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Drugdosagerecommendationsinpatientswithchronicliverdisease
Drugdosagerecommendationsinpatientswith
chronicliverdisease
LeonorPeriáñez-Párraga,IciarMartínez-López,PereVentayol-Bosch,FrancescPuigventós-LatorreandOlgaDelgado-Sánchez
DepartmentofPharmacy.HospitalUniversitariSonEspases.PalmadeMallorca-IllesBalears,Spain
Periáñez-PárragaL,Martínez-LópezI,Ventayol-BoschP,PuigventósLatorreF,Delgado-SánchezO.Drugdosagerecommendationsinpatientswithchronicliverdisease.RevEspEnfermDig2012;104:
165-184.
ABSTRACT
Chronicliverdiseases(CLD)alterthekineticsofdrugs.DespitedosageadjustmentisbasedonChild-Pughscores,therearenoavailablerecommendationsand/oralgorithmsofreferencetofacilitatedosageregimens.
慢性肝脏疾病改变药物动力学,虽然可以基于Child-Pugh评分进行剂量调整,但目前尚无有效的建议和/或算法来作为剂量调整的参考依据。
Aliteraturereviewaboutdoseadjustmentofthedrugsfromthehospitalguide–whichareincludedinthelistoftheWHOrecommendeddrugstobeavoidedorusedwithcautioninpatientswithliverdisease–wascarriedout.Thetherapeuticnoveltiesfromthelastfewyearswerealsoincluded.Inordertodoso,thesummaryofproductcharacteristics(SPC),thedatabaseDrugDex-Micromedex,theWHOrecommendationsandthereviewarticlesfromthelast10yearsinMedlinewerereviewed.Moreover,thekineticparametersofeachdrugwerecalculatedwiththeaimofestablishingatheoreticalrecommendationbasedontheproposalofDelcòandHuet.
我们对医院指南中——包括WHO推荐的肝脏疾病患者避免或谨慎使用的药物列表——药物调整相关的文献进行了回顾综述。
近几年的新发表的关于治疗的文献也包括在内。
为了完成这一任务,我们对产品特性概要(SPC)、DrugDex-Micromedex数据库、WHO的推荐以及近10年中medline中的综述性文献进行了综述。
同时,为了能够按照Delcò和Huet的建议建立理论性建议,我们计算了每一个药物的药动学参数。
Recommendationsfor186drugsarepresentedaccordingtotheSPC(49.5%),DrugDex-Micromedex(26.3%)andWHO(18.8%)indications;sixrecommendationswerebasedonspecificpublications;thetheoreticalrecommendationbasedonpharmacokineticparameterswasproposedinfourdrugs.
我们根据SPC(49.5%)、DrugDex-Micromedex(26.3%)和WHO(18.8%)中的适应症提出了186种药物的用药建议,其中六种药物是基于其特殊出版物提出的建议,另外4种是基于药代动力学参数提出的理论建议。
Thefinalrecommendationsforclinicalmanagementwere:
dosagemodification(26.9%),hepatic/analyticalmonitoringofthepatient(8.6%),contraindication(18.8%),usewithcaution(19.3%)andnoadjustmentrequired(26.3%).
我们对临床处置的最终建议是:
26.9%的药物需要剂量调整,8.6%的药物需要监测肝脏功能或分析药物浓度,18.8%的药物被列为禁忌使用,19.3%的药物被列为慎用,26.3%)的药物无需调整剂量。
Inthisreview,specificrecommendationsforthepracticalmanagementofpatientswithchronicliverdiseasearepresented.Ithasbeenelaboratedthroughasynthesisofthepublishedbibliographyandcompletedbyfollowingatheoreticalmethodology.
在综述里,我们综合已经出版的参考资料,并通过一种理论方法学,对于慢性肝病患者的实际管理,提出了具体的建议。
Keywords:
Liverdisease.Liverdysfunction.Prescriptiondrugs.Hepaticimpairment.Dose-responserelationship.
