注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠10g生产工艺规程00+混粉.docx
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注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠10g生产工艺规程00+混粉
1.目的及范围··················································2
2.产品概述·····················································2
3.历史沿革·····················································3
4.生产处方及所用质量标准·······································3
5.工艺流程图及环境区域说明····································4
6.各工序操作间及主要设备·······································6
7.生产工艺操作要求············································6
8.成品质量标准················································15
9.物料平衡计算方式及指标·······································15
10.工艺卫生及劳动保护··········································15
附件1:
印刷性包装材料的样品
附件2:
粉针制剂生产线B线制造记录
1.目的及范围
1.1.目的:
本规程规定了注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠(1.0g)制剂生产全过程。
1.2.适用范围:
粉针制剂生产线B线。
2.产品概述
2.1.产品名称
2.1.1.中文名称:
注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠
2.1.2.英文名称:
CefoperazoneSodiumandTazobactamSodiumforInjection
2.1.3.拼音名称:
ZhusheyongToubaopaitongnaTazuobatanna
2.1.4.化学名称:
头孢哌酮钠:
6R7R-3-1-甲基-1H-四唑-5基硫甲基-7-R-2-(4-乙基-23-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐;他唑巴坦钠:
[2S-(2α,2β,5α)]-3-甲基-7氧-3-(1H-1,2,3-三唑-1-甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环-[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物钠盐。
2.2.批准文号:
国药准字H20123098
2.3.剂型及规格:
本品为粉针剂,规格为1.0g,其中含头孢哌酮钠0.8g(以C25H27N9O8S2计),他唑巴坦钠0.2g(以C10H12N4O5S计)。
2.4.包装
2.4.1.内包装形式:
低硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞包装,瓶口轧有抗生素瓶用铝塑组合盖。
2.4.2.包装规格:
每盒10瓶、一张说明书,每箱40盒。
2.5.性状:
本品为白色或类白色结晶性粉末。
2.6.适应症:
本品适用于治疗由敏感菌所引起的下列感染:
2.6.1.仅用于治疗由对头孢哌酮单药耐药、对本品敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的中、重度感染。
在用于治疗由对头孢哌酮单药敏感菌与对头孢哌酮单药耐药、对本品敏感的产β-内酰胺酶菌引起的混合感染时,不需要加用其他抗生素。
2.6.2.下呼吸道感染:
由产β-内酰胺酶的铜绿假单胞茵、肺炎链球菌和其他链球菌、肺炎克雷伯菌和其他克雷伯菌属、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等敏感菌所致的肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、肺脓肿和其他肺部感染。
2.6.3.泌尿生殖系统感染:
由产β一内酰胺酶的大肠埃希茵、变形杆菌、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌、葡萄球菌属等敏感菌所致的急性肾盂肾炎、慢性肾盂肾炎急性发作、复杂性尿路感染、子宫内膜炎、淋病和其他生殖道感染。
2.6.4.腹腔、盆腔感染:
由产β-内酰胺酶的肠杆菌属细菌、大肠埃希菌、克雷伯菌、铜绿假单胞菌、枸椽酸杆菌属、拟杆菌消化链球茵、梭状芽孢杆菌所致的腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染、盆腔炎等。
2.6.5.其他感染:
对以上产β-内酰胺酶的革兰阳性菌和革兰阴性菌所致的败血症,脑膜炎双球菌和流感嗜血杆菌所致的脑膜炎、重症皮肤和软组织感染。
2.7.用法与用量:
2.7.1.静脉滴注。
先用氯化钠注射液或灭菌注射用水适量(5—10m1)溶解,然后再加5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液150-250ml稀释供静脉滴注,滴注时间为30-60分钟,每次滴注时间不得少于30分钟。
疗程一般7-10天(重症感染可以适当延长)。
2.7.2.成人用量:
每次2g(2瓶),每8小时或12小时静脉滴注1次。
严重肾功能不全的患者(肌肝消除率<30ral/min),每12小时他唑巴坦的剂量应不超过0.5g。
2.8.贮存与有效期
2.8.1.贮存:
密闭,在凉暗干燥处(避光并不超过20℃)保存。
2.8.2.有效期:
24个月
2.9.生产处方、质量标准及操作标准
3.历史沿革
修订号
批准日期
执行日期
制定\变更原因
4.生产处方及所用质量标准
4.1.生产处方及制成量
注射用头孢哌酮钠他唑巴坦坦钠是头孢哌酮钠与他唑巴坦钠无菌原料药按4:
1混合后再进行分装,其处方简单,不加任何辅料。
每瓶用量每千瓶用量
头孢哌酮钠0.8g800g
(以C25H27N9O8S2计)
他唑巴坦钠0.2g200g
(以C10H12N4O5S计)
制成1.0g1000瓶
4.2.处方:
以同一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批,其产品代码为W-002-C003。
4.3.所用物料清单及相关质量标准
物料名称
类型
规格
质量标准名称
物料代码
用量(每箱)
头孢哌酮钠
原料
/
头孢哌酮钠质量标准
Y012
头孢哌酮钠0.32kg(以C25H27N9O8S2计),
他唑巴坦钠
原料
/
他唑巴坦钠质量标准
W-002-Y003
他唑巴坦钠0.08kg(以C10H12N4O5S计)
注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞
内包材
20型
注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞质量标准
BN005
400个
低硼硅玻璃管制注射剂瓶
内包材
10ml
低硼硅玻璃管制注射剂瓶质量标准
BN042
400个
抗生素瓶用铝塑组合盖
外包材
/
抗生素瓶用铝塑组合盖质量标准
BN007
400个
注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠瓶签
印刷包材
/
注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠瓶签质量标准
W-002-BB001
400张
注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠说明书
印刷包材
/
注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠说明书质量标准
W-002-BS002
40张
注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠包装盒(机包盒)
印刷包材
/
注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠包装盒质量标准
W-002-BX004
40个
注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠瓦楞纸箱
印刷包材
/
注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠瓦楞纸箱质量标准
W-002-BZ004
1个
注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠产品合格证
印刷包材
/
注射用头孢哌酮钠他唑巴坦钠产品合格证质量标准
W-002-BW004
1张
5.工艺流程图及环境区域说明
图例
说明
图例
说明
B级洁净区
