伏立康唑原料药车间工艺设计毕业设计说明书[管理资料].docx
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伏立康唑原料药车间工艺设计
目录
摘要 I
Abstract II
第一章产品概述 2
产品名称及分子式、分子结构 2
2
药代动力学 2
第二章工艺流程概述 2
2
RIN-1的合成 2
RIN-2的合成 2
2
(RIN)质量标准 2
第三章物料衡算 2
2
(氢解脱氯)的物料衡算 2
成盐的物料衡算 2
2
第四章能量衡算 2
计算方法与原则 2
2
还原工段物料衡算 2
成盐工段能量衡算 2
拆分工段物料衡算 2
第五章设备选型 2
选型方法和原理 2
部分标准设备的选型 2
第六章车间布置形式 2
2
2
2
第7章劳动安全 2
2
2
2
第八章三废防治及综合应用 2
2
2
第九章管道布置设计 2
2
管道设计的基本要求 2
第十章劳动保障与安全生产 2
车间安全生产守则 2
环境卫生 2
生产装置安全操作要则 2
小结 2
致谢 错误!
未定义书签。
参考文献 2
摘要
伏立康唑是一种光谱三唑类广谱类抗真菌药。
其适应症有:
治疗侵袭性曲霉病。
治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)。
治疗由足放线病菌和镰刀菌引起的严重感染。
伏立康唑主要用于免疫缺陷患者进行性的、可威胁生命的感染。
本设计中,伏立康唑由氢解脱氯、手型拆分、游离再经回收、干燥、精制得到。
设计包括:
产品概述、工艺流程设计、物料衡算、热量衡算、设备计算与选型、典型设备设计、车间布置设计、劳动保护、“三废”处理及其综合利用与工程经济。
设计利用办公软件MicrosoftWord进行了物料衡算、热量衡算、设备选型与计算,同时利用AutoCAD软件绘制了带控制点的工艺流程图,车间平立面布置图,局部配管图,非典型设备图。
关键词:
伏立康唑;抗真菌药;工艺设计
Abstract
Voriconazoleisabroad-spectrumtriazoleantifungalspectrum.Theindicationsare:
treatmentofinvasiveaspergillosis.Treatmentoffluconazole-resistantseriousinvasiveCandidainfections(includingC.krusei).TreatmentofthefootbacteriaandactinomycetesseriousinfectionscausedbyFusarium.Voriconazoleismainlyusedforimmunocompromisedpatientsprogressive,life-threateninginfections.
Inthisdesign,voriconazolebytheliberationofhydrogenchloride,hand-typesplit,freeandthenrecycled,dried,refinedget.Designincludes:
Overview,processdesign,materialbalance,heatbalance,calculationandselectionofequipment,thetypicalequipmentdesign,plantlayoutdesign,laborprotection,"threewastes"treatmentanditsutilizationandengineeringeconomics.
DesignedtouseofficesoftwareMicrosoftWordwerematerialbalance,heatbalance,equipmentselectionandcalculation,whiletakingadvantageofAutoCADsoftwaretodrawaflowchartwithcontrolpoints,workshopsandfacadelayout,localpipingdiagram,atypicalequipmentFigure.
Keywords:
Voriconazole;antifungals;processdesign
第一章产品概述
产品名称及分子式、分子结构
通用名:
威凡,匹纳普,莱立康
化学名:
(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇
英文名:
VoriconazolePowderforSolutionforInfusion
化学结构:
分子式:
C16H14F3N5O
分子量:
349
产品药理作用
伏立康唑是第三代合成的三唑类广谱抗真菌药,为氟康唑衍生物,具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点,尤其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好。
可静脉注射或口服,口服具有良好的生物利用度,适于胃肠道功能正常的病人,特别是肾功能衰竭、不宜采用静脉注射用的溶剂——环糊精的病人。
产品试用症
侵入性曲霉菌病,对氟康唑耐药的严重侵入性念珠菌病感染(包括克鲁斯念珠菌)以及由足放线菌属和镰刀菌属引起的严重真菌感染。
主要用于进行性、有致命危险的免疫损害患者。
不良反应
总体情况:
在治疗试验中最为常见的不良事件为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱。
与治疗有关的,导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍。
药代动力学
一般药代动力学特点分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。
对伴有曲霉病危险因素(主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤)的患者研究发现,每日2次口服伏立康唑,每次200mg或300mg,共14天,其药代动力学特点(包括吸收快,吸收稳定,体内蓄积和非线性药代动力学)与健康受试者一致。
