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氟喹诺酮的临床应用
氟喹诺酮的临床应用
氟喹诺酮的临床应用中国新药杂志1999年第8卷第10期姜素椿关键词:
喹诺酮类药物(QNS)合理应用喹诺酮类药物(QNS)自1964年萘啶酸、1970年吡哌酸相继问世,后者沿用至今已近30年。
第三代即F化喹诺酮类(FQNS)的诺氟沙星(NFX)1985年在我国开始用于临床亦近15年,已成为处方率仅次于-内酰胺类的抗感染药物,到90年代又有司帕沙星(SPFX)、曲伐沙星(trovafloxacin)等多种更新氟喹诺酮面世。
其特点:
①对G-菌活性与环丙沙星(CPLX)相似;②对G+球菌活性提高;③对支原体、衣原体、军团菌及分枝杆菌活性好;④对厌氧菌有效。
因此,FQNS临床应用范围扩大,同时在FQNS分类问题上意见不一,如最近Andriole主要依抗菌活性分为三代[1]。
所以,各种FQNS的临床适应证及分类等问题均需进一步加以实践、讨论及统一认识。
本文谈及分类问题仍以传统4代分类法分类。
今就FQNS主要特点及临床合理应用等问题进行讨论。
1FQNS中的几种新药见表1。
表1几种新FQNS及其临床相关特点药名活性特点药物动力学特点不良反应剂量司帕沙星(sparlfoxacin)对G-杆菌活性近似CPLX,对G+球菌:
肺炎链球菌、葡球菌敏感,但MRSA与MRSE多耐药,厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、结核分枝杆菌敏感。
药敏临床浓度1mg/Lt1/2=18~20hCmax=1.78mg/L(400mg,po)总发生率约10%,皮光敏反应7%左右100~300mg,qd曲伐沙星(trovafloxacin)对G-杆菌与CPLX近似,流感杆菌、螺杆菌敏感G+球菌:
肺炎球菌、葡球菌、链球菌敏感,MRSA及粪肠球菌仅部分敏感t1/2=10h,肝代谢为主,肠排出2/3,肾排1/3约10%,眩晕较多200~300mg,qd格帕沙星(grepafloxacin)对G-杆菌包括绿脓杆菌与CPLX近似,葡球菌(含MRSA)、沙眼衣原体敏感(临界浓度2mg/L),淋球菌(MIC为0.06mg/L)t1/2=12h,呼吸道浓度高,尿排泄10%~20%较轻300~600mg,qd莫西沙星(moxifloxacin)对G-杆菌多优于CPLX,但对绿脓杆菌、沙雷菌不如CPLX;对G+球菌:
葡萄球菌(除MRSA)、肺炎球菌、化脓链球菌、粪肠球菌均优于CPLX;对分枝杆菌、支原体及厌氧菌活性优于CPLX,敏感值2mg/L,耐药值4mg/Lt1/2=12hCmax=4.5mg/L(400mg,po),肝胆排80%4926例统计,3.8%出现恶心、稀便400mg,qd2FQNS回顾与临床评价2.1抗菌谱广其抗菌谱除对G-及G+菌有活性外,CPLX对绿脓杆菌有效,CPLX及氧氟沙星(OFX)对结核杆菌有效,而左氧氟沙星(LVFX)对结核杆菌的活性与雷米封相似,是氧氟沙星的3倍,三代FQNS对军团菌、分枝杆菌亦有较好疗效。
2.2口服吸收较完全多数达90%以上,其药代动力学在血液特别是组织中浓度较高,以芦氟沙星(rufloxacin)、氟罗沙星(FLX)、洛美沙星(LMX)、OFX及LVFX浓度更好,半衰期较长,且此类药物为药物剂量依赖型,对多数细菌有3h以上抗菌药后效应(PAE),故对多数消化、泌尿道感染可qd给药,见表2。
表2口服400mg单剂几种氟喹诺酮类的药动学指标药物Cmax(g/ml)t1/2(h)Tmax(h)AUC(gh/ml)24h尿回收(率(%)诺氟沙星1.452.911.206.7340.2依诺沙星2.263.890.8011.259.4氧氟沙星3.235.081.1023.887.0环丙沙星1.423.831.2616.0736.7洛美沙星2.036.431.309.0839.0氟罗沙星2.3710.90.7532.664.82.3不良反应经过15年大量临床应用,多系统、大数量的临床经验积累,说明目前在国内广泛应用的上述7种FQNS的不良反应(ADR)多数为5%~10%,较严重需要停药者占ADR总数的1%~3%[2],故总的说FQNS是较为安全的抗菌药物系列。