A级洁净区
C级洁净区
一般生产区
操作单元
操作单元
6.各工序操作间及主要设备
工序
房间名称
房间编号
湿度要求
洁净级别
设备名称
设备型号
设备位号
混粉工序
取样室
C1059
65%以下
A+B级
多项运动混合机
HD-400A
803s033f
准备工序
胶塞灭菌室
C1026
﹨
C级
CDDA—12R全自动胶塞
CDDA—12R
803s011f
灭菌室
C1029
﹨
C级
XG1.GME-0.8脉动真空灭菌器
XG1.GME-0.8
803s013f
803s014f
铝盖灭菌室
C1024
﹨
C级
CDDA—12R全自动铝盖
CDDA—12R
803s012f
洗瓶工序
洗瓶室
C1033
﹨
C级
QCZ500隧道式超声波洗瓶机
QCZ500
803s001f
MGS-1200层流干热灭菌隧道烘箱
MGS120
803s002f
分装工序
分装室
C1043
65%以下
A+B级
BKFG-300无菌粉针分装机
BKFG-300
803s003f
803s004f
轧盖工序
轧盖室
C1049
65%以下
A+B级
PZL8轧铝盖机
PZL8
803s005f
803s006f
包装工序
外包室
C1012
﹨
一般生产区
灯检机
DJJ-2
803s007f
803s008f
SML-750立式贴标机
SML-750
803s015f
803s016f
SMZ-1500自动装盒机
CAM-PMM
803s032f
7.生产工艺操作要求
7.1.原料准备:
7.1.1.核对原料品名、批号、数量。
7.1.2.传递过程简述
7.1.2.1.由一般生产区经C级洁净区传至B级洁净区:
7.1.2.1.由一般生产区传至B级洁净区:
7.1.3.相关文件
操作标准文件名称
文件编码
粉针制剂生产线B线准备工序操作规程
M-MD02-00547
粉针制剂生产线B线物品、物料及废弃物传递操作规程
M-MD02-00548
粉针制剂生产线B线消毒剂配制操作规程
M-MD02-00546
粉针制剂生产线B线消毒剂配制系统清洁消毒操作规程
M-MD02-00549
粉针制剂生产线B线传递窗操作规程
M-MD02-00130
粉针制剂生产线B线传递窗清洁规程
M-MD02-00329
7.2.混粉
7.2.1.根据生产指令确认所领用的原料的批号和总数量。
检查环境内湿度和温度,需达到工艺要求。
7.2.2.混粉工艺流程图
7.2.3.中间控制标准
监控点
监控项目
频次
监控标准
监控人员
A级监控
混粉机
每天混粉开始前
对混粉机随机涂抹检测,<1cfu/碟
QA
沉降菌
连续监控
﹤1cfu/4h
QA
B级监控
温湿度
每批至少一次
温度18℃~24℃;湿度≤65%
操作人员
沉降菌
连续监控
﹤5cfu/4h
QA
手指菌落
每人检查
<5cfu/5指手套
QA
用品用具菌落
每天抽查
<5cfu/碟
QA
7.2.4.混粉后中间品质量标准:
《头孢哌酮钠他唑巴坦钠质量标准》(T-QA-00805)
7.2.5.相关文件
操作标准文件名称
文件编码
粉针制剂车间混粉工序操作规程
M-MD02-00407
HD-400A型多向运动混合机操作规程
M-MD02-00113
HD-400A型多向运动混合机清洁操作规程
M-MD02-00307
HD-400A型多向运动混合机维护操作规程
M-MD02-00213
粉针制剂车间B级洁净区清洁消毒操作规程
M-MD02-00543
7.3.低硼硅玻璃管制注射剂瓶的清洗灭菌
7.3.1.低硼硅玻璃管制注射剂瓶脱包检查外观,确认无破损碎瓶后瓶口向上推入洗瓶机
7.3.2.低硼硅玻璃管制注射剂瓶清洗工艺流程图
7.3.3.低硼硅玻璃管制注射剂瓶灭菌步骤说明
7.3.4.操作监控点
监控项目
监控标准
监控人员
玻瓶外观
推瓶时目检玻瓶外观有无破损、异形;无较难清洗的色点、印迹等可见异物,发现应拣出
操作人员
进瓶
进瓶网带出现倒瓶立即处理,夹瓶工位应准确
操作人员
插针
插针应无变形,若有停机更换
操作人员
落瓶
推瓶顺畅
操作人员
灭菌烘箱各段之间的压差
洗瓶室与预热段
1.0~5.0Pa
设备自控
灭菌段与预热段
0.1~3.0Pa
灭菌段与冷却段
0.1~3.0Pa
分装室与冷却段
5.0~30.0Pa
7.3.5.中间控制标准
监控点
监控项目
频次
监控标准
监控人员
灭菌后玻瓶
无菌
每批
经无菌实验检测应无菌
QA
细菌内毒素
每七天一批
小于0.25EU/ML
QC
水分
每批
≤0.8mg/瓶
QC
可见异物
每批
应不得检出长毛、黑块、金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显可见异物,并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱,如有检出,应≤3个。
