心血管药物简要分析.docx
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心血管药物简要分析
心血管系统药物分析
心血管疾病已成为目前世界发达国家的主要死亡原因。
一些发展中国家心血管疾病也逐渐成为威胁生命的头号杀手。
心血管药物对增进人类生命健康,改善生活质量有着重大的、特殊的社会意义。
自八十年代中期心血管药物就步人其研制开发的黄金阶段。
进入九十年代,其主导地位更是不可替代。
它是世界范围内用量最多,销售额最大的一类治疗药物。
至今一直稳居各类药物之首。
一、心血管药物的分类及代表药物
(一)抗心绞痛药
1.硝酸酯类:
硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、戊四硝酯等。
2.受体阻断药:
普萘洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔等。
3.钙通道阻滞药:
维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平等。
(二)抗动脉粥样硬化药
1.主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物
1)他汀类药物:
洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。
是胆固醇合成的限速酶——羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂。
2)胆汁酸结合树脂:
考来烯胺(消胆胺)和考来替泊(降胆宁)。
2.主要降低三酰甘油和极低密度脂蛋白的药物
1)贝特类:
氯贝丁酯(安妥明)现已少用,新的贝特类药物,如非诺贝特、吉非贝齐、环丙贝特等。
2)烟酸类:
烟酸和阿西莫司。
3.血管内皮保护剂及内皮素受体拮抗剂
目前具有这方面作用的药物有硫酸粘多糖类的肝素、硫酸软骨素A、冠心舒、藻酸双酯钠和硫酸葡聚糖等。
4.抗血小板与纤维蛋白原溶解药
如阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、双嘧达莫、前列环素、硫氧唑酮、维脑路通等。
(三)抗高血压药分类
1.利尿药如氢氯噻嗪等。
2.钙通道阻滞药如硝苯地平等。
3.RAAS抑制药
1)血管紧张素转化酶(ACE)抑制药:
如卡托普利、恩那普利等。
2)血管紧张素Ⅱ受体(AT1受体)阻断药:
如氯沙坦等。
4.交感神经抑制药
1)中枢性降压药:
如可乐定等。
2)神经节阻断药:
如樟磺咪芬等。
3)去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药:
如利血平、胍乙啶等。
4)肾上腺素受体阻断药:
α1受体阻断药:
哌唑嗪;
β受体阻断药:
普萘洛尔等、阿替洛尔、美托洛尔等;
α和β受体阻断药:
拉贝洛尔。
5.血管扩张药
1)钾通道开放药:
如吡那地尔等。
2)直接扩血管药:
如肼屈嗪(肼苯哒嗪)、硝普钠等。
目前,利尿药、钙通道阻滞药、β受体阻断药、ACE抑制药及AT1受体阻断药五大类为第一线抗高血压药物。
(四)抗心律失常药
I类钠通道阻滞药
IA中度阻滞钠通道,抑制K+外流:
奎尼丁、普鲁卡因胺
IB轻度抑制钠通道:
利多卡因、苯妥英钠
IC重度抑制Na+内流:
普罗帕酮
Ⅱ类受体阻断药:
普萘洛尔、美托洛尔
Ⅲ类延长APD药:
胺碘酮
Ⅳ类钙通道阻滞药:
维拉帕米、地尔硫卓
(五)抗心力衰竭药
强心苷、米力农、β受体激动剂、利尿剂等。
二、心血管药物市场应用情况
1.心血管药物在全球药品市场中占据着极其重要的位置
表2.1.12010年全球畅销药类别排名(前十位)
排序
类别
1
抗肿瘤药
2
血脂调节药
3
呼吸系统药
4
糖尿病治疗药
5
抗溃疡药
6
血管紧张素Ⅱ抑制剂
