面,kappa更好一些,
如果两个都做都不错的话最好,两个相反的时候不代表结果不行
举例:
KAPPA=0.324,结论是有一定的一致性?
判定:
结论错误
一样定量的分析
统计学:
线性回来y=kx+b求解,要求,K接近于1,b接近于0
两者进行假设检验,报告95%的置信区间
r方:
例如日本药事法规定,方法比较时,一致率达到90%以上,定量r大于等于0.9,斜率在0.9-1.1之间;美国EP要求,方法比较,r2>=0.95,需要做个医学决定水平偏倚及离群点分析,最多删除2.5%的数据,如果偏移(95%置信区间)超出医学决定水平承诺偏差范畴,则不能判定实质性等同,需扩大样本量重新试验或重新设计产品
错误案例介绍(已拍照)
1)y=0.3x+a斜率过低,有关系数过低,系数K以1邻近为佳
2)y=0.89X+0.46数据线性分析OK,但数据过于分散,缘故可能是未对离群点进行处理(删除)等咨询题
偏倚分析
结合临床可同意偏差范畴,制订可同意偏移范畴
1)测试数据点之间的偏倚
图例:
横坐标检测范畴,纵坐标两组试剂的均值的额差值
参见EP偏倚分析(那个地点建议大伙儿好好看看美国的EP文件,专门有参考价值)
专门产品的举例:
血型、配型检测试剂:
按照IVD治理,例数要求许多于3000例,方法学区不情形下要重新做临床?
血站能够获得较多样本,但非血筛试剂不用于血站。
因此要选择具体使用的临床机构来做
HPV分型试剂盒,突变或芯片类试剂。
可能较多涉及极其罕见型不,不低于统计学要求(30例),实在收集不到,可申请。
不批这一型不?
金标类产品:
如果跟同类比对不行,能够选择不同原理的方法学产品比对,如用ELISA方法
定量类试剂:
如果有临界值(cutoff值)能够判定阴阳性,则除了对定量部分做有关回来分析,还应该对定性的部分进行临床验证并进行统计分析
境外临床试验资料提交方式
1.境外完成的临床试验资料或境外临床使用情形总结
2.举例:
美国,日本:
要求方法学比较
欧洲:
不同临床地点,临床样本做的性能资料(准确度,周密度,特异度,敏锐度等)
3.变更涉及到前述需要提交临床资料的条款,境外产品同时也需要提交境外资料
4.医疗器械产品境外临床资料提交(性能资料,设计验证报告,临床应用资料,总结报告,文献),这部分指的是临床检验分析仪器,可参考文献EP9-A2
注意:
如果产品在国外不需要临床的,建议提交设计验证报告,或临床应用资料,或临床总结报告,或使用该产品发表的临床使用有关文献资料
不能够仅仅提供一个声明
现场答疑
1、咨询:
产品性能指标不变,试剂条件不变,只有参考值变化,如何处理?
答:
定性试剂盒CUTOFF值变化,现在应重新做临床;临床疾病参考范畴咨询题目前国家评审中心正在讨论
2、咨询:
伦理咨询题的讲明,牵头单位没有伦理委员会
答:
实在没有伦理委员会的话,医院治理部门盖章也行
3、咨询:
变更临床与首次注册临床
答:
只要重新做临床,要求差不多上一样的
4、咨询:
生化仪,在原产国没有上市
答:
不能注册,有法规要求
5、咨询:
临床资料上骑缝章
答:
医院和企业共同盖章
6、咨询:
金标产品,分析性能差不多做了对比试验
答:
这种只要做一种就行,但一样建议做条形的,不做卡型的
7、咨询:
分型用检测系统,有分型系统,试剂和专用耗材
答:
分拆注册
8、咨询:
没有参考物质的,与进口试剂做方法学比对,确定准确性
答:
能够
9、咨询:
三类试剂,两种标本类型
答:
看什么类型,如果标本完全不同的,各按1000例完成
10、咨询:
肿瘤PCR检测产品,炎症也有表达。
但表达程度不同
答:
能准吗?
11、咨询:
冻存样本
答:
关于专门难获得的,承诺多一些冻存阳性样本。
否则建议依旧以新奇为主
评审过程会评估,必要时会要求补齐新奇样本
12、咨询:
PCR突变检测试剂,对药物浓度指导
答:
确信要做随访跟踪的研究
13、咨询:
临床金标准用测序法,如何处理临界阳性样本
答:
可能有些试剂,测序灵敏度不如PCR。
建议现在找其它灵敏度接近的产品做第三方
14、咨询:
测序托付公司来做,如何办
答:
医院认可该机构,并签署协议
15、咨询:
核酸检测产品,用于临床多种病原体疾病检测。
如何考虑临床样本数
答:
每种声称的病种数都要进行,专门难获得的样本能够满足统计学要求
16、咨询:
*(*&*&&……%……&(*)*(
答:
&*(&*(.....致病菌定量检测的产品,我们一样都不批.......&(**&*……&%
17、咨询:
咽喉采样,伦理需要知情?
答:
需要的
18、咨询:
临床试验的产品,试剂盒名称发生了改变
答:
最好是医院来提供资料
19、咨询:
试剂盒,能做血筛和临床
答:
都写上可能不行
20、咨询:
临床时刻比较长,采纳多批号试剂
答:
应该是能够的
21、咨询:
临床前预实验,发觉参比试剂性能比考核试剂差。
但没有其他方法
答:
建议依旧采纳更高性能的试剂作为参比。
目前这种情形没方法。
22、咨询:
PCR试剂盒有国家参考品的
答:
需要使用国家参考品,但建议企业在国家标准品的基础上构建自己的标准体系
需要使用国家参考品——需要满足国家标准品检测要求
23、咨询:
外周血和骨髓?
答:
不算相同或相近基质样本,分不做临床
24、咨询:
全自动化学免疫分析仪
答:
试剂,就高不就低。
选几个代表性的产品。
做300-400例
25、咨询:
一般PCR做病原体检测临床,用四联表?
答:
能够
- 配套讲稿:
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