4工艺用水验证方案.docx

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4工艺用水验证方案

1.概述

1．1验证目的

通过对工艺用水制备系统设备的安装确认及对整个工艺用水系统所有设备的运行确认、性能确认即水质确认，证明水系统设备达到设计要求，所提供的纯化水及注射用水能够满足生产及工艺质量要求。

1.2验证范围

1车间的纯化水系统、注射用水系统、纯蒸汽系统。

2.验证项目及认可标准

2.1预确认

在设备市场调查和设备选型及施工队选择阶段。

为了满足工艺设计对工艺用水系统的要求。

对具有相应资质的纯化水制备和注射用水设备厂家生产的设备进行选型。

最终确定纯化水制备设备是从集团内部调拨的湖南浏阳医疗设备厂的TSN86R020G8型纯化水机一台，制水能力为3m3/h。

注射用水设备由淄博华周制药设备有限公司生产的NLD5000-6型蒸馏水机（一台）,制水能力4T/h。

2.2安装确认

a.检查、收集纯化水和注射用水设备的有关图纸、资料、材质证明、开箱验收记录、安装调试记录、设备合格证书等有关文件。

统计表如下：

文件/图纸名称

存放地点

备注

检查人：

复核人：

日期：

年月日

b.检查、确认纯化水和注射用水制备、储存和输送系统设备的安装现场、设备外观、焊接情况、配管情况等，以确认安装的规范性。

c.确认不锈钢储罐和管道是否内壁光滑、无死角、无盲段并具备大循环和清洗灭菌的条件。

d.检查仪器仪表是否按规定进行了检定，以确认其准确、可靠性。

e.确认工艺用水系统、纯蒸汽系统的安装符合符合工艺设计及GMP要求，并有能力稳定地供应规定数量及质量的纯化水、注射用水、纯蒸汽，满足生产需要。

2.3运行确认

通过对工艺用水系统的各分体设备及整体进行试验确认该设备能在设计要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。

即在通水加压、通工业蒸汽的情况下，检查纯化水、注射用水、纯蒸汽制备设备工作是否正常，检查各容器、管线、管件的密封情况及各类泵的运行工况是否符合设计要求，布局是否合理、有无盲段、有无泄露现象。

对设备操作参数做适当的调整，对系统设备配置不合理的地方做适当改造更新。

2.4性能确认

连续运行系统设备三周，按既定监测周期在规定的取水点取样做水质检测，了解系统水质变化情况，掌握系统设备性能，从而确定各单体设备运行参数和系统监控要点，确保系统能始终如一地提供符合既定规格的“工艺用水”，保证生产药品质量。

3.验证依据

3.1法规依据

3.1.1《生活饮用水标准》GB5749-2006

3.1.2《中华人民共和国药典》2005年版及增补本纯化水质量标准

3.1.3《中华人民共和国药典》2005年版及增补本注射用水质量标准

3.1.4《药品生产质量管理规范》1998修订版

3.2企业规章

3.2.1《生活饮用水质量标准》STP/DZ/ZL351

3.2.2《纯化水质量标准》STP/DZ/ZL352

3.2.3《注射用水质量标准》STP/DZ/ZL353

3.2.4《验证管理规程》SMP/DZ/ZL009

3.3相关操作程序

3.3.1《生活饮水检验操作规程》SOP/DZ/ZL151

3.3.1《纯化水检验操作程序》SOP/DZ/ZL152

3.3.2《注射用水检验操作程序》SOP/DZ/ZL153

3.3.3《制备纯化水操作程序》SOP/DZ/SC201

3.3.4《注射用水制备及输送操作程序》SOP/DZ/SC202

3.3.5《纯化水贮水罐及输水管道的清洗灭菌操作规程》SOP/DZ/SC203

3.3.6《注射用水贮罐及输水管道的清洗灭菌操作程序》SOP/DZ/SC204

4概述

4.1系统简介

我公司制水系统于2009年8月安装、调试和检查测试验收。

本系统工艺流程如下：

4.2系统组成

系统由纯化水制备装置、注射用水及纯蒸汽制备装置组成。

其中包括一台原水（饮用水）贮罐、一台原水加压泵、一组石英砂过滤器、一组活性碳过滤器、一组精滤过滤器、一组一级反渗透、一组二级反渗透、一组紫外消毒、一组精滤过滤器、一台纯化水储罐、一台冷却水储罐、一台纯化水增压泵、一台多效蒸馏水机、一台注射用水贮罐、一台注射用水输送泵及输送分配管道、阀门组成。

