改良国际预后指数NCCNIPI对RCHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的预后评估1.docx
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改良国际预后指数NCCNIPI对RCHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的预后评估1.docx
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改良国际预后指数NCCNIPI对RCHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的预后评估1
中国肿瘤临床2015年第42卷第21期ChinJClinOncol2015.Vol.42.No.21
1051
弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB-celllym⁃phoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma,NHL)中最常见的亚型,约占所有成人NHL的30%~40%,为一种高度异质性肿瘤[1-2]。
20
多年来,国际预后指数(InternationalPrognosticIndex,IPI)一直是判断DLBCL患者行CHOP类化疗(环磷酰
胺、蒽环类、长春新碱、泼尼松)预后的基础工具[3]。
近些年来,免疫化疗(R-CHOP类)显著提高了所有高危患者的生存,已成为DLBCL一线治疗方案[4]。
研究发现在利妥昔单抗时代,IPI区分危险组,特别是高
危组患者的能力下降,预后价值显著降低[5]。
2014年,Zhou等[6]利用美国国家综合癌症网络(NCCN)的
数据,构建了一个关于利妥昔单抗治疗的预后模型NCCN-IPI,其甄别不同危险度能力较IPI更强。
但NCCN-IPI是否适合国内患者的危险度分层和预后评
估,目前尚无相关报道。
本研究回顾性分析了本院收治的168例初治DLBCL患者的临床资料,探讨利妥昔单抗时代NCCN-IPI对国内DLBCL患者的预后价值。
1材料与方法
1.1临床资料
收集天津医科大学肿瘤医院2008年1月至2013年1月收治的DLBCL患者共168例。
纳入标准:
初治
患者且年龄≥18岁;活检或手术病理组织均根据恶性淋巴瘤WHO分型确诊;未继发第二肿瘤;无严重的心、肺、肝、肾功能异常;均采用R-CHOP类方案治
疗,且化疗周期数≥4个;临床资料完整且均获得随访。
临床资料包括患者年龄、性别、AnnArbor分期、病理分型(参照Hans标准[7])、ECOGPS评分、结外
受累情况、IPI评分、B症状、乳酸脱氢酶(LDH)、血清β2-微球蛋白(β2-MG)水平等。
本研究通过医院伦理委员会审核。
1.2方法
1.2.1治疗所有患者均接受R-CHOP样方案治疗,每3周1次,至少4个周期。
利妥昔单抗375mg/m2,静
脉输注,化疗第0天应用,甲泼尼龙40mg及苯海拉明预防过敏。
CHOP样方案:
环磷酰胺(CTX)750mg/m2d1;多柔比星(ADM)50mg/m2d1或吡柔比星(THP)40~50mg/m2d1;长春新碱(VCR)1.4mg/m(2最大剂量≤2.0mg)d1;泼尼松片100mg/dd1~5。
早期患者
接受4~6个周期化疗加或不加累及野放疗,晚期患者接受6~8个周期化疗可加残留病灶或巨块处放疗。
部分患者病变部位行减瘤手术。
定(stabledisease,SD)和疾病进展(progressivedis⁃ease,PD)。
治疗结束后,开始2年每3个月复查1次血常规、肝肾功能及CT或B超;以后3年每6个月复查1次。
电话随访患者的生存情况,截止日期为2015年1
月1日。
无进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)
指患者开始治疗至疾病进展、复发或末次随访的时间。
总生存期(overallsurvival,OS)指患者开始治疗
至任何原因导致死亡或末次随访的时间。
生存时间以“月”计算。
1.3统计学分析
应用SPSS17.0统计分析。
Kaplan-Meier法行生
存分析,单因素分析采用Log-rank检验,多因素分析采用Cox回归模型,以P<0.05表示差异有统计学
意义。
2结果
2.1临床特征
全组共计168例患者,其中男性92例(54.8%),中位年龄58(24~80)岁,ECOGPS≥2分19例(11.3%);原发结外者占58例(34.5%),依次为:
胃肠道19例
(胃部14例,结肠3例,回盲部2例),韦氏环17例,腮腺、甲状腺4例,乳腺、肺3例,其他8例;AnnArbor分期Ⅲ~Ⅳ期94例(56.0%);发病时LDH升高120例
(71.4%),β2-MG升高45例(31.5%),伴有B症状者
