制剂新药专题深度展望报告.docx
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制剂新药专题深度展望报告
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新型制剂实现老药新用,未来新药研发新趋势
新型制剂:
老药新用
传统的制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、膏剂、粉剂、栓剂、涂剂等,新型制剂运用现代制剂技术和高分子材料或聚合物,将药物分散在结构特殊的体系中,从而改变药物在体内的药代动力学特性和组织分布,达到提高药效的作用。
新型剂型包括缓控释制剂、吸入剂、透皮制剂、植入剂等,其中蛋白新型制剂(长效蛋白药物、抗体药物结合体(ADC))、载体药物(微球、脂质体)等技术含量高、药效佳,是本文讨论的重点。
图1:
药物剂型的分类
创新型药物制剂临床优势明显。
目前已经有PEG化药物、融合蛋白药物、ADC药物、微球、脂质体、聚合物胶束等多种剂型获批应用于临床,通常药物可包载于纳米粒子内部(通过氢键作用或者相似相溶作用)或者和聚合物偶联(通过化学键作用),同时纳米制剂表面可以修饰PEG或者靶向病灶的配体从而达到理想的治疗效果。
各种制剂优势如下:
1)长效作用:
PEG化/融合蛋白结合型或将药物包载于载体中等制剂手段可显著提高药物在体内的循环时间。
目前PEG化/融合蛋白结合型应用最多的领域是各种蛋白质药物,其中包括促红细胞生长素、粒细胞集落刺激因子G-CSF)、干扰素、生长激素等。
由于蛋白药物进入体内后容易被蛋白水解酶快速降解代谢,为维持疗效需要大剂量频繁用药,而长期大剂量用药、反复注射会增加病人痛苦,也容易引发一系列副反应。
故临床上常常考虑使用长效蛋白药物。
除蛋白药物外,脂质体等制剂表面也可修饰PEG分子从而达到长效作用。
2)提高药物溶解度:
很多药物水溶性不佳,载体材料如胶束内部亲脂性,外部亲水性,可有效包载脂溶性药物提高其溶解度和生物利用度。
3)提高药物稳定性:
多肽类、蛋白类以及口服类药物容易受到胃酸或者蛋白水解酶的破坏和降解,通过将药物包裹于载体颗粒中,可有效减少其与胃酸、蛋白水解酶的接触,提高药物稳定性。
4)缓释作用:
药物包载于载体制剂或通过一定的化学键或氢键于载体相连,可通过控制pH、温度等方式达到药物缓慢释放的作用。
5)穿透多个生物屏障:
通常小分子抗肿瘤药物很难穿过生物学屏障,通过载体材料形成制剂后可以顺利穿过表皮和内皮细胞屏障(比如血脑屏障、胃肠道屏障)。
6)抗肿瘤药物可实现被动靶向或主动靶向作用:
靶向作用包括被动靶向和主动靶向。
被动靶向是通过肿瘤或炎症附近组织的渗透性比正常组织大,大分子物质较易进入并积聚到肿瘤细胞附近(ERP作用)或者在肿瘤部位局部注射的方式达到靶向效果。
主动靶向是通过在制剂表面偶联靶头,和肿瘤细胞表面或者肿瘤微环境中高表达的受体或抗原结合从而形成靶向效果。
靶向作用不仅提高药物在病灶部位的富集,也有效减少药物对正常细胞、组织的侵害。
7)多药物共同递释作用:
载体可同时包载多个药物,通过精确控制药物溶度和适当的比例从而达到最佳的治疗效果;或可同时包载药物和影像剂从而实时反馈药物治疗效果,推动诊疗一体化。
表1:
各典型剂型主要构成和特点
图2:
载体粒子的潜在优势
图3:
载体粒子的潜在用途
图4:
纳米制剂的靶向作用形式
图5:
被动靶向和主动靶向作用示意图
创新型药物制剂研发优势明显。
从研发投入、成功率和市场回报率等方面分析,创新型药物制剂具有低投入、低风险、高回报的特点,性价比高。
1)创新型制剂研发投入资金和时间少。
开发一个新分子实体药需要开展大量的临床前研究和临床研究证明药物安全有效性,平均耗资5-10亿美元,历时10-15年;而开发一个新剂型新药部分安全有效性数据可以参考FDA已经批准的药物或已经发表的文献,且临床前和临床研究可以同时进行,平均耗资只需要0.5亿美元,历时3-4年。
2)创新型制剂成功率高。