7
抗精神病药
8
自身免疫性疾病用药
9
抗抑郁药
10
抗艾滋病病毒药
其中的血脂调节药、血管紧张素Ⅱ抑制剂都属于心血管药物类别。
表2.1.22010年全球畅销药排名(前十位)
排序
类别
1
阿托伐他汀
2
氯吡格雷
3
沙美特罗替卡松
4
埃索美拉唑
5
富马酸喹硫平
6
瑞舒伐他汀
7
依那普利
8
英夫利西单抗
9
阿达木单抗
10
奥氮平
其中,阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、依那普利都为抗高血压药物。
2.心血管系统中各类药物的市场应用情况
某医院对2008年心血管系统药物利用情况进行了一项分析统计,如下:
表2.2.1各类心血管系统药物的消费金额统计及排序
药品类别
品种数
金额比例/%
排序
中药制剂
7
34.41
1
防治心绞痛药
8
29.61
2
钙拮抗剂
11
13.11
3
调血脂药剂抗动脉粥样硬化药
6
11.03
4
降血压药
12
6.30
5
抗心律失常药
4
1.76
6
周围血管舒张药
2
1.25
7
抗休克的血管活性药
7
0.92
8
β-受体阻断药
3
0.79
9
利尿药
5
0.39
10
其他
3
0.35
11
治疗慢性心功能不全的药物
2
0.07
12
由表2.2.1可知,该院心血管系统药物消耗金额最大的药品类别为中药制剂,其次为防治心绞痛药、钙拮抗药、调血脂药及抗动脉粥样硬化药,4类药品所占比例共计88.16%。
占比例最少的为治疗慢性心功能不全的药物。
在所有类别中,降血压药品种数最多,为12种其次为钙拮抗剂为11种。
表2.2.2各类心血管系统药物DDDs统计及排序
药品类别
DDDs比例/%
排序
序号比
防治心绞痛药
25.64
1
2.00
调血脂药及抗动脉粥样硬化药
23.02
2
2.00
降血压药
14.32
3
1.67
利尿药
13.74
4
2.50
钙拮抗剂
8.50
5
0.60
中药制剂
5.24
6
0.17
治疗慢性心功能不全的药物
4.12
7
1.71
抗心律失常药
1.85
8
0.75
β-受体阻断药
1.73
9
1.00
抗休克的血管活性药
1.19
10
0.80
周围血管舒张药
0.36
11
0.64
其他
0.30
12
0.92
DDDs可反映药品在临床上的使用频率,提示用药的流行趋势。
DDDs越大代表该药的使用频度越大。
由表2.2.2可知,DDDs值最大的药物类别为防治心绞痛药,其次为调血脂药及抗动脉粥样硬化药、降血压药、利尿药。
4类药品所占比例共计76.72%。
序号比是某段时间药物的消耗金额序号与该药的DDDs序号的比值。
序号比值大的药品一般表明其价格便宜、使用率高、日用药金额低,反之则表明其价格高、使用率低、日用药金额高。
整体看来,利尿药、防治心绞痛药、调血脂药及抗动脉粥样硬化药序号比大于或等于2.00,提示这几类药物使用频度较高,价格较低,尤其是利尿药,序号比值为2.50。
中药制剂的序号比最低仅为0.17,提示该类药物费用和用药频度同步性较差。
表2.2.3消费金额排序列前20位的药品及DDC统计
排序
药品通用名
药物金额/元
DDC/元
1
苦碟子注射液
328396.00
72.50
2
注射用单硝酸异山梨酯
160384.00
56.00
3
银杏叶注射液
130364.00
149.50
4
阿托伐他汀钙片
126932.40
5.40
5
马来酸桂哌齐特注射液
76224.00
256.00
6
丹参川穹嗪注射液
48261.40
124.53
7
注射用盐酸地尔硫卓
44140.80
105.60
8
单硝酸异山梨酯缓释片
39363.24
2.53
9
福辛普利钠片
25597.39
5.61
10
注射用丹参
25300.14
79.69
11304徐彤药物ayao
盐酸曲美他嗪片
25187.19
3.85
12
刺五加注射液