由于伏立康唑的代谢具有可饱和性,所以其药代动力学呈非线性,暴露药量增加的比例远大于剂量增加的比例。
因此如果口服剂量从每日2次,每次200mg增加到每日2次,每次300mg时,估计暴露量(AUCτ)倍。
当给予受试者推荐的负荷剂量(静脉滴注或口服)后,24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。
如不给予负荷剂量,仅为每日2次,多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。
吸收:
口服本品吸收迅速而完全,给药后1-2小时达血药峰浓度。
口服后绝对生物利用度约为96%。
当多剂量给药,且与高脂肪餐同时服用时,伏立康唑的血药峰浓度和给药间期的药时曲线下面积分别减少34%和24%。
胃液pH值改变对本品吸收无影响。
分布:
l/kg,提示本品在组织中广泛分布。
血浆蛋白结合率约为58%。
一项研究中,对8名患者的脑脊液进行了检测,所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。
代谢:
体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶,CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4代谢。
伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。
体内研究表明CYP2C19在本品的代谢中有重要作用,这种酶具有基因多态性,例如:
15-2的亚洲人属于弱代谢者,而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%。
在健康白人和健康日本人中的研究表明:
弱代谢者的药物暴露量(AUCτ)平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍,杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2倍。
伏立康唑的主要代谢产物为N-氧化物,在血浆中约占72%。
该代谢产物抗菌活性微弱,对伏立康唑的药理作用无显著影响。
排泄:
伏立康唑主要通过肝脏代谢,仅有少于2%的药物以原形经尿排出。
给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后,多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有80%和83%的放射活性在尿中回收。
绝大多数的放射活性(>94%)在给药(静脉滴注或口服)后96小时内经尿排出。
伏立康唑的终末半减期与剂量有关。
口服200mg后终末半减期约为6小时。
由于其非线性药代动力学特点,终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除
第二章工艺流程概述
详见附录一。
RIN-1的合成
RIN-1合成的化学反应式及操作过程
RIN-1合成的操作过程
操作过程:
将1000L甲醇、100KgRIN-0加入到反应釜X-00中,搅拌溶解;依次加入乙酸钠、质量分数为5%的Pd/C;抽真空将釜内的空气用氮气置换三次,通入氢气约L保持压强为103KPa,常温下反应3h。
反应完毕,打开排空阀,压入氮气将釜内氢气排空,打开底部出料口开关,将反应液放至中转罐,釜内残余物体用甲醇冲洗,合并液体至中转灌,转移至反应釜X-019中,将反应釜X-019底端出料口与离心机SWS600连接进行离心操作;固体回收处理,离心液储存于中转灌X-026中,将中转灌X-026中的离心液压回反应釜X-019,减压蒸馏,溶剂回收,残余固体加入二氯甲烷和水溶解,,控制温度滴加40%NaOH溶液,,静置分液,有机层储存于中转灌X-026,水层用二氯甲烷萃取,水层弃去进行污水处理,合并有机层。
有机层压入反应釜X-019,水洗,保留有机层,在X-19中减压蒸干有机层,溶剂回收,固体加入异丙醇打浆,搅拌2h,离心,离心液回收处理,固体40-50℃下常压干燥得目标产物RIN-1。
RIN-1,类白色固体,熔点124~128℃,收率:
60-70%。
RIN-0
甲醇
搅拌溶解
乙酸钠
5%Pd-C
催化加氢
离心
固体回收
母液减压蒸馏
剩余物
溶剂回收处理
二氯甲烷
水
搅拌
40%NaOH溶液,调pH=
分液
水相
有机相
二氯甲烷
萃取分液
水相
有机相
污水处理
合并
洗涤分液
有机相
水
减压蒸馏
固体
异丙醇
离心
离心液
固体
回收处理
常压干燥
RIN-1
水相
污水处理
溶剂回收处理
RIN-2的合成
RIN-2合成的操作过程
将RIN-1、丙酮加入至反应釜X-019中,搅拌溶解,加入R-(-)-樟脑-10-磺酸,继续搅拌,再加入甲醇,加热回流溶解,冷冻水冷却控制温度在18-22℃搅拌6h,将混合物抽入SSW600离心,离心液回收处理,固体在40-50℃下常压干燥得类白色固体RIN-2,收率35-45%,熔点:
℃。
丙酮
搅拌溶解
(-)-CSA
甲醇
加热回流
离心
母液回收处理
固体常压干燥
RIN-2
冷却析晶
依次将纯化水、二氯甲烷、RIN-2加入至反应釜X-21中,搅拌,从储液罐中滴加40%的NaOH溶液,~,停止搅拌,静置分液,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,水层弃去。
有机层用纯化水洗涤,水层弃去,有机层用无水硫酸钠干燥,离心,固体收集处理,离心液减压蒸馏得白色固体,固体用异丙醇溶解,通过管道压入洁净区,冷却降温至0℃,搅拌2h,离心,液体回收,固体在40-50℃下真空干燥12h,粉碎过80目筛,取样送检,检测合格后,进行外包装得成品伏立康唑(RIN)。
收率:
%。
二氯甲烷
异丙醇
离心
冷却降温
伏立康唑
滴加40%NaOH溶液
外包装
洁净区
RI
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