根据BIO对2006-2015年新药临床研发的成功率研究表明,新分子实体临床I期到成功获批上市的概率为6.2%,生物药为11.5%,而非化学药实体(通常通过505(b)
(2)路径申报)为22.6%,从中看出,创新型制剂的研发成功率约是新化学实体药3.6倍,是生物药2倍。
3)创新型制剂市场回报率高。
相比于仿制药180天独占期,通过505(b)
(2)申报的创新型制剂拥有更长的市场独占期(3-4年),为创新型制剂抢夺市场争取时间。
表2:
化合物新药、新型制剂新药及仿制药的研发情况对比
图6:
新化学实体、生物药和新剂型从临床I期到上市各阶段成功率
创新型制剂逐步成为新药研发新趋势。
从2004-2013年获批新药来看,其中以新剂型申报的新药占比38.6%,是所有新药占比最大的一个版块。
2010年前,以505(b)
(1)方式获批的新分子实体药物在获批新药中占主导地位;2010年后,以505(b)
(2)方式获批的新药逐年提升,2015年新型制剂获批数量已经超过新分子实体,成为新药研发的新趋势。
图7:
2004-2013年FDA批准的新药情况
图8:
2004-2015年FDA批准的新药类别和数量3%
创新制剂的市场效应不亚于新分子实体。
根据BCCresearch,2015年DDS(DrugDeliverySystem)全球市场规模约1788亿美元,约占全球药品市场的17%。
通过对获批上市的几个重点新型制剂市场规模分析,我们发现部分新型制剂市场效应不亚于新分子实体,如Neulasta(重组人粒细胞集落刺激因子)2016年销售额达48亿美元,在2016年销售额TOP100药物中排名第12名,SandostationLar(奥曲肽微球)销量达16.5亿美元,在2016年TOP100药物中排名第72名。
表3:
全球知名制剂改良产品
国内外新型制剂研发代差明显,国家政策积极支持新型制剂开发
根据我们后文对各种创新型制剂产品和在研情况的分析,国内外新型制剂仍有较大代差。
为鼓励国内积极推进创新型制剂的研发,国家推出一系列政策予以支持。
1)新药重新定义,重视临床价值。
2016年国家推行新的药品注册分类,新药必须是境内外均未上市的药品,包括1类创新药(强调新的结构明确、具有药理作用的化合物)和2类改良型新药(在已知活性成分的基础上优化,强调明显的临床优势)。
由于新药强调临床价值,技术壁垒低、低水平改变药物剂型、给药途径或改酸根碱基成酯类等新药申请将被淘汰。
原3类新药(境外上市境内未上市品种)被纳入仿制药行业,新药监测期被取消。
新分类有效区分了技术壁垒高、临床优势明显的创新型制剂和低水平制剂,将大大减少企业对低水平制剂研究的投入,从而真正意义上促进新药研发。
2)优先审评鼓励创新。
为解决新药注册积压问题,国家对具有明显临床优势或重大疾病急需且具有临床优势的药物进行优先审评,其中包括使用靶向制剂、缓控释制剂等先进制剂技术的药品注册申请。
目前,恒瑞医药和石药集团的注射用紫杉醇(白蛋白结合型)同时被纳入优先审评。
新型制剂致力于开发长效、缓控释、靶向药物
长效蛋白是蛋白新药研发的热点,PEG修饰和融合蛋白修饰是合成长效蛋白主要途径。
由于重组蛋白药物1)稳定性较差,难以生产和存储;2)容易被体内各种蛋白酶水解,半衰期较短;3)潜在免疫原性,易产生抗体,降低疗效。
目前通过蛋白优化设计和工程改造获得长效蛋白药物是提升重组蛋白疗效的重要策略,也是蛋白新药研发的热点领域。
长效蛋白的修饰和工程化技术包括:
聚乙二醇修饰(PEG,pegylation)、长肽链融合修饰、多糖基化修饰、融合蛋白和亲和标签融合等,其中应用最为广泛的是PEG化修饰和融合蛋白修饰。
表4:
长效蛋白构造的修饰和工程化技术一览
蛋白制剂之PEG(聚乙二醇)化修饰
PEG化修饰优势明显。
PEG是由环氧乙烷聚合而成的大分子聚合物,和其他修饰物相比,具有毒性小、溶解性好、免疫原性低、分子量范围宽、选择余地大等优点。
经PEG修饰后,蛋白药物相对分子质量增加,药物排泄减少,且PEG化增加了蛋白药物抵抗蛋白水解酶的能力,药物在体内的半衰期大大延长。