反渗透是纯化水系统的心脏部份，成熟与合理与否不仅直接决定RO系统能否达到生产要求，而且关系到RO膜的使用寿命，经RO装置处理的水，能去除绝大部分无机盐类和几乎全部的有机物、微生物。

本系统设备选用两级RO装置。

RO装置在水质分离过程中没有相变，脱盐率高，设备体积小，自控运行，适应性强，应用范围广，无环境污染。

纯化水贮罐采用锥底结构和环向焊缝，避免死角。

材质为316L。

外接管口全部采用标准快卡（卫生夹头）连接。

为防止外界脏空气侵入罐内污染纯化水，在罐顶部安装了专供保持罐内外压力平衡筒式呼吸器，滤芯孔径为0.22µm，材质为聚四氟乙烯，能耐受130℃以下高温蒸汽消毒灭菌。

为保证呼吸器的干燥，在外部安装了电热式除湿装置。

纯水以后联接材料采用双面抛光316L管材，管件。

与使用点之间建立循环系统并保证循环管道的流速1～2m/S。

由纯水泵输送进入后续设备。

增压泵采用SCP25/40188-55AA型卫生泵1台，流量3m3/h、总功率2.2KW、扬程40米，浸水部位采用的是316L不锈钢。

蒸馏水机是淄博华周制药设备有限公司生产的NLD5000-6型多效蒸馏水机。

 该设备由蒸发器、预热器、冷凝器、机架、水泵、连接管道及自动控制等部件组成。

凡接触原料水、纯蒸汽的部件均采用316L材质，其余采用304材质。

Ⅰ效蒸发器、Ⅰ效冷宁器采用双用双管板胀接工艺，防止设备运行过程中，原蒸汽与纯蒸汽两种介质的混合造成二次纯蒸汽的污染。

合理的原水布水装置能够均匀布入列管内产生降膜蒸发。

汽水分离装置采用内螺旋三级分离技术，该技术确保了纯蒸汽和其中夹带的微小水滴彻度分离，获的合格的注射用水。

注射用水贮罐采用的卧式双层保温罐，内胆采用的是316L优质不锈钢制造，贮罐保温效果好，外罩不锈钢外壳，美观大方。

所有焊缝采用全自动焊接，焊缝质量高。

罐内壁抛光处理，光滑平整，易清洗。

入孔采用快装卫生入孔，所有进出口采用快装卡片式连接，无卫生死角。

为便于在线清洗，贮罐安装了专供清洗贮罐可360度旋转的原位清洗球。

为防止外界脏空气侵入罐内污染注射用水，在罐顶部安装了专供保持罐内外压力平衡筒式呼吸器，滤芯孔径为0.22µm，材质为聚四氟乙烯。

能耐受130℃以下高温蒸汽消毒灭菌。

为能有效对贮罐和管道分配系统进行消毒灭菌处理，贮罐设有纯蒸汽接口，与NLD5000-6纯蒸汽发生器相连接，可使用饱和纯蒸汽进行在线高压灭菌。

输送泵采用SCP25/40188-55AA型卫生泵，其为流量5m3/h、总功率2.2KW、扬程40米，浸水部位采用的是316L不锈钢。

输送管道采用316L卫生洁净管，系统使用阀门均采用316L快装卫生隔膜阀，便于清洗、易拆卸。

管道固定连接点采用的是手工氩弧焊打底，全自动氩气保护焊，各焊点均经内外抛光钝化处理，洁净卫生。

为避免盲管造成的卫生死角，整个输送分配系统管道采用串联式全循环方式连接，最低点设有排放口。

系统用水点均安装了取样阀。

为确保系统中注射用水储存条件符合“《药品生产质量管理规范》”中关于纯化水和注射用的贮存要求，我公司的纯化水和注射用水供水系统均采用大循环管网式，为防止污染，并定期对纯化水和注射用水贮罐及供水管网进行清洗、灭菌，灭菌采用的是蒸馏水机生产的纯蒸汽。