INTRODUCTION
Theliverplaysafundamentalroleinthemetabolismofmostdrugsbecausehepaticandbiliaryexcretionprocessesdeterminetherateoftheireliminationfromthebody,whilebioavailabilityisaffectedbyfirst-passmechanisms.
肝脏在许多药物的代谢中具有重要作用,因为肝脏的胆汁分泌过程决定了它们从机体内消除的速度,而生物利用度则被首过消除机制所影响。
Alterationsaffectingthekineticsofdrugsinchronicliverdisease(CLD)aremainlyduetothreemechanisms:
reductionofportalbloodflowwhichaffectsthepre-systemiceliminationofhighextractiondrugs;decreasedsynthesisoftransportproteins,mainlyalbuminandalpha-glycoprotein,whichaffectthebioavailabilityofdrugshighlyboundtoplasmaproteins;reduceddrug-metabolizinghepaticenzymes,whichaffectstheamountofplasmaactivemetabolite,thus,theeffectivenessandtoxicity
(1).
慢性肝脏疾病(CLD)对药物代谢动力学的影响主要由于以下三种机制:
门脉系统血流的减少影响高提取药物的系统前清除;转运蛋白合成减少,主要是白蛋白和α糖蛋白的减少,影响高血浆蛋白结合率药物的生物利用度;肝脏药物代谢酶的减少,影响血浆中药物活性代谢产物的数量,进而影响药物的效率及毒性。
ChronicliverdiseaseisassessedthroughChild-Pughscoresystemwhichisbasedonfivevariables:
thepresenceofascitesandencephalopathy,plasmaconcentrationsofbilirubinandalbuminandprothrombintime.TheChild-Pughscoreindicatesthelevelofchronichepaticdamage:
score5-6isclassA(mild);7-9correspondstoclassB(mod-erate);and10-15isclassC(severe)(2,3).
慢性肝脏疾病采用Child-Pugh评分系统进行评价,这个评价系统主要基于以下五个变量:
腹水及肝性脑病的出现,血浆胆红素和白蛋白浓度以及凝血酶原时间。
Child-Pugh评分能指示慢性肝脏损害程度:
5-6分为A级(轻度),7-9分对应B级(中度),10-15分是C级(重度)。
AnotherclassificationschemesuchasMELD(ModelforEndstageLiverDisease)isbasedonserumbilirubinconcentration,serumcreatinine,theinternationalnormalizedratio(INR)ofprothrombintime,andtheunderlyingcauseofliverdisease(4).TheMELDscorewasdesignedtopredict3-monthmortalityamongpatientsonaliver-transplantwaitinglistandhasbeenadoptedtouseforallocatingprioritiesinpatientsawaitinglivertransplan-tation(5).However,unlikeinrenalpatients,whereestimatesofglomerularfiltrationrate(creatinineclearance,inulinclearance)correlatewithkineticparametersofdrugeliminationsuchasrenalclearance,theseclassificationschemeslackthesensitivitytoquantitatethespecificabilityofthelivertometabolizeindividualdrugs.Thatiswhyitisnotafrequentlyusedclassificationschemeforpharmacologicaladjustment.
另一种分类方法例如MELD(终末期肝病模型)是基于血清胆红素浓度、血清肌酐、凝血酶原时间国际标准化比值(INR)以及潜在的肝病病因。
MELD评分的设计用于预测那些等待肝脏移植患者的3个月死亡率及其肝脏分配的优先权。
然而,不像那些肾脏病人中肾小球率过滤(肌酐清除率,菊粉清除率)与药物清除的药动学参数之间的相关性那样,这种分类方法缺乏某种药物在肝脏代谢时的特定能力定量的敏感性。
这是这种分类方法不能作为药物根据药理学调整的常用依据的原因。
TherecommendationsfordrugdosageadjustmentinpatientswithCLDarebasedonChild-Pughscores.Since2003and2005respectively,theregulatingagenciesFoodandDrugAdministration(FDA)andtheEuropeanMedicinesAgency(EMA)requiretheperformanceofkineticstudiesprevioustotheauthorizationofnewdrugsinpatientswithCLDinordertoprovidefuturedoseadjustmentrecommendations(6,7).Thisinformationreflectedinthesummaryofproductcharacteristics(SPC)ishighlyuseful.However,agreatamountofdrugslackofthisspecificinformationbecausepatientsrecruitedinclinicaltrialsshowagoodhepaticfunction(Child-PugclassA)anddonothaveanadvancedliverdysfunction(Child-PughclassC).