47例(28.0%);骨髓、中枢神经系统、肝/胃肠道或肺脏受累者79例(47.0%)。
参照Hans分类标准,对139例患者按免疫亚型分为生发中心B细胞样(germinalcenterBcelllike,GCB)型53例(38.1%),非GCB型86
例(61.9%)(表1)。
2.2近期疗效与生存预后情况
全组患者中位治疗(5±1.38)(4~10)个周期,151例患者可评价近期疗效,其中,71例(42.3%)达CR,63例(37.5%)达PR,9例(5.4%)治疗时PD。
随访结
束时,49例患者死亡。
中位随访42(15~88)个月,中位PFS未达到,平均PFS为(61.57±2.41)个月,3年PFS率为(68.2±3.7)%;中位OS未达到,平均OS为(66.93±2.18)个月,3年OS率为(75.9±3.4)%,5年OS率为(65.1±5.2)%
(图1)。
单因素分析发现,年龄、ECOG、疾病分期、
LDH、β2-MG、结外受累、IPI及NCCN-IPI等影响患者
OS(P<0.05)。
不同免疫亚型患者OS率差异无统计学意义(P>0.05)。
多因素分析显示AnnArbor分期
1.2.2疗效评价及随访每2个周期依据Cheson标Ⅲ~Ⅳ期、NCCN-IPI≥6分和IPI3~5分为预后不良
准[8]评价近期疗效,分为完全缓解(completere⁃
因素(P<0.05,表2)。
sponse,CR)、部分缓解(partialresponse,PR)、疾病稳
2.3IPI和NCCN-IPI评分
1052中国肿瘤临床2015年第42卷第21期ChinJClinOncol2015.Vol.42.No.21
全组患者分别采用IPI和NCCN-IPI评分系统进行危险分层(表3)。
根据IPI评分,低危组占30.4%,
中低危组27.4%,中高危组25.0%,高危组17.3%。
3年PFS分别为87.5%、72.8%、58.8%和43.7%,其中,低
危和中低危组、中高危和高危组3年PFS无明显差异(P值分别为0.076和0.306)。
3年OS分别为91.8%、76.7%、67.9%和47.1%。
其中,中高危和高危组3年OS无明显差异(P=0.095,图2)。
表1168例初治DLBCL患者的临床特点
Table1Clinicalcharacteristicsof168patientswithDLBCLatdiagnosis
Characteritics
No.ofpatients
n(%)
Age(years)
168
58±11.8
Mean±SD
Range
24-80
>60
168
76(45.2)
Gender
92(54.8)
Male
Female
168
76(45.2)
ECOGPS
149(88.7)
0-1
≥2
139
19(11.3)
Pathologicaltype
53(38.1)
GCB
Non-GCB
168
86(61.9)
Bsymptoms
47(28.0)
Yes
No
121(72.0)
Extranodal*
168
79(47.0)
AnnArborstage
24(14.2)
Ⅰ
Ⅱ
50(29.8)
Ⅲ
51(30.3)
Ⅳ
168
43(25.6)
LDHlevel(U/L)
120(71.4)
>245
≤245
143
47(28.6)
β2-MGlevel(U/L)
45(31.5)
>2.6
≤2.6
168
98(68.5)
IPI
51(30.4)
Low(0-1)
Lowintermediate
(2)
46(27.4)
Highintermediate(3)
42(25.0)
High(4-5)
168
29(17.3)
NCCN-IPI
32(19.0)
Low(0-1)
Lowintermediate(2-3)
64(38.1)
Highintermediate(4-5)
53(31.5)
High(≥6)
19(11.3)
*Extranodal:
Dieaseinbonemarrow,CNS,liver/gastrointestinaltractorlung
100
Survivalfunction
survival%()
80
Censored
60
Cumulative
40
20
0
20
40
60
80
A
0
100
OS(months)
100
Survivalfunction
survival%()
80
Censored
60
Cumulative
40
20
0
20
40
60
80
B
0
100
PFS(months)
A.OS;B.PFS
图1168例DLBCL患者的总生存和无进展生存
Figure1OSandPFSof168patientswithDLBCL
表2DLBCL患者预后因素的单因素和多因素分析
Table2UnivariateanalysisandCoxproportionalhazardsmodelforOS
Variables
Univariateanalysis
Multivariateanalysis
χ2
P