15806.50
65.65
13
苯磺酸氨氯地平
14962.16
6.04
14
盐酸贝那普利片
14003.69
2.93
15
长春西汀注射液
12681.50
188.34
16
盐酸胺碘酮注射液
12392.70
40.40
17
硝苯地平控释片
10717.55
5.69
18
盐酸胺碘酮片
8910.24
6.08
19
非洛地平缓释片
8626.50
3.96
20
前列地尔注射液
7975.00
108.75
由表2.2.3可知,消耗金额排序前20位的药品中,4种药品为中药制剂,并且均为注射剂,提示中药注射剂消耗金额较高。
4种药品为防治心绞痛药,占该类药物品种数的一半。
就DDC来看,DDC值超过100元的药物有马来酸桂哌齐特注射液、长春西汀注射液、银杏叶注射液、丹参川穹嗪注射液、前列地尔注射液以及注射用盐酸地尔硫卓,中药制剂的DDC值均在60元以上,DDC值较大。
三、心血管药物的新药研发情况
1.抗高血压药
3.1.1在研的抗高血压药物
地拉普利+美尼地平
Chiesi
ACEI+钙拮抗剂
注册
盐酸普萘洛尔
Reliant
Β受体阻滞剂
注册
盐酸考尼伐坦
Yamanouchi
加压素1拮抗剂
注册前
PW-2101
Penwest
未明确
注册前
佐芬普利+氢氯噻嗪
Menarini
ACEI+利尿药
注册前
ambrisentan
雅培(Abbott)
内皮素受体拮抗剂
III期
枸橼酸西地那非
辉瑞(Pfizer)
5-磷酸二酯酶抑制剂
III期
antihypertensives
ASACPharma
未明确
III期
sitaxsentansodium
Encysive
内皮素受体拮抗剂
III期
伊洛前列素氨丁三醇
ScheringAG
前列腺素I2激动剂
III期
达卢生坦
Myogen
内皮素受体拮抗剂
III期
氯维地平
AstraZeneca
钙拮抗剂
III期
aliskiren
Novartis
肾素拮抗剂
III期
乐卡地平+依那普利
Recordati
钙拮抗剂+ACEI
III期
KW-3902
KyowaHakko
腺苷A1受体拮抗剂
II期
BG-9928
CVTherapeutics
腺苷A1受体拮抗剂
II期
furosemideGR
Depomed
利尿剂
II期
alagebriumchloride
Alteon
糖基化抑制剂
II期
阿肽地尔
Mondobiotech
血管活性肠肽激动剂
I期
(-)氨氯地平
Sepracor
钙拮抗剂
II期
热点药物介绍:
(1)赖诺普利属血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),是高血压治疗中应用最广泛的药物之一,也是ACEI中唯一的非脂溶性药物,本身不含巯基,不能通过血脑屏障,无中枢系统不良反应。
作为非前体药物,赖诺普利不需要在肝脏水解,不需要激活或代谢即有活性,是肝功能不良患者的首选药物。
该药在有效降压的同时,可提高患者胰岛素敏感性,有效治疗糖尿病肾脏并发症。
(2)阿利克仑(aliskiren)是肾素抑制剂的代表药物,可阻断肾素对血管紧张素转化为血管紧张素I(AngI)的作用,减少血浆肾素(PRA)活性,降压效果比较肯定。
目前,ACEI、血管紧张素受体拈抗剂、利尿剂等降压药都使血浆肾素增高,只有该药能使血浆肾素下降。
(3)缬沙坦,商品名代文,是抗高血压药物市场销售增长最快的药物之一,作为抗高血压一线用药已在全球80多个国家获准。
缬沙坦是一种口服有效的特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT)拮抗剂,它选择性地作用于AT受体亚型,与AT受体的亲和力比与AT受体的亲和力强20000倍。
(4)依普利酮(eplerenone)作为第一个选择性醛固酮受体拈抗剂,可选择性作用于醛固酮受体,对盐皮质激素的亲和力是螺内酯15~2O倍,而对雄激素和孕激素受体的亲和力比螺内酯小500倍,激素相关不良反应发生率较螺内酯明显降低。