4.3主要设备、仪表仪器

按公司计量管理制度规定所有计量器具应定期进行校验，对已校正的仪器仪表，在使用中应检查其工作情况。

如下计量器具是系统安装或检查测试的仪器仪表，在验证前应全面进行校正和检查，确保验证测试数据的准确有效性。

详见工艺用水验证附录1:

仪器仪表校验情况检查统计表

种类

仪器、仪表名称

型号

合格证编号

有效期

系统监测用仪器

检查人：

复核人：

日期：

年月日

5.安装确认

5.1纯化水设备的安装确认

部位

检查项目

要求

原水箱

材质

PE

供水管连接

供水管连接合理

液位控制

带液位控制

石英砂

过滤器

管径

DN25

安装要求

管道连接正确,管道低点设有排水阀。

冲洗系统

手动冲洗系统

活性碳

过滤器

管径

DN25

安装要求

管道连接正确,管道低点设有排水阀。

冲洗系统

手动冲洗系统

精滤

孔径

0．45UM

一级反渗透装置

管径

DN25

安装要求

有压力指示,管道连接正确,管道低点设有排水阀。

压力保护

有压力保护器、安装符合要求

冲洗系统

手动冲洗系统

二级反渗透装置

管径

DN25

安装要求

有压力指示,管道连接正确,管道低点设有排水阀。

压力保护

有压力保护器、安装符合要求

冲洗系统

手动冲洗系统

冷却水箱

材质

PE

管道连接

连接合理

纯化水箱

材质

316L

液位控制

带液位控制

配置

设有卫生入孔，便于清洁检查；进出方便拆卸、安装；顶部设计有进水口、呼吸器安装口、清洗口、回水口、纯蒸汽接口，底部设计有出水口，能保证系统管道和附件安装需要；带360度旋转原位清洗球，能实现在线清洗操作；排气口安装有供正常使用时保持罐内外压力平衡的筒式呼吸器,滤芯孔径为0.22µm,材质为聚四氟乙烯，保证进排气通畅且能耐受130℃以上高温蒸汽消毒灭菌，合格后方可投入使用。

