艾贝宁右美托咪定详细说明书样本.docx

艾贝宁右美托咪定详细说明书样本.docx

《艾贝宁右美托咪定详细说明书样本.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《艾贝宁右美托咪定详细说明书样本.docx（12页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

艾贝宁右美托咪定详细说明书样本

  【药物名称】

通用名称：

盐酸右美托咪定注射液

商品名称：

艾贝宁

英文名称：

DexmedetomidineHydrochlorideInjection

汉语拼音：

YansuanYoumeituomidingZhusheye

【成分】

本品重要成分为盐酸右美托咪定，其化学名为：

（+）-4-（S）-[1-（2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪唑盐酸盐。

分子式：

C13H16N2·HCl

分子量：

236.7

本品辅料为氯化钠。

【性状】

本品为无色或几乎无色澄明液体。

【适应症】

用于行全身麻醉手术患者气管插管和机械通气时镇定。

【规格】

2ml∶200ug（按右美托咪定计）

【用法用量】

成人剂量：

配成4ug/ml浓度以1ug/kg剂量缓慢静注，输注时间超过10分钟。

本品在给药前必要用0.9%氯化钠溶液稀释达浓度4ug/ml，可取出2mL本品加入48ml0.9%氯化钠注射液中形成总50ml溶液，轻轻摇动使均匀混合。

操作过程中必要始终维持严格无菌技术。

普通地，静脉用药前应当肉眼检查药物有无颗粒物质和颜色与否变化。

剂量调节：

由于也许药效学互相作用，当本品与其她麻醉剂、镇定剂、安眠药或阿片类药物同步给药时也许需要减少给药剂量（见药物互相作用）。

肝、肾功能损伤患者和老年患者也许需要考虑减少给药剂量。

药物相容性：

由于物理相容性尚不拟定，本品不应与血液或血浆通过同一静脉导管同步予以。

当本品与如下药物同步予以时显示不相容：

两性霉素B，地西泮。

当本品与如下静脉液体和药物同步予以时已经显示了相容性：

0.9%氯化钠水溶液，5%葡萄糖水溶液。

已经证明某些类型天然橡胶也许吸取本品，建议使用合成或有涂层橡胶垫给药装置。

【不良反映】

由于临床实验是在各种不同状况下进行，因而一种药物在临床实验中观测到不良反映发生率不能与另一种药物进行直接比较，并且也许无法反映实际临床应用中观测到不良反映状况。

国外研究报道使用盐酸右美托咪定注射液与如下严重不良反映关于：

l        低血压、心动过缓及窦性停搏（见注意事项）

l        暂时性高血压（见注意事项）

国外研究报道与治疗有关发生率不不大于2%最常用不良反映为低血压、心动过缓及口干。

如下（涉及上市后状况）为国外临床研究中发生不良反映状况：

重症监护室（ICU）镇定

不良反映信息来源于重症监护室1007例患者接受持续输注盐酸右美托咪定注射液（Precedex）镇定实验。

平均总剂量为7.4ug/kg（范畴：

0.8~84.1），每小时平均剂量为0.5ug/kg/hr（范畴：

0.1~6.0），平均输注时间为15.9小时（范畴：

0.2~157.2）。

实验人群在17至88岁之间，43%≥65岁，男性占77%，93%为高加索人。

表1为发生率>2%药物不良反映。

最常用不良反映为低血压、心动过缓及口干。

表1:

发生率>2%不良反映——重症监护室镇定受试人群

身体系统/

不良反映

Precedex

所有治疗

N=1007

Precedex

随机治疗

N=798

安慰剂

N=400

丙泊酚

N=188

n（%）

n（%）

n（%）

n（%）

血管方面

低血压

高血压

248（25%）

123（12%）

191（24%）

101（13%）

48（12%）

76（19%）

25（13%）

7（4%）

胃肠道反映

恶心

口干

呕吐

90（9%）

35（4%）

34（3%）

73（9%）

22（3%）

26（3%）

36（9%）

4（1%）

21（5%）

20（11%）

1（1%）

6（3%）

心脏方面

心动过缓

心房颤抖

心动过速

窦性心动过速

室性心动过速

52（5%）

44（4%）

20（2%）

6（1%）

4（0%）

36（5%）

37（5%）

15（2%）

6（1%）

4（1%）

10（3%）

13（3%）

17（4%）

2（1%）

3（1%）

0

14（7%）

2（1%）

4（2%）

9（5%）

全身性及给药部位症状

发热

高烧

寒战

外周性水肿

35（4%）

19（2%）

17（2%）

4（0%）

31（4%）

16（2%）

14（2%）

2（0%）

15（4%）

12（3%）

13（3%）

2（1%）

8（4%）

0

4（2%）

4（2%）

代谢及营养障碍

血容量减少

高血糖

低血钙

酸中毒

31（3%）

17（2%）

7（1%）

6（1%）

22（3%）

15（2%）

7（1%）

5（1%）

9（2%）

7（2%）

0

4（1%）

9（5%）

5（3%）

4（2%）

4（2%）

呼吸、胸部及纵隔障碍

肺不张

胸膜渗漏

缺氧

肺水肿

喘鸣

29（3%）

23（2%）

16（2%）

9（1%）

4（0%）

23（3%）

16（2%）

13（2%）

9（1%）

4（1%）

13（3%）

4（1%）

8（2%）

3（1%）

1（0%）

12（6%）

12（6%）

5（3%）

5（3%）

4（2%）

精神症状

激越

20（2%）

16（2%）

11（3%）

1（1%）

血液及淋巴系统障碍

贫血

19（2%）

18（2%）

7（2%）

4（2%）

损伤、中毒及并发症

给药后出血

15（2%）

13（2%）

10（3%）

7（4%）

观测

排尿量减少

6（1%）

6（1%）

0

4（2%）

程序镇定：

不良反映信息源自于两项程序镇定实验，这两项实验中共有318例患者接受了盐酸右美托咪定注射液（Precedex）治疗。

平均总剂量为1.6ug/kg（范畴：

0.5~6.7），每小时平均剂量为1.3ug/kg/hr（范畴：

0.3~6.1），平均输注时间为1.5小时（范畴：

0.1~6.2）。

实验人群在18至93岁之间，30%患者≥65岁，男性占52%，61%为高加索人。

表2为发生率>2%药物不良反映。

最常用不良反映为低血压、心动过缓及口干。

表脚注为生命体征指标报告为不良反映预先设定原则。

两项实验中患者呼吸速率下降和缺氧发生率在Precedex给药组和对照组均相似。

表2:

发生率>2%不良反映——程序镇定受试人群

身体系统/

不良反映

Precedex

N=318

安慰剂

N=113

n（%）

n（%）

血管方面

低血压1

高血压2

173（54%）

41（13%）

34（30%）

27（24%）

呼吸、胸部及纵隔障碍

呼吸抑制5

缺氧6

呼吸缓慢

117（37%）

7（2%）

5（2%）

36（32%）

3（3%）

5（4%）

心脏方面

心动过缓3

心动过速4

45（14%）

17（5%）

4（4%）

19（17%）

胃肠道反映

恶心

口干

10（3%）

8（3%）

2（2%）

1（1%）

1、低血压绝对和相对定义为：

收缩压<80mmHg或比实验药物输注前值低30%如下，或舒张压<50mmHg。

2、高血压绝对和相对定义为：

收缩压>180mmHg或比实验药物输注前值高30%以上，或舒张压>100mmHg。

3、心动过缓绝对和相对定义为每分钟心跳次数<40或比输注前值低30%如下。

4、心动过速绝对和相对定义为每分钟心跳次数>120或比输注前值高30%以上。

5、呼吸抑制绝对和相对定义为呼吸频率<每分钟8次或比基线下降了25%以上。

6、缺氧绝对和相对定义为SpO2<90%或比基线减少了10%。

上市后状况：

下列不良反映是盐酸右美托咪定注射液（Precedex）获准上市后观测到。

由于这些不良反映是由样本人数尚不明确用药人群自发报告，因而不能确切预计其发生频率或拟定不良反映与药物因果关系。

低血压和心动过缓是Precedex获准上市后最常用不良反映。

表3：

Precedex上市后浮现不良反映

身体系统

首选项

全身

发热、高烧、血容量减少、浅麻醉、疼痛、僵硬

心血管系统（总体状况）

血压波动、心脏病、高血压、低血压、心肌梗塞

中枢及外周神经系统

头晕、头痛、神经痛、神经炎、言语障碍、抽搐

胃肠道系统

腹痛、腹泻、呕吐、恶心

心率和节律障碍

心律不齐、室律不齐、心动过缓、缺氧、房室传导阻滞、心跳停止、期外收缩、心房纤维颤抖、心脏传导阻滞、T波倒置、心动过速、室上性心动过速、室性心动过速

肝胆系统病症

γ-谷氨酰转肽酶增长、肝功能异常、血胆红素过多、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶

代谢及营养障碍

酸中毒、呼吸性酸中毒、高钾血症、碱性磷酸酯酶增长、口渴、低血糖

精神症状

激越、混乱、妄想、幻觉、幻想

红细胞异常

贫血

肾脏疾病

血液尿素氮增长、少尿

呼吸系统

呼吸暂停、支气管痉挛、呼吸困难、高碳酸血症、通气局限性、缺氧、肺充血

皮肤及附属器

出汗增长

血管

出血

视觉障碍

闪光幻觉、视觉异常

【禁忌】

对本品及其成分过敏者禁用。

【注意事项】

本品只能由专业人士在具备医疗监护设备条件下使用。

由于本品已知药理作用，患者输注本品时应当进行持续监测。

低血压、心动过缓和窦性停搏

有报道迷走神经张力高或不同给药方式（如迅速静脉注射或推注）健康青年志愿者予以本品后发生临床明显心动过缓和窦性停搏。

有报道血压过低和心动过缓与本品灌输关于。

如果需要医药救治，治疗也许涉及减少或停止本品输注，增长静脉液体流速，抬高下肢，以及使用升高血压药物。

由于本品有也许加剧迷走神经刺激引起心动过缓，临床医生应当做好干预准备。

应当考虑静脉予以抗胆碱能药物（例如，格隆溴铵、阿托品）来减轻迷走神经紧张性。

在临床实验中，阿托品或格隆溴铵在治疗本品引起大多数心动过缓事件中有效。

然而，在某些有明显心血管功能不良患者中，规定更进一步急救手段。

当对有晚期心脏传导阻滞和/或严重心室功能不全患者予以本品时应当小心谨慎。

由于本品减少了交感神经系统活性，在血容量过低、糖尿病或慢性高血压以及老年患者中也许预期会发生更多血压过低和/或心动过缓。

当予以其她血管扩张剂或负性频率作用药物时，同步予以本品也许有附加药效影响，应当谨慎给药。

暂时性高血压

浮现暂时性高血压重要在负荷剂量期间观测到，与本品外围血管收缩作用关于。

暂时性高血压普通不需要治疗，然而减少负荷输注速度也许是抱负。

觉醒力

某些予以本品患者当受到刺激时可观测到是觉醒和警觉。

在没有其她临床体征和症状状况下，仅此一项不应当被以为是缺少疗效证据。

停药症状

重症监护室镇定：

如果本品给药超过24小时并且突然停止，也许导致与报道另一种α2肾上腺素药可乐定相似停药症状。

这些症状涉及紧张、激动和头疼，随着或跟随着血压迅速升高和血浆中儿茶酚胺浓度升高。

程序镇定：

短期输注本品（<6小时）停药后未浮现停药症状。

肝脏损伤

由于右美托咪定清除率随着肝脏损伤严重限度下降，对于肝脏功能损伤患者应当考虑减少剂量。

依赖性

右美托咪定在人体中潜在依赖性还没有研究。

然而，由于在啮齿动物和灵长类动物中研究已经证明右美托咪定与可乐定具备相似药理学作用，突然中断本品也许产生可乐定样停药症状。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