(5)奥马曲拉——中性内肽酶血管紧张素转化酶(NHP-ACE)双重抑制剂
心房利钠钛(ANP)有舒张血管,促进心脏舒张和利尿作用,同时可以抑制内源性醛固酮释放。
NEP是ANP的代谢酶,抑制其活性可增强ANP作用。
研究发现,NEP的ACE的活性基因结构相似,NEP-ACE双重抑制剂可抑制ACE,减少AngⅡ生成并升高缓激肽水平;抑制NEP后,可使ANP和肾上腺隋质水平增高。
后者是肾上腺髓质产生的舒张管活性物质,通过释放一氧化碳,前列腺素,降钙素基因相关肽,激活腺苷酸环化酶产生cAMP等作用介导血管舒张。
(6)受体激动剂:
菲诺多泮
菲诺多泮作为新型D1受体激动剂,小剂量可扩张外周血管,增加肾脏血流;大剂量可显著降低血压。
菲诺多泮与多巴胺相比有以下几个特点:
半衰期较短;对光不敏感,不会引起氰化物中毒;停药后亦无血压反跳现象,耐受性和硝普钠类似,对肾脏有保护作用,现已被美国食品药品管理局批准用于高血压急症及恶性高血压治疗。
(7)内皮素受体阻断剂:
波生坦
内皮素受体的效应主要由ETA和ETB两类受体介导,ETA与ETB亚型分布于血管平滑肌细胞上,具有强大的血管收缩功能同时可刺激多种细胞有丝分裂,增强血管紧张素和醛固酮分泌,降低抗利尿激素分泌。
ET受体阻断剂波生坦可阻断ETA与ETB受体,降低血压,不引起反射性心动过速,同时不影响神经内分泌系统活性。
(8)T型钙通道阻滞剂:
米贝地尔
选择性T通道阻滞剂米贝地尔,对T通道的作用是对L通道作用的30-100倍。
与L型钙通道阻滞剂相比,通道阻滞剂具有高度血管选择性,扩张冠状动脉而缓解心绞痛,无负性肌力作用,无反射性心动过速,并能减慢心率,副反应小,尤其适用于高血压合并冠心病和心衰患者米贝地尔的出现,不仅为高血压的治疗提供了一种新的武器,而且必将对T型钙通道的生理功能的研究起着重大的推动作用。
此外,还有奈必洛尔、索他洛尔、丁酸氯维地平、左氨氯地平、阿折地平、佐芬普利钙、奥美沙坦酯等。
2.抗心绞痛药
一种新的抗心绞痛化合物(F15845)正在研发当中,其可保护心肌细胞,免除缺血损害,同时产生较小血流动力学效应。
目前使用最多的钠离子通道阻断剂相对而言缺少特异性,而F15845则特异地靶向于损伤程度较大的钠离子通道。
由于与现有治疗药物的作用机制不同,F15845可与其他常规药物(如β受体阻滞剂等)同时服用。
F15845目前处于Ⅱ期临床研究阶段,也代表了其他心脏疾病治疗的新方法。
此外,生长因子也有望作为治疗顽固性心绞痛的一种十分有潜力的治疗手段。
热点药物介绍:
(1)伊伐布雷定,法国servier公司开发的抗心绞痛新药,2005年11月经欧洲药审局批准在欧洲27个国家上市,用于治疗对β受体阻滞药禁忌或不能耐受的慢性稳定性心绞痛。
该药是首个选择特异性心脏起搏电流抑制剂,具有特殊的降低心率作用。
(2)雷诺嗪,一种晚钠离子电流选择性阻滞剂(ranolazine)近期由Roche公司在美国正式上市。
该药由美国Syntex公司于20世纪80年代后期开始研发,2003年由CVTherapeutics公司向美国FDA递交新药临床申请并于2003年9月通过可进行新药临床试验评审。
2006年1月27日获得FDA批准,成为近十多年来首个获准的慢性心绞痛治疗药物。
并有望成为美国心脏病学会和美国心脏学
会(ACC—AHA)推荐的慢性稳定型心绞痛治疗方案的辅助治疗药物。
3.抗动脉粥样硬化药物
3.1他汀类药物
(1)默克制药公司于1987年和1988年分别上市了洛伐他汀和辛伐他汀,随后其他几种HMG-CoA还原酶抑制剂也加入了越发激烈的市场竞争,包括普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀(后来撤出市场)和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。