QC
不溶性微粒
每批
每个供试品容器中含10μm及10μm以上的微粒不得过500粒,含25μm及25μm以上的微粒不得过50粒。
QC
7.3.6.相关文件
操作标准文件名称
文件编码
粉针制剂生产线B线洗瓶工序操作规程
M-MD02-00549
BMS型洗烘联动线操作规程
M-MD02-00131
BMS型洗烘联动线清洁操作规程
M-MD02-00328
BMS型洗烘联动线维护操作规程
M-MD02-00225
灭菌西林瓶检查操作规程
M-QA-00302
7.4.胶塞清洗灭菌
7.4.1.胶塞清洗灭菌步骤工艺流程图
7.4.2.操作监控点
检查项目
标准
胶塞外观
在进料时逐袋检查胶塞外观,需无粘连、无异物
在出料时检查外观,无异物、无水珠
层流
保护层流设备运行正常,无异响
出料
出料时尽量挤出袋内空气再封口
封口
封口处平滑,无断裂、无褶皱
7.4.3.中间控制标准
监控点
监控项目
频次
监控标准
监控人员
处理后胶塞
无菌
每批
经无菌实验检测应无菌
QA
细菌内毒素
每七天一批
小于0.25EU/ML
QC
水分
每批
≤0.2%
QC
可见异物
每批
应不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm纤毛和块状物等明显外来的可见异物,并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱;其他可见异物≤10。
QC
不溶性微粒
每批
每个供试品容器中含10μm及10μm以上的微粒不得过2000粒,含25μm及25μm以上的微粒不得过100粒。
QC
7.4.4.相关文件
操作标准文件名称
文件编码
粉针制剂生产线B线准备工序操作规程
M-MD02-00547
CDDA-12R全自动胶塞清洗机操作规程
M-MD02-00105
CDDA-12R全自动胶塞清洗机清洁操作规程
M-MD02-00305
CDDA-12R全自动胶塞清洗机设备维护规程
M-MD02-00205
粉针制剂车间C级洁净区清洁消毒操作规程
M-MD02-00545
灭菌胶塞检查操作规程
M-QA-00301
7.5.铝盖清洗灭菌
7.5.1.铝盖清洗灭菌工艺流程图
纯蒸汽
真空干燥30min
30MIN
灭菌F0=15
铝盖清洗机
铝塑组合盖
卸料
冷却至≤60℃
热风干燥60min
7.5.2.操作监控点
检查项目
标准
铝塑盖外观
在进料时逐袋检查铝塑盖外观,应无明显变形,无异物
在出料时检查外观,无变形、无水珠
层流
保护层流设备运行正常,无异响
出料
出料时尽量挤出袋内空气再封口
封口
封口处平滑,无断裂、无褶皱
7.5.3.中间控制标准
监控点
监控项目
频次
监控标准
监控人员
处理后铝塑组合盖
无菌
每批
经无菌实验检测应无菌
QA
外观
每批
目测干燥、无变形
QA
7.5.4.相关文件
操作标准文件名称
文件编码
粉针制剂生产线B线准备工序操作规程
M-MD02-00547
CDDA-12R全自动铝盖清洗机操作规程
M-MD02-00323
CDDA-12R全自动铝盖清洗机清洁操作规程
M-MD02-00325
CDDA-12R全自动铝盖清洗机设备维护规程
M-MD02-00324
粉针制剂车间C级洁净区清洁消毒操作规程
M-MD02-00545
粉针制剂生产线B线灭菌铝盖检查操作规程
M-QA-00324
7.6.直接接触原粉的分装零部件的准备
7.6.1.直接接触原粉的分装零部件按照《BKFG-300无菌粉针分装机清洁操作规程》中所要求的顺序拆卸并清点后退至C级器具清洗室。
7.6.2.分装零部件经过纯化水初洗,注射用水漂洗,注射用水冲洗后在层流保护下干燥、密闭。
7.6.3.密闭好的分装零部件放入灭菌柜,按《XG1.GMH-0.8脉动真空灭菌器操作规程》进行灭菌,灭菌后物品储存有效期为3天。
7.6.4.灭菌工艺流程图
7.6.5.在操过程中应注意以下事项
检查项目
标准
清洗后外观
衣物清洁后应检查,应无污渍,无破损
零部件表面无粉尘等其它可见异物,无花斑,零部件见本色
层流
层流设备运行正常,无异响
卸料
零部件表面无水痕和其它印迹
封口
封口处平滑,无断裂、无褶皱
7.6.6.相关文件
操作标准文件名称
文件编码
粉针制剂生产线B线准备工序操作规程
M-MD02-00547
BKFG-300无菌粉针分装机清洁操作规程
M-MD02-00327
XG1.GMH-0.8脉动真空灭菌器操作规程
M-MD02-00126
7.7.无菌分装
7.7.1.按照《BKFG-300无菌粉针分装机操作规程》中装机顺序的要求安装好分装机。
7.7.2.根据生产指令确认所领用的原料的批号和总数量。
检查A级系统内湿度,需达到工艺要求。
7.7.3.装量设定:
当所有分装头装量调试到装量范围以内,每个分装头连续抽取5瓶进行装量抽查,合格后方可正式生产。
7.7.4.无菌分装工艺流程图
7.7.5.装量抽查:
至少每15分钟每个分装头称量一次,装量控制应符合规定。
7.7.6.中间控制标准
监控点
监控项目
频次
监控标准
监控人员
分装
装量
至少每15min一次
每个分装头称量一次,标准装量±4%
操作人员
A级监控
悬浮粒子
隧道烤箱出瓶口连续监控
分装口和压塞处分装前监控
≥0.5μm的粒子≤3520
≥5.0μm的粒子≤20
在线监控
沉降菌
连续监控
﹤1cfu/4h
QA
浮游菌
上下午各一次
﹤1cfu/m3
在线监控
温湿度
每15min一次
温度18℃~24℃;湿度≤65%
操作人员
B级监控
沉降菌
连续监控
﹤5cfu/4h
QA
悬浮粒子
连续监控
≥0.5μm的粒子≤352000
≥5.0μm的粒子≤2900
在线监控
手指菌落
每人检查
<5cfu/5指手套
QA
用品用具菌落
每天抽查
<5cfu/碟
QA
7.7.7.相关文件
操作标准文件名称
文件编码
粉针制剂生产线B线分装工序操作规程
M-MD02-00550
BKFG-300无菌粉针分装机操作规程
M-MD02-00125
BKFG-300无菌粉针分装机清洁操作规程
M-MD02-00327
BKFG-300无菌粉针分装机维护操作规程
M-MD02-00224
粉针制剂车间B级洁净区清洁消毒操作规程
M-MD02-00543
7.8.轧盖
7.8.1.轧盖工艺流程图
7.8.2.按照《PZL8轧铝盖机操作规程》进行轧盖机的试运行工作。
先低速调试,当连续轧盖24瓶都合格后方可正式生产运行。
7.8.3.轧盖过程中至少每30分钟抽查一次,每次至少连续取8瓶,应做到:
包边应平整、光滑,没有荷叶边和直边,包边在1mm以上,三指法拧铝塑组合盖不得有松动。
7.8.4.中间控制标准
监控点
监控项目
频次
监控标准
监控人员
轧盖
轧盖质量
至少每30分钟一次
连续取8瓶,应做到:
包边平整、光滑,没有荷叶边和直边,包边在1mm以上,三指法拧铝塑组合盖不得有松动。
操作人员
B级监控
沉降菌
连续监控
﹤5cfu/4h
QA
手指菌落
每人检查
<5cfu/5指手套
QA
7.8.5.相关文件
操作标准文件名称
文件编码
粉针制剂生产线B线轧盖工序操作规程
M-MD02-00551
PZL8轧铝盖机维护操作规程
M-MD02-00223
PZL8轧铝盖机清洁操作规程
M-MD02-00326
PZL8轧铝盖机操作规程
M-MD02-00129
粉针制剂车间B级洁净区清洁消毒操作规程
M-MD02-00543
7.9.包装
7.9.1.包装工艺流程图
7.9.2.灯检人员逐瓶进行灯检,将轧盖次品、异物、多剂量、少剂量、破瓶等不合格品检出。
7.9.3.按批生产指令领用包装材料。
生产前复核产品名称、规格、数量及各种包装材料印刷质量。
7.9.4.调试好贴签机、装盒机中相关生产信息,经QA确认合格后开始进行贴签、装盒。
7.9.5.产品合格证和箱签应在QA的确认下按照批包装指令要求印制批号等内容。
7.9.6.包装规格:
每盒10瓶放入一张说明书,每箱40盒放入一张产品合格证。
7.9.7.在包装过程中,将贴签不合格的中间品(斜签、翘角,批号不完整等)去除标签后重新贴签,将废弃的标签放在指定位置,待生产结束后计数销毁。
7.9.8.在包装过程中出现的其他废弃印刷性包材(纸盒、合格证、说明书),都应于指定位置收集,待生产结束后计数销毁。
7.9.9.操作过程中应随时检查以下内容
检查项目
标准
送瓶
送瓶转盘平稳无异响,不会出现倒瓶;传送带速度均匀
贴签质量
字迹清楚、色泽均匀
贴签平整、端正,瓶签下缘距离瓶底为2-4mm
装盒
装盒机部件运行正常并及时将装盒过程中报废的纸盒和说明放置于指定位置
装箱
垫板能与纸箱尺寸匹配,封箱时注意粘胶带处于纸箱合口处正中,粘胶带封口处以10cm为宜。
打包
平行2根打包带,打包带距左右两边的约10cm为宜。
7.9.10.中间控制标准
监控点
监控项目
频次
监控标准
监控人员
灯检
中间品外观
至少每4小时一次
检查其外观,应无缺盖、缺塞、轧盖异常现象;无破瓶、污瓶;瓶内无异物;无空瓶、明显多粉等现象。
QA
包装
批号印制
至少每4小时一次
批号、生产日期、有效期等信息的印制与指令相符
包装外观
包装数量正确,无白瓶、烂瓶
字迹清晰、包装清洁整齐、无污物
- 配套讲稿:
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- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
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