HR(95%CI)
P
Age
13.488
<0.001
Gender
0.145
0.704
ECOGPS
19.203
<0.001
Pathologicaltype
5.114
0.067
Bsymptoms
1.017
0.313
AnnArborstage
16.205
<0.001
2.203(1.199-4.048)0.011
LDH
7.033
0.008
β2-MG
5.674
0.017
Extranodal
6.739
0.009
IPI
22.529
<0.001
3.352(1.446-5.243)0.005
NCCN-IPI
54.471
<0.001
4.297(1.624-7.371)0.003
NCCN-IPI评分系统有8个计分点:
骨髓、中枢神经系统、肝/胃肠道或肺侵犯、Ⅲ~Ⅳ期和ECOG≥2
分,每项计1分;年龄40~60岁,计1分;60~75岁,计2分;>75岁,计3分;LDH比率1~3,计1分;>3,计2
中国肿瘤临床2015年第42卷第21期ChinJClinOncol2015.Vol.42.No.21
1053
分。
低危(0~1分)组占19.0%,中低危(2~3分)组占
94.5%、85.4%、61.2%和38.1%,各组OS率有明显差异
38.1%,中高危(4~5分)组占31.5%,高危(≥6分)组占
(P<0.01)。
且高危组3年OS明显低于IPI评分高危组
11.3%。
3年PFS分别为92.9%、79.3%、54.0%和33.7%,
(3年OS率:
38.1%vs.47.1%),由此可见,NCCN-IPI评
各组PFS率有明显差异(P<0.05)。
3年OS分别为
分危险区分能力和分层能力较优于IPI评分(图3)。
表3根据IPI和NCCN-IPI评分系统的生存分析
Table3SurvivaloutcomesindifferentriskgroupsdefinedbyIPIandNCCN-IPI
Modelsandriskgroups
3-yearOS(%)
P
3-yearPFS(%)
P
IPI
<0.001
<0.001
Low(0-1)
91.8
87.5
Lowintermediate
(2)
76.7
72.8
Highintermediate(3)
67.9
58.8
High(4-5)
47.1
43.7
NCCN-IPI
<0.001
<0.001
Low(0-1)
94.5
92.9
Lowintermediate(2-3)
85.4
79.3
Highintermediate(4-5)
61.2
54.0
High(≥6)
38.1
33.7
100
IPI
Lowrisk
survival%()
80
Low-intermediate
High-intermediate
60
Highrisk
Lowrisk-censored
Cumulative
40
Low-intermediate-censored
Highrisk-censored
High-intermediate-censored
20
0
20
40
60
80
A
0
100
OS(months)
100
IPI
Lowrisk
survival%()
80
Low-intermediate
High-intermediate
60
Highrisk
Lowrisk-censored
Cumulative
20
Low-intermediate-censored
Highrisk-censored
40
High-intermediate-censored
0
20
40
60
80
B
0
100
PFS(months)
A.OS;B.PFS
图2不同IPI分组患者的总生存和无进展生存
Figue2Kaplan-MeiercurvesofOSandPFSofDLBCLpatientsstratifiedbythestandardIPI
100
NCCN-IPI
Lowrisk
survival%()
80
Low-intermediate
High-intermediate
60
Highrisk
Lowrisk-censored
Cumulative
40
Low-intermediate-censored
Highrisk-censored
High-intermediate-censored
20
0
20
40
60
80
A
0
100
OS(months)
100
NCCN-IPI
Lowrisk
survival%()
80
Low-intermediate
High-intermediate
60
Highrisk
Lowrisk-censored
Cumulative
20
Low-intermediate-censored
Highrisk-censored
40
High-intermediate-censored
0
20
40
60
80
B
0
100
PFS(months)
A.OS;B.PFS
图3不同NCCN-IPI分组患者的总生存和无进展生存