他汀类药物的数量还在不断的增加。
(2)匹伐他汀——某些他汀类药物被证实可能导致肌肉损伤。
由于这些不良反应的产生,另一个代谢途径(如细胞色素类)的他汀类药物脱颖而出。
例如日本兴和(Kowa)制药公司的匹伐他汀(pitavastatin),匹伐他汀是一种合成的HMG-CoA还原酶抑制剂,其降低LDL-C水平的能力与阿托伐他汀、罗舒伐他汀相当,但细胞色素P450同工酶类对匹伐他汀的代谢作用并不是那么显著,大部分药物经过葡萄苷酸化而转变成无活性的内酯衍生物,这种代谢途径显著地降低了与其他药物和食物产生相互作用的风险。
(3)他汀类复方制剂
①Advicor(洛伐他汀+缓释烟酸),Caudet(阿托伐他汀+氨氯地平)、Simcor(辛伐他汀+缓释烟酸)。
除了改善临床疗效(主要原因是提高了患者顺应性),患者使用更加方便外,这些复方制剂的出现使药物在其生命周期的成熟期内再现辉煌。
②默克公司的复方制剂(laropiprant+烟酸+辛伐他汀)正处于Ⅲ期临床研究阶段,而laropiprant+烟酸+阿托伐他汀的复方制剂也已进入临床前开发阶段。
Laropiprant(拉罗皮兰)是一种前列腺素D2的选择性拮抗剂,可以减少由于烟酸导致的面色潮红。
3.2抗凝剂
3.2.1在研的抗凝剂
产品
研制单位
研究阶段
tecarfarin(ATI-5923)
ARYxTherapeutics
Ⅲ期临床
apixaban
百时美施贵宝公司
Ⅲ期临床
idraparinuxsodium
赛诺菲-安万特公司
Ⅲ期临床
flovagatran
英国Trigen公司
Ⅲ期临床
LMWheparin
美国EmisphereTechnologies
Ⅱ期临床
solidheparin
美国EmisphereTechnologies
Ⅱ期临床
betrixaban
美国默克/Portola制药公司
Ⅱ期临床
TAK-442
日本武田(Takeda)制药公司
Ⅱ期临床
TB-402
比利时ThromboGenics公司
Ⅱ期临床
R-1663
罗氏公司
Ⅰ期临床
DP-4088
美国默克公司
Ⅰ期临床
RO-14
RoviPharmaceutical
Ⅰ期临床
heparin
西班牙Advancell公司
临床前
AZ-13097363
阿斯利康公司
临床前
EP-37
EndotisPharma
临床前
EP-8000
EndotisPharma
临床前
LMWheparin
加拿大Generex生物技术公司
临床前
glycosaminoglycans
苏格兰GlycoMar公司
临床前
FVIIantisensetherapy
美国Isis制药公司(ISIS)
临床前
ISIS-404071
IsisPharmaceuticals
临床前
Hibor(bemiparinsodium)
Rovi制药公司
临床前
RO-16
Rovi制药公司
临床前
type1kallikrein
Sinobiomed
临床前
factorXainhibitors
日本武田(Takeda)制药公司
临床前
TT-105
Thrombotargets
临床前
TT-120
Thrombotargets
临床前
TT-123
Thrombotargets
临床前
TT-124
Thrombotargets
临床前
热点药物介绍:
(1)Arixtral(fondaparinuxsodium,戊聚糖钠)
Arixtra是新一代抗血栓药物,是一种高选择性Xa因子抑制剂,可有效阻断凝血瀑布的核心步骤,防止了血栓的形成和发展。
2002年2月在美国上市,用于预防骨科手术后的静脉血栓形成事件,也扩展到行髋关节置换手术的患者和膝关节置换手术的患者。
(2)达比加群(dabigatran,Pradaxa)