慢性肝脏疾病病人的药物剂量调整推荐建议是基于Child-Pugh评分进行的。
分别自2003年和2005年起,美国食品药品管理机构(FDA)和欧洲药品管理机构(EMA)要求新药审定之前需要进行慢性肝病患者中的药代动力学研究,以便于提供进一步的药物剂量调整推荐建议。
这些反映在产品特性摘要(SPC)中的信息是非常有用的。
然而,许多药物缺乏这些特殊信息,因为临床试验中召集的病人显示一种好的肝脏功能(Child-Pug等级A),而没有进展的肝脏功能不全(Child-Pug等级C)。
Thecomplexityofhepaticmetabolismhaslimitedthedevelopmentoftoolsallowingpredictionsofdrugbehaviorinpatientswithchronicliverdisease.Unlikeinrenalinsufficiency,therearenoguidelinesandalgorithmsofreferencetofacilitatedrugdosageinthesepatients.Inthiscontext,thereisagrowingneedtocheckandexpandtheavailableinformationintheSPC.ThereviewofrecommendationsfromothersourcesandtheapplicationofcalculationproceduresbasedonthekineticparametersofthedrugareneededtoestablishpracticaldoserecommendationsinCLDforthefrequentlyuseddrugsinthecareenvironment.
肝脏代谢的复杂性限制了那些能够预测慢性肝病病人中药物行为的措施的发展。
不像肾功能不全的病人,目前还没有可供参考的指南和算法能协助我们在这种病人中的用药。
在这种背景下,对SPC进行更新检查以获取更多有用信息的需求逐渐增加。
那些在治疗过程中的常用药物,要建立在CLD病人中实用的剂量推荐建议,需要对一些其他资源的有关用药推荐的文献进行综述,以及基于药物代谢参数的药物应用计算程序。
Theaimofthisarticleistoprovidedoseadjustmentrecommendationsforthemostcommonlyuseddrugsinthehospitalinpatientswithchronicliverdisease.
本文的目的是为那些医院中患有慢性肝脏疾病患者中最常用的药物的剂量调整提供建议。
MATERIALSANDMETHODS
DrugswereselectedfromthelistofmedicinesWHOrecommendstoavoidortousewithcautioninpatientswithliverdisease(8),selectingthoseincludedinthehospitalPharmacotherapeuticGuide(PG).Thetherapeuticnoveltiesfromoverthelastfewyearswerealsoincluded.
药物的选择来自于WHO推荐在肝脏疾病中需要避免使用或谨慎使用的药物和医院药物治疗学指南中包含的需要避免使用或谨慎使用的药物,以及最近几年来最新的治疗性文献。
Aliteraturereviewaboutdosagerecommendationsinchronicliverdiseasewascarriedoutfortheselecteddrugsfromthefollowingsources:
a)SPC;b)DrugDexMicromedex(9);c)WHOrecommendations(8);andd)reviewarticlespublishedinthelast10yearsintheMedlinedatabasewiththefollowingsearchstrategy:
“Hepatic”[Ti]OR“liver”[Ti])AND(“Dose-ResponseRelationship,Drug”[Mesh])AND(Review[ptyp]AND(English[lang]ORSpanish[lang])AND“2001/02/27”[PDat]:
“2011/02/24”[PDat]).Thefollowingsearchengineswereused:
“Scholar-google”