在孕妇未进行充分良好临床研究。

右美托咪定只有在潜在好处不不大于对胎儿潜在危险时才可以在孕妇使用。

本品对待产和生产孕妇安全性尚未研究。

因而，在待产和生产期间涉及剖腹产术时不推荐本品。

尚不懂得本品与否分泌到人乳中。

放射性同位素示踪右美托咪定皮下予以哺乳雌鼠后在乳汁中分泌。

由于许多药物在人乳中分泌，哺乳期妇女应当慎用本品。

【小朋友用药】

本品在18岁如下小朋友患者安全性和有效性尚不明确。

因而，本品不推荐用于这些人群。

【老年用药】

已知右美托咪定重要通过肾脏排泄，该药在肾功能损伤病人中发生不良反映危险性更大。

年老病人肾功能减少，因而对年老病人应当谨慎选取剂量，并且监测肾脏功能也许是有用。

国外临床研究中，重症监护室镇定实验中共有729例患者≥65岁，200例患者≥75岁。

65岁以上患者中，给本品后心动过缓和低血压发生率较高。

因而65岁以上患者使用本品时需考虑减少剂量。

程序镇定临床实验中共有131例患者≥65岁，47例患者≥75岁。

低血压发生率65岁或以上为72%、75岁或以上为74%，65岁以上患者为47%。

因而65岁以上患者使用本品时应当减少负荷剂量，建议以0.5ug/kg，输注10分钟以上。

【药物互相作用】

麻醉剂/镇定剂/催眠药/阿片类

同步予以本品和麻醉剂、镇定剂、催眠药和阿片类也许导致药物作用增强。

国外研究报道已经拟定了盐酸右美托咪定与七氟烷、异氟烷、丙泊酚、阿芬太尼和咪达唑仑影响。

右美托咪定和异氟烷、丙泊酚、阿芬太尼和咪达唑仑之间没有药动学互相作用。

然而，由于也许药效学互相作用，当同步予以本品时，也许规定减少本品或随着麻醉剂、镇定剂、催眠药和阿片类药物剂量。

神经肌肉阻断

在一项对于10个健康志愿者国外研究中，盐酸右美托咪定给药45分钟，血浆浓度为1ng/mL时没有导致与罗库溴铵给药有关神经肌肉阻断限度临床明显增长。

【药物过量】

国外资料显示：

在一项耐受性临床研究中，对健康志愿者予以盐酸右美托咪定剂量达到或超过了0.2~0.7ug/kg/hr，达到最大血浆浓度大概是治疗范畴上限13倍。

在达到最高剂量两个受试者中观测到最明显影响是一度房室传导阻滞和二度心脏传导阻滞，随后房室传导阻滞和心脏传导阻滞在一分钟内自然消除，未发现血液动力学影响。

在重症监护病房镇定研究中5例患者过量接受了盐酸右美托咪定。

这些患者中2例没有症状报告；一例患者接受了2ug/kg负荷剂量10分钟（推荐负荷剂量两倍），一例患者接受了0.8 ug/kg/hr维持输注剂量。

其她两例接受2ug/kg负荷剂量10分钟患者浮现心动过缓和/或低血压。

一例接受推注未稀释盐酸右美托咪定负荷剂量（19.4ug/kg）患者浮现心跳停止，并得到成功救治。

【药理毒理】

药理作用

右美托咪定是一种相对选取性a2-肾上腺素受体激动剂，具备镇定作用。

动物缓慢静脉输注右美托咪定10~300ug/kg时可见对a2-肾上腺素受体选取性作用，但在较高剂量下（³1000ug/kg）缓慢静脉输注或迅速静脉注射给药时对a1和a2-受体均有作用。

毒理研究

遗传毒性

右美托咪定Ames实验、哺乳动物细胞正向基因突变实验成果均为阴性:

大鼠S9代谢活化条件下体外人体淋巴细胞染色体畸变实验、NMRI小鼠体内微核实验为阳性，但在有或无S9代谢活化条件下体外人体淋巴细胞染色体畸变实验、CD1小鼠体内微核实验成果为阴性。

生殖毒性

雄性或雌性大鼠自交配前分别10周和3周直至交配期间，每日皮下注射予以右美托咪定剂量高达54ug/kg（依照ug/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射给药剂量）未见对生育力影响。

大鼠妊娠第5-16天皮下注射予以右美托咪定剂量高达200ug/kg、家兔妊娠第6-18天皮下注射剂量高达96ug/kg，未见致畸作用。

依照ug/m2计算，大鼠剂量相称于最大推荐人体静脉注射给药剂量2倍；依照血浆药物AUC值，家兔暴露量与最大推荐人体静脉注射给药剂量下暴露量相似。

大鼠在剂量为200ug/kg时可见胎仔毒性，体现为着床后丢失增长，存活幼仔数减少。

无影响剂量为20ug/kg（依照ug/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射给药剂量）。

大鼠自妊娠第16天至哺乳期间皮下注射予以右美托咪定，在剂量为8、32ug/kg（依照ug/m2计算，低于最大推荐人体静脉注射给药剂量）时导致幼仔体重减轻，32ug/kg剂量组幼仔可见运动功能发育迟滞。

32ug/kg剂量组F2代还可见胚胎与胎仔毒性。

2ug/kg剂量下未见上述毒性。

妊娠大鼠皮下注射予以放射性标记右美托咪定，可见胎盘转运。

【药代动力学】

国外研究资料显示：

在健康志愿者（N=10）研究中，当静脉输注剂量范畴为0.2~0.7ug/kg/hr时，呼吸率和氧饱和度保持在正常范畴内，未见呼吸抑制。

静脉输注后，右美托咪定药代动力学参数如下：

迅速分布相分布半衰期（t1/2）大概为6分钟；终末清除半衰期（t1/2）大概为2小时；稳态分布容积（Vss）大概为118升。

清除率大概为39L/h。

评价清除率平均体重为72kg。

静脉输注本品0.2~0.7ug/kg/hr直到24小时右美托咪定呈现线性动力学。

表4列出了（在接受恰当负荷剂量后）分别持续12和24小时输注盐酸右美托咪定0.17ug/kg/hr（目的浓度为0.3ng/mL）、24小时输注0.33ug/kg/hr（目的浓度为0.6ng/mL）和24小时输注0.70ug/kg/hr（目的浓度为1.25ng/mL）后重要药代动力学参数。