勃林格殷格翰公司的达比加群类似于阿斯利康公司已经撤市的希美加群(ximelagatran,Exanta),是口服给药的直接凝血酶抑制剂,2008年4月在英国首次上市,用于接受选择性全髋关节或者全膝关节置换术的VTE事件的预防。
本品通过特异性和选择性地抑制凝血酶来预防血栓形成,而凝血酶是凝血连锁
反应中使纤维蛋白原转化为纤维蛋白的核心与重要活性酶。
Pradaxa的起效和药效消失均较迅速,且具有可预测的抗凝作用,因此不需要进行凝血状况监测。
目前,市场上这类治疗药由赛诺菲-安万特的Lovenox(依诺肝素钠注射液)独占鳌头,但这种药为注射剂,相比之下,Pradaxa使用起来更为方便。
(3)氯吡格雷(clopidogre,lPlavix)
氯吡格雷选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/Óa复合物的活化,因此可抑制血小板聚集。
除ADP外,氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增,抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。
然而,越来越多的证据显示使用Pla-vix的患者中可能由于遗传药理学方面存在个体差异而导致疗效的差异,这造成了实验结果的不确定性。
目前,赛诺菲-安万特和百时美施贵宝公司正与FDA合作进一步研究遗传因素和其他被CYP450酶类代谢的药物对氯吡格雷作用的影响。
(4)普拉格雷(prasugrel,Effient)
礼来和日本三共(DaiichiSankyo)公司正在开发新型抗血小板药物普拉格雷用来治疗急性冠状动脉综合征,其表现为不稳定的心绞痛以及非ST段抬高型心肌梗死(UA/NSTEMI)。
普拉格雷也为进行经皮冠状介入的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者提供了一种疗法。
(5)特异性的P2Y12ADP受体拮抗剂正在研究中,包括阿斯利康公司的替卡格雷(ticagrelor)和TheMedicines公司的坎格雷洛(cangrelor),后者为替卡格雷的静脉注射类似物。
此外,胆固醇酯转移蛋白(CEPT)抑制剂及A2磷脂酶抑制剂类等全新药物正在研究过程中。
4.抗心律失常药
3.4.1在研的抗心律失常药
产品
研制单位
研发阶段
盐酸维纳卡兰
加拿大Cardiome制药公司
注册前
盐酸决奈达隆
赛诺菲-安万特公司
注册前
阿哌沙班
百时美-施贵宝公司
Ⅲ期临床
tecadenoson
美国CVTherapeutics
Ⅲ期临床
ATI-2042
ARYxTherapeutics
Ⅱ期临床
AZD-1305
阿斯利康公司
Ⅱ期临床
capadenoson
拜耳公司
Ⅱ期临床
ATP
CordexPharma
Ⅱ期临床
celivarone塞利瓦隆
赛诺菲-安万特公司
Ⅱ期临床
JTV-519
SequelPharmaceuticals
Ⅱ期临床
TB-402
比利时ThromboGenics
Ⅱ期临床
CVT-3619
美国CVTherapeutics
Ⅰ期临床
DB-772d
日本三共株式会社
Ⅰ期临床
硫酸舒欣啶
HUYA生物科学国际有限公司
Ⅰ期临床
INO-8875
Inotek制药公司
Ⅰ期临床
NTC-801
NissanChemical
Ⅰ期临床
GAP-134
惠氏公司
Ⅰ期临床
ant-iarrhythmic
Armgo制药公司
临床前
MSP-2000
MilestonePharmaceuticals
临床前
MSP-3000
MilestonePharmaceuticals
临床前
SAR-114646
赛诺菲-安万特公司
临床前
VerapamilCDT
SCOLRPharma
临床前
热点药物介绍:
(1)赛诺菲-安万特公司的决奈达隆(dro
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