精滤

孔径

0．45UM

紫外杀菌器

安装要求

安装于二级反渗透和精滤之间

配置

安外灭菌灯1支

电源连接

电压

380±10%V

频率

50HZ

功率

15KW，按导线的安全载流量要求使用4*25㎡以上聚氯乙烯绝缘铜芯电缆。

检查结果见工艺用水验证附录2

5.2注射用水设备的安装确认

检查项目

设计及设备安装要求

安装场地

操作、检修

空间

底座尺寸为设备外围尺寸4400*1450*4000，操作面应有1米的空间；其余方位有1米的空间，房间层高宜大于5米。

排水

由于设备有多个排放口，排放机率大、时间长，为便于房间清扫和观察水流情况，应分别用排水管连接至室外排水沟。

电源连接

电压

380±10%V

频率

50HZ

功率

4.0KW，按导线的安全载流量要求使用4*2.5以上聚氯乙烯绝缘铜芯电缆。

蒸汽连接

管径

DN65

材质

碳钢

供气

要求

压力0.2-0.5Mpa，管道外层设有保温层

安装

要求

有压力指示。

管道低点设有排水阀。

疏水

阀

设旁通阀供检修用；不串联、无背压，保证疏水通畅。

原水

水质

符合《中华人民共和国药典》2005“纯化水”质量标准。

管道

316L

管径

DN50

压缩空气

安装

要求

带压力指示，装有可调式气水分离器，管道连接正确。

供气

压力

0.5-0.8MPa

材质

304不锈钢

管径

DN15

关键部件检查

蒸发器

内层筒体、内置分布板、螺旋管、接口均316L优质不锈钢。

所有焊缝均采用全自动机械焊接，保证有良好的焊缝质量。

机械加工后应经抛光、钝化处理，确保内壁光滑平整，无卫生死角，易清洁。

保温层采用整体发泡聚氨脂保温，传热系数小、保温效果好，不产尘、不脱落颗粒。

外壳采用304抛光不锈钢板，接缝光滑，便清理。

冷凝器

注射用水流经壳层，冷却水流经内管束。

故壳体、内管束、分布板、接口均316L优质不锈钢，封头采用304不锈钢。

所有焊缝均采用全自动机械焊接，保证有良好的焊缝质量。

机械加工后应经抛光、钝化处理，确保内壁光滑平整，无卫生死角，易清洁。

连接管道、阀门

合格、不合格注射用水转换阀，各效蒸发器排水阀；注射用水制备过程内连接管道均采用316L优质不锈钢制造。

连接用密封垫均采用乳胶垫。

安全部件

为确保设备及操作安全，一效蒸发器在设备控制阀门后蒸汽主管上安装设安全阀，安全阀应定期校验，操作人员定期手动开启、复位，确保其工作情况。

注射用水储罐

结构

形式

卧式双层保温罐。

材质

内套、入孔、进出口应采用316L优质不锈钢，带保温层，外壳采用304抛光不锈钢。

配置

设有温度计安装口，带盘式温度计，能在线监控罐内注射用水水温；设有卫生入孔，便于清洁；进出口方便拆卸、安装；顶部设计有进水口、呼吸器安装口、清洗口、回水口、纯蒸汽接口，底部设计有出水口、能保证系统管道和附件安装需要；带360度旋转原位清洗球，能实现在线清洗操作；排气口安装有供正常使用时保持罐内外压力平衡的筒式呼吸器,滤芯孔径为0.22µm,材质为聚四氟乙烯，保证进排气通畅且能耐受130℃以上高温蒸汽消毒灭菌。

蒸汽加热器

注射用水流经的管层材质应为316L优质不锈钢。

壳层为SUS304不锈钢。

蒸汽管道连接规范，便操作。

管道

安装

管道

管径

DN50

材质

316L

坡向

要求坡向使用点，在低点设排放点

阀门、管件

阀门应采316L卫生隔膜阀，可拆卸管件应采用快装卫生管件。

安装检查和处理

管道连接后，应按《工业管道安装施工及验收规范》要求进行“注水压力测试”，合格后进行保温处理。

使用前应进行“酸洗钝化灭菌”处理。

其中压力测试步骤为：

注水同时最高点排空，用试压泵缓缓加压至使用压力的1.5倍保压10分钟，压降应小于0.05Mpa，降压至使用压力保压30分钟，压降应小于0.02Mpa；保压过程中管路中阀门、管件各连接处、各焊接连接处应无渗漏，如检查出漏点应处理后再重新试压。

保温材料不应使用含石棉保温材料，如不能避免颗粒脱落，保温层应加保护外壳。

酸洗钝化程序为：

纯化水循环预冲洗60分钟、1%碱液循环清洗60分钟，纯水冲洗至中性，浓度为8%、温度为65℃稀硝酸钝化处理60分钟，纯水再次冲洗，121℃/30Min（蒸汽压力0.15-0.2Mpa）的纯蒸汽灭菌。

详见工艺用水验证附表3

5.4.2纯蒸汽检查项目及合格标准

因为纯蒸汽发生器工作时产生的纯蒸汽不能暂存只能直接输送到各用汽终点。

为确保各使用点纯蒸汽质量能满足工艺使用要求，纯蒸汽质量检查选在条件最差的使用点（输送分配系统中的理论最低点）进行测试，限度标准应符合通用湿热灭菌条件（压力≥0.15Mpa或温度≥121℃），蒸汽质量的其它检测项目是在用汽终端将纯蒸冷凝成注射用水，根据《中华人民共和国药典》2005版“注射用水质量标准”进行检测后间接评估“纯蒸汽”质量。