图9:
PEG化药物的优势
PEG化蛋白药物市场前景乐观。
首个PEG化蛋白药物于1990年获批上市,目前FDA批准10余个PEG蛋白药物。
根据MarketsandMarkets统计预测,全球PEG化蛋白药物市场将由2016年的6.9亿美元增长至2021年的11.4亿美元,5年复合增速达10.5%。
表5:
FDA获批的PEG化药物(不包括脂质体)
表6:
临床各阶段的PEG化药物
表7:
国内PEG化主要产品上市和临床进展情况
PEG化重磅产品:
长效粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)欧美市场从2002年开始进入长效rhG-CSF时代。
rhG-CSF(升白细胞药)分为短效rhG-CSF和长效rhG-CSF。
其中短效rhG-CSF需在化疗周期里每日给药1-2次,而长效rhG-CSF在一个化疗周期里仅需给药一次。
1991年,Amgen公司的全球首个短效rhG-CSF产品Neupogen获得FDA批准上市,2002年,Amgen公司的全球首个长效rhG-CSF产品Neulasta获得FDA批准上市,通过PEG化修饰使药物的半衰期大大延长。
美国Amgen公司是最大的rhG-CSF生产厂商,2016年长效产品销售额为48亿美元,短效产品8亿美元。
长效产品Neulasta2002-2016年的复合增长率为18.1%,而短效产品Neupogen销量基本稳定,近两年出现下降趋势。
相比于短效rhG-CSF,长效rhG-CSF市场竞争力占有绝对优势。
图10:
2016年海外上市的rhG-CSF销售占比情况
图11:
2002-2016年Amgen的rhG-CSF的销售额(亿美元)
国内市场仍以短效rhG-CSF占主导,长效rhG-CSF处于快速导入期。
近年来国内rhG-CSF市场销售额保持稳定,2016年国内样本医院的市场销售额为8.57亿人民币(+15%),其中短效产品占主要地位,占总额的84%,长效rhG-CSF增速明显(+350%)。
国内rhG-CSF市场,齐鲁制药一家独大,约占44%的市场份额,其余9家企业竞争激烈。
图12:
2005-2016年PDB样本市场中rhG-CSF的销售额亿元)
图13:
2016年PDB样本市场中rhG-CSF销售额TOP10企业市场规模(亿元)
国内市场长效rhG-CSF是未来的成长点。
在长效rhG-CSF方面,上市的产品有2012年上市的石药集团百克(济南)生物制药的津优力和2015年上市的齐鲁制药的新瑞白。
2016年PDB数据显示样本市场销售总额为1.38亿元,同比增长350%,增长迅猛,未来有望逐步取代短效产品。
图14:
2012-2016年PDB样本市场中长效rhG-CSF的销售额(亿元)
在研品种中恒瑞医药19K有望最快上市。
国内长效rhG-CSF产品研发距离上市最接近的是恒瑞医药的19K。
2013年恒瑞医药完成临床试验后提交生产注册申请并获受理。
受《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》的政策影响,公司于2016年5月申请撤回并获得批准。
尽管公司是国内新药研发最规范的企业之一,在新药临床上管理严格,但由于19K临床开展较早,近些年国家有新的临床试验指导原则出台,故公司需重新整理研发数据后申报。
目前19K已经提交申报待CFDA审批,有望在2018年上市。
国内长效rhG-CSF仍处于放量初期,恒瑞医药的19K仍然不会错失长效rhG-CSF的放量时机。
由于肿瘤辅助用药没有单一肿瘤适应症限制,同时考虑到长效rhG-CSF在欧美市场近50亿美元的市场份额,恒瑞医药的19K一旦上市,将给公司带来巨大收益。
表8:
国内长效rhG-CSF研发第一梯队企业
长效rhG-CSF未来有望有60亿市场容量,石药集
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