Figue3Kaplan-MeiercurvesofOSandPFSofDLBCLpatientsstratifiedbyNCCN-IPI
1054中国肿瘤临床2015年第42卷第21期ChinJClinOncol2015.Vol.42.No.21
3讨论
1993年,有研究报道欧美16个研究组通过对
2031例NHL患者分析,制定了非霍奇金淋巴瘤的国际预后指数评分系统(IPI)[3]。
IPI评分是判断NHL,尤其是DLBCL预后的公认指标,并可指导治疗方案的选择。
它包含年龄、ECOG、AnnArbor分期、LDH和
结外受累数目5个临床指标,并将患者分为4个独立的危险组,5年总生存率分别为75%、51%、43%和26%。
IPI评分中的危险因素仅是一些临床指标的结合,不
能反映肿瘤内在的分子生物学异质性[9]。
在临床实践中,对于相同IPI评分的DLBCL患者,其生存期却
不尽相同。
进入利妥昔单抗时代以来,IPI评分的局
限性更加突出,大样本研究表明,IPI不能很好地区分低危和低中危、中高危和高危患者[5]。
Sehn等[10]采用改良IPI(R-IPI)评分将患者分成“很好”,“好”和“差”3组,4年OS率分别为94%、79%和55%,但高危组生
存率仍不低于50%,提示该评分系统尚不完善。
最近研究发现,外周血淋巴细胞(ALC)是DLBCL患者独
立于IPI评分的预后指标,且在R-CHOP时代仍然有效[11]。
Cox等[12]使用ALC/R-IPI评分重新对DLB⁃CL患者分层:
低危(R-IPI较好且ALC≥0.84×109/L),中危(R-IPI差或ALC<0.84×109/L)和高危(R-IPI差且ALC<0.84×109/L)3组预后(OS、EFS和PFS)有显著差异。
然而,Bari等[13]在831例DLBCL患者中比较了
IPI、R-IPI和ALC/R-IPI的预后价值,发现R-IPI和ALC/R-IPI对高危患者分层能力依旧有限。
因此,在
R-CHOP时代,迫切需要更精准的预后系统来分辨高
危患者,指导个体化精准治疗。
2014年,Zhou等[6]构建了一个新的预后模型
NCCN-IPI。
与IPI相比,NCCN-IPI也是由一组相同的临床因素组成,并划分了4个危险组。
但NCCN-IPI有8个得分点,采用了更精细的年龄分组、标准化
LDH和更准确的结外受累部位,可更好地捕捉到由此增加的预后风险[6]。
1)年龄区分更精细。
Klapper等[14]报道DLBCL基因变异与年龄相关,随年龄增长
而逐渐累积。
这些变异主要包括:
ABC亚型、MYC、BCL2、BCL6表达等。
将年龄纳入多因素分析时,许
多遗传学突变的预后价值下降,进一步证实了年龄是重要的预后指标。
Zhou等[6]报道连续的年龄对生存
的影响是线性的,以年龄≤40岁为参照,以15~20岁为增幅(即40~60岁、61~75岁和>75岁)提供了最优的模型拟合[HR(95%CI)分别为:
2.4(1.4~4.2),
P=0.0002;3.2(2.0~5.3),P<0.0001;6.1(3.5~10.6),P<0.0001]。
2)标准化LDH。
IPI评分中仅将LDH分为
“升高”和“正常”,不能精确反映患者的肿瘤负荷[15]。
标准化LDH以LDH比率≤1作为参照,分为比率>1~3
和>3两组。
且标准化LDH的影响是非线性的,在比率为3时达到平台,能更好地反映疾病恶性程度。
3)结外部位区分更准确。
Zhou等[6]还发现诸如骨
髓、中枢神经系统、胃肠道或肺等重要器官的侵犯(P<0.001)比结外侵犯数目>1处(P>0.05)更有预测
价值,而脾、骨骼和泌尿系统累及意义不大。
NCCN-IPI评分中4个危险组5年OS分别为96%、82%、64%和33%,而IPI评分中分别为90%、77%、62%和54%。
对于高危患者,5年OS分别为33%vs.54%,可
见,尤其对于高危患者,NCCN-IPI危险区分能力明显优于IPI[6]。
随后,Huang等[16]在100例DLBCL患者中也比较了IPI和NCCN-IPI评分系统,患者中位年龄63.8岁,
Ⅲ~Ⅳ期46例,44例有主要器官侵犯。
IPI评分低危35例,中低危38例,中高危20例,高危17例。
NCCN-
IPI评分低危11例,中低危43例,中高危32例,高危
14例。
IPI评分患者3年OS率分别为86%,69%,50%
和44%,中高危和高危组无明显差异。
NCCN-IPI评
分3年OS率分别为100%,73%,60%和37%,各组生存差异明显(P=0.001)。
Melchardt等[17]回顾性分析了499例DLBCL患者,IPI评分低危34.5%,中低危30.3%,中高危22.8%,高危12.4%。
NCCN-IPI评分低危9.4%,中低危39.9%,中高危37.9%,高危13%。
NCCN-IPI中,4个危险组PFS(3年PFS:
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