输送分配是单向管路，各使用点与相应的设备相连接，而各使用点设备又可能成为另一个系统中的一部分，本验证特别约定不再作延伸。

如纯化水系统中“纯化水输送主管”上有纯蒸汽接口，在对纯化水输送系统进行在线灭菌时，系统产生的纯蒸汽需输送到纯化水系统的所有终点对输送管路、阀门等进行流通蒸汽灭菌或高温消毒处理，而事实上纯化水系统又有其固有质量标准.为此在本验证中只考虑至各使用设备纯蒸汽控制阀门之前。

6.运行确认

6.1纯化水系统

检查项目

设计及设备安装要求

石英砂过滤器

水质混浊度

目测无异物，水质程透明度状态。

反洗系统

检查反洗，排污管连接是否正常

进水压力MPa

出水压力MPa

活性碳滤器

管道连接

零部件无遗漏，反冲洗装置连接正确

进水压力MPa

产水量

一级反渗透

管道连接

零部件无遗漏，反冲洗装置连接正确

工作压力MPa

酸碱度

产水量m3/h

脱盐率%

二级反渗透

管道连接

零部件无遗漏，反冲洗装置连接正确

工作压力MPa

酸碱度

产水量m3/h

脱盐率%

详见工艺用验证附录4

6.2注射用水系统

检测项目

合格要求

实际检查情况

运行时电压

380±10%V

AB相；GB相；AC相

电流

1.5A

AB相A；GB相A；AC相A

原水泵

运行正常，转向正确。

时间

项目及要求

供汽压力

0.3～0.6MPa

原水压力

0.20-0.3Mpa

原水流量

2-4T/h

纯蒸汽压力

0.2-0.3Mpa

管路检测

应无泄漏

压力

0.25-0.4Mpa

蒸汽质量

电导

≤2µS/cm

pH

5-7

温度

≥121℃

7.持续系统性能考查

7.1本系统的性能确认分三个阶段：

第一阶段：

在系统运行检查后格，连续检测三个周期测试，每个周期七天，共计二十一天。

按规定的取样频次及取样点分别进行取样，按药典（2005年版及增补本）中纯化水及注射用水质量标准规定的检验项目进行检测、化验，并根据规定的检测标准作出合格或不合格的结论，由质量部出具检验报告。