表4.药代动力学参数Mean±SD

参数

负荷输注（min）/总输注时间（hrs）

10min/12hrs

10min/24hrs

10min/24hrs

35min/24hrs

右美托咪定目的浓度（ng/mL）和剂量（ug/kg/hr）

0.3/0.17

0.3/0.17

0.6/0.33

1.25/0.70

t1/2*, h

1.78±0.30

2.22±0.59

2.23±0.21

2.50±0.61

CL, L/h

46.3±8.3

43.1±6.5

35.3±6.8

36.5±7.5

Vss,  L

88.7±22.9

102.4±20.3

93.6±17.0

99.6±17.8

AvgCss#，ng/mL

0.27±0.05

0.27±0.05

0.67±0.10

1.37±0.20

        *作为调和平均值和伪拟原则差。

        #AvgCss=右美托咪定平均稳态浓度。

（12小时输注2.5~9小时取样，24小时输注2.5~18小时取样）。

分布：

右美托咪定稳态分布容积（Vss）大概为118升。

在正常健康男性和女性志愿者血浆中对右美托咪定蛋白结合进行了评价。

在不同浓度实验中其平均蛋白结合率为94%；男性和女性蛋白结合率相似。

与健康受试者相比，肝损伤受试者右美托咪定与血浆蛋白结合功能明显下降。

体外研究观测了芬太尼、酮咯酸、茶碱、地高辛和利多卡因取代右美托咪定结合蛋白也许，成果未观测到右美托咪定血浆蛋白结合率变化。

体外又研究了苯妥英钠、华法林、布洛芬、普萘洛尔、茶碱和地高辛蛋白结合被右美托咪定取代也许，成果表白没有药物蛋白结合似乎被右美托咪定明显取代。

代谢：

右美托咪定几乎完全被生物转化，很少以原形从尿和粪便中排出。

生物转化涉及直接葡萄苷酸化和细胞色素P450介导代谢。

右美托咪定重要代谢途径是：

直接N-葡萄苷酸化成非活性代谢产物；脂肪羟基化作用（重要由CYP2A6介导）产生3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧基右美托咪定；右美托咪定N-甲基化产生3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定。

清除：

右美托咪定终末清除半衰期（t1/2）大概为2小时，清除率大概为39L/h。

质量平衡研究证明静脉输注放射性标记右美托咪定9天后平均95%放射活性物质从尿中回收，4%在粪便中。

尿中可以检测到右美托咪定原形。

输注本品后24小时内大概85%放射活性物质从尿中排出。

尿中排出放射活性物质分段分离证明为N-葡萄苷酸化产物占34%。

此外，脂肪羟基化作用产物3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧酸右美托咪定大概占14%。

右美托咪定N-甲基化产生3-羟基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定大概占18%。

N-甲基代谢产物自身是次要循环成分，在尿中未检测到。

大概28%尿代谢物未被辨认。

性别：

右美托咪定药代动力学未观测到性别差别。

老年患者：

右美托咪定药代动力学特性不随年龄而变化。

年轻（18~40岁）、中年（41~65岁）和老年（>65岁）受试者中右美托咪定药代动力学无差别。

儿科患者：

右美托咪定在儿科患者药代动力学特性未被研究。

肝功能损伤：

在不同限度肝功能损伤受试者（Child-Pugh分类A、B或C），右美托咪定清除率值比健康受试者低。

轻、中和重度肝功能损伤受试者平均清除率值分别为正常健康受试者74%、64%和53%，游离药物平均清除率分别为正常健康受试者59%、51%和32%。

尽管本品给药需达到效果，但是肝功能损伤患者或许需要考虑减少给药剂量（见用法用量、注意事项）。

肾功能损伤：

严重肾功能损伤受试者（肌酐清除率：

<30mL/min）右美托咪定药代动力学（Cmax、Tmax、AUC、t1/2、CL和Vss）与健康受试者相比无明显差别。

但是，肾功能损伤患者右美托咪定代谢物药代动力学未被评价。

由于大多数代谢物从尿中排出，肾功能损伤患者长期输注很也许导致代谢物蓄积（见用法用量）。

【贮藏】遮光密闭，常温（10-30℃）保存。

【包装】西林瓶包装。

5瓶/盒；10瓶/盒。

【有效期】18个月。

【执行原则】YBH0609

【批准文号】国药准字H0248

【生产公司】

公司名称：

江苏恒瑞医药股份有限公司

生产地址：

连云港市经济技术开发区黄河路38号

邮政编码：

222047

电话号码：

传真号码：