2.4无质粒介导引起的交叉耐药引起二重感染较少。
由于FQNS无质粒介导耐药的问题,且有部分(26%)清除质粒介导耐药的效果[3],所以对消化道感染疗效较稳定,对志贺、弧菌、沙门菌及艾希菌属等常见菌感染为首选药。
对肝、肾慢性病及肿瘤血液化疗等白细胞低下者,如白细胞的中性粒细胞<5109/L,需要较长时间使用抗菌药物以预防或治疗者,由于其引起腹泻、肠出血甚至伪膜性肠炎等二重感染机率比头孢菌素、氨苄西林以及阿齐红霉素等大环丙酯类等抗菌药少[4],所以使用FQNS较为安全。
2.5品种多且价格较低由于是化学合成,已开发了大量有各种活性化合物,正式进入Ⅰ、Ⅱ期临床约达50种,常用吡哌酸、NFX价格低廉,可用于治疗消化及泌尿系统感染,CPLX,OFLX及LVFX等的疗效与三代头孢接近,而其一疗程药价与后者1d药价相当,且可注射还可口服,对中型或某些重型感染比较合适。
3临床应用中的一些问题3.1耐药性的发展回顾10多年来FQNS在临床应用中的首要问题是耐药性的发展比较快。
二、三代FQNS对G+球菌特别是肺炎链球菌、化脓性链球菌及MRSA感染存在原发性耐药,不宜作为首选抗菌药,但第四代FQNS如SPFX及妥舒沙星(tosuflocacin)、曲伐沙星及BaYY3118等对这些感染显示了很好活性,为该系列克服耐药问题提供了一种途径,并延长FQNS在临床应用时间。
耐药性迅速发展:
如大肠杆菌,目前我国大城市临床耐药监测说明耐药已达30%~50%,在重症患者中出现对大肠杆菌耐药株引起的败血症腹膜炎治疗失败,且第四代FQNS对大肠杆菌与三代FQNS活性相似,故对大肠杆菌FQNS不如三代头孢菌素敏感性好。
FQNS耐药发展较缓慢的有志贺菌,MIC比15年前降低达1至2位数,但绝大部分仍在敏感范围。
沙门菌中第三代FQNS对伤寒耐药性亦有所发展,但多数活性及疗效仍好[5,6],由于新品种不断问世,故FQNS为治疗伤寒首选抗菌药。
如自1985年后我院连续观察了NFX28例、依诺沙星27例、培氟沙星(PFLX)10例、CPLX25例、OFX14例、LMX15例、FLX11例、SPFX21例及LVFX47例,病原阳性的伤寒与副伤寒临床及细菌疗效分别为96.4%,100%及95.2%,100%,疗效优于三代头孢或其他抗菌药系列。
引起腹泻为主的弧菌如O-1群及非O-1群O139型霍乱弧菌及各型非霍乱弧菌、类单胞菌及耶尔森菌等对FQNS普遍敏感,对易产生耐药性的各种弯曲菌敏感性亦较好。
所以目前FQNS可列为肠道细菌感染的首选广谱抗菌药。
性病治疗:
FQNS治疗淋球菌,据香港报道已产生明显耐药[7],内地观察多数FQNS起效不如三代头孢菌素快,但疗效较好,特别是第四代FQNS对淋病后尿道炎的病原衣原体与支原体敏感性很好,以其治疗可能起到一箭双雕作用。
但疗程应延长至3~5d为宜。
总之,FQNS目前最大的问题是耐药性的发展,一方面用药不合理,使用频率高,使耐药率发展比西方一些国家发展迅速;另一方面FQNS系列中只有部分交叉耐药,新的品种可以部分取代耐药性高的药物。
但加强对耐药机制的研究,预防耐药率发展,特别禁止作动物饲料添加剂及防止临床滥用FQNS是关键所在。
3.2不良反应FQNS的不良反应发生率约为5%~10%,其中50%为胃肠道反应,其次为头昏、头晕、失眠或皮疹等[8~11]。
因FQNS种类及剂型不同其不良反应互有差异,如:
①注射剂引起胃肠道反应少,但有的可有血管刺激反应。
②儿童不良反应统计数较低。
③老年人用FLX及PFLX较易引起兴奋失眠。
④欧美介绍SPFX发生皮疹较多,约为7%。
我院Ⅱ期临床观察60多人未发现光敏皮疹发生,但1999年用于门诊社区皮肤性病感染患者时发现5例日光性皮炎,其特点为暴露日光皮肤粘膜变黑,重者起疱;在服药3~7d间发生;停药、防晒后2~3周消退,多有脱皮或脱屑,故医生对SPFX等的日光性皮炎要加提防。
⑤国内报道CPLX引起较严重药物热与较严重药疹,个别还可引起肝损害及神经系统损害等严重反应,故对过敏体质患者要加提防。
骨损害问题:
根据动物实验多种QNS对幼龄动物软骨有损害,所以该类药物在孕妇及儿童应用受限。
但我们从临床回顾调查1985年前后在婴儿期用过吡哌酸及NFX的儿童到学龄期作随访,未发现骨发育及一般智力异常[12],亦有人认为人与其他哺乳动物可能有种族差异,QNS对人骨无损害。
印度曾对儿童以CPLX作前瞻性观察,3341人中仅1例儿童发生关节损害。
1997年我们对10例中期妊娠且已决定引产者用CPLX600mg,bid,治疗7d,引产后的胎儿软骨CPLX浓度平均为母血的171%,10例胎儿均未发现身长、体重及长骨形态异常,光镜检查亦与对照组一样,但电镜下均发现胞浆胞核有明显水样变化,故妊娠妇女仍不宜用FQNS[13]。
3.3药物相互作用已有材料报道了临床应用FQNS引起药物干扰,使治疗失败或引起不良反应发生。
①胃肠干扰,金属离子如镁、铝、铁与FQNS在胃肠赘合为盐,使两药均降低药效。
某院用NFX与思密达(Smeta,含铝)口服给药治疗,结果使一组细菌性痢疾患者症状延长,带菌出院。
故含上述金属离子药不能与FQNS同服,必要时则应先服FQNS,3h后再服含金属离子药。
②在肝细胞内微粒体(P450)靶位代谢竞争,有的FQNS如ENX及CPLX与氨茶碱或咖啡因等同用时血药浓度上升而出现兴奋、心悸甚至惊厥等不良反应发生。
③上述2种干扰在FQNS中产生干扰程度又有区别,肠道以NFX较多,肝酶代谢以ENX及CPLX最明显。
OFLX及长半衰期的FQNS如FLX、SPFX等小于5%,影响不大。
4FQNS的合理应用由于口服各种FQNS吸收好,大便及尿液浓度高,存留时间长,故FQNS目前在治疗肠道细菌感染性腹泻及泌尿生殖道细菌感染中仍为首选抗菌药。
由于最新的FQNS如司帕沙星、曲伐沙星等对球菌、衣原体、支原体及军团菌等抗菌活性好,多数只需qd给药,故适用于社区感染者治疗,应在临床认真考察其疗效。
FQNS对结核多数有效,但不宜普遍应用,只有个别传统结核药不能解决问题者采用,并且亦应联合用药,以防不良反应及耐药性增加。
多数腹泻及急性泌尿系统感染疗程达3d即可,而伤寒或副伤寒疗程以7d为宜,淋病则3~5d为宜。
孕妇、儿童特别是婴幼儿不宜使用,除非其他抗菌药不适宜者,个别可慎重选用。
呼吸道感染患者应用FQNS治疗应依病原菌选择用药,一般选用CPLX,球菌及衣原体、支原体肺炎则应试用SPFX,绿脓杆菌可选用CPLX。
包括结核杆菌在内的分枝杆菌,CPLX及OFLX已有疗效好的报道,据介绍LVFX,SPFX有更好的活性,但尚需临床规范观察其疗效。
由于FQNS是目前常用重要抗感染系列药,且其耐药发展是目前特别重视的问题,所以不宜普遍用作预防感染用药,只有个别情况除外,如:
①不适宜其他抗菌药的手术预防用药;②鼻咽部流行性脑脊髓膜炎双球菌带菌者的消除带菌状态治疗;③白细胞低下,必需抗菌药特殊保护用药者,并且注意剂量足够,疗程合理。
FQNS药物多数为剂量依赖型,对泌尿系统及肠道感染可试用qd给药。
多数FQNS有口服及静脉注射剂,对一些较重病例可采用序贯疗法,这样既可保证疗效,同时可节约住院及注射费用,可以使患者较早恢复家居生活,减少院内感染机会,值得今后推广。
FQNS经15年应用证明是一个较好的抗菌药系列,并且应运而生的新品种不断问世,但为防止耐药性的过快发展,临床应注意适应证及合理剂量,应尽量不开发局部用药剂型。
作者单位:
解放军302医院,北京100039参考文献[1]SchellhomC.ClassificationofquinolonesbyV.Andiole.Infection,1998,26∶63[2]姜素椿.喹诺酮类抗菌药物的临床应用.引进国外医药技术与设备.1995,1(4)∶223[3]李立津,王哲,胡文芝.氟哌酸和黄连素对志贺菌耐药性质粒清除研究.中华传染病杂志,1994,12
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