取样要求：

a.一级反渗透出水口、二级反渗透出水口、多效蒸馏水机出水口，注射用水、纯化储罐出水口及回水口每天取样1次，其它纯化水、注射用水使用点每七天取样1次作全检。

b.如果检测某点不合格，则在该点再取样1次重新检测不合格指标，如重新检测仍不合格，则该样应判断为不合格，须查找原因，整改后再验证。

第二阶段：

在第一阶段确认系统性能基本稳定后，继续考查系统警戒限度和纠偏限度，为生产、检验提供稳定的工艺用水提供保障。

取样要求：

a.一级反渗透出水口、二级反渗透出水口、多效蒸馏水机出水口，注射用水、纯化储罐出水口及回水口每周取样1次，其它纯化水、注射用水使用点每月取样1次作全检。

c.如果检测某点不合格，则在该点再取样1次重新检测不合格指标，如重新检测仍不合格，则应判断为不合格，须查找原因，整改后再验证。

第三阶段：

持续一年连续监测：

取样要求：

a.一级反渗透出水口、二级反渗透出水口、多效蒸馏水机出水口，注射用水、纯化储罐出水口及回水每周取样1次，其它纯化水、注射用水使用点每月取样1次作全检

c.如果检测某点不合格，则在该点再取样1次重新检测不合格指标，如重新检测仍不合格，则该样应判断为不合格，须查找原因，整改后再验证。

7.2取样点分布图

a.车间纯化水取样点

见纯化水系统使用点及取样点布置图（符图一）

取样点编号：

C1

二级反渗透

C11

浓配罐2

C2

纯化水贮罐

C12

器具清洗室

C3

出水口

C13

稀配罐1

C4

男一更洗手室

C14

稀配罐2

C5

女一更洗手室

C15

洗灌封室

C6

洁净衣洗涤室

C16

中控室

C7

消毒液配制室

C17

滤材测试室

C8

洁具清洗室

C18

水浴灭菌柜

C9

吊环清洗定

C19

回水口

C10

浓配罐1

b.车间注射用水取样点

见注射用水系统使用点及取样点布置图（符图二）

取样点编号：

z1

多效蒸馏水机

z11

回水口

z2

注射用水贮罐

z12

z3

出水口

z13

z4

浓配罐1

z14

z5

浓配罐1

z15

z6

器具清洗室

z16

z7

稀配室

（列管式交换器）

z17

z8

稀配罐1

z18

z9

稀配罐1

z19

z10

洗灌封室

7.3工艺用水系统贮罐及输送管道清洗，消毒效果确认。

在系统安装、试压合格后，执行酸洗钝化和连续监测一月需在进行系统清洗灭菌时进行。

完全按照制定的《工艺用水系统贮罐及输送管道的清洗、消毒操作规程》草案对系统设备进行一次清洗消毒。

完成后用淋洗法对系统进行清洗灭菌效果检查，淋洗水为对应制备设备制取的合格工艺用水，淋洗后在各用水点取样检测。

7.3.1纯化水贮罐和纯化水输水管道的清洗钝化及灭菌方法。

a.饮用水循环预冲洗:

注入足够饮用水，用泵循环,15分钟后打开排水阀,边循环边排放。

b.碱液清洗:

配制150万ml1%NaOH溶液,用泵循环30分钟,然后排放。

c.冲洗：

注入饮用水开动水泵，边循环边排放，直至各出水口的pH值用试纸检查中性为止。

e.钝化:

用纯化水配制150万ml含硝酸8%（V/V）的酸液,循环30分钟后排放。

f.再次冲洗：

用纯化水冲洗，直至进出口纯化水的电导率差异<±0.1μs/cm、pH值±0.2。

e.纯蒸汽灭菌30min.

7.3.2注射用水贮水罐及管道的清洗钝化及灭菌方法

a.饮用水循环预冲洗:

注入足够饮用水，用泵循环,15分钟后打开排水阀,边循环边排放。

b.碱液清洗:

配制150万ml1%NaOH溶液,用泵循环30分钟,然后排放。

c.冲洗：

注入饮用水开动水泵，边循环边排放，直至各出水口的pH值用试纸检查中性为止。

d.钝化:

用纯化水配制150万ml含硝酸8%（V/V）的酸液,循环30分钟后排放。

e.再次冲洗：

用纯化水冲洗，直至进出口纯化水的电导率差异<±0.1μs/cm、pH值±0.2。

f.注射用水冲洗：

注入足够的注射用水，用泵循环，边循环边排放，直至各出水口的电导率、pH值与注入罐内的注射用水电导率差异<±0.1μs/cm、pH值一致时为止。

g.纯蒸汽灭菌30min.

7.3.3工艺用水系统清洗消毒效果检查

检查的内容包括：

1．清洗及检验记录是否完整，填写是否符合规定（清洗的设备名称、编号、清洗日期、清洗者及复核者）。

2.清洗的设备是否已有清洗标志。

3.检查水质检验结果是否符合规定。

7.3.4验证取样方法与规定

用纯化水及注射用水对贮罐、管路连续冲洗3次，取各使用点、贮水罐排污口和回流口最终冲洗水检测,每个取样点取3000ml。

检测样品微生物、酸碱度和电导率与冲洗纯化水电导率差异＜±0.1us/cm,酸碱度符合要求为合格，不合格找出原因在冲洗检测。

项目

取样点

微生物

PH值

电导率

结论

8.组织实施

部门

部门职责

责任人

工作划分

备注

设备动力部

方案起草、实施、书写报告

方案起草、组织实施、报告书写

生产部

操作实施

操作实施、记录、水质量参数调整等

工程部

提供安装、选型、验收资料

提供新建纯化水系统的主要设备、管道等的安装、检测、清洗、试压等验收记录

质量部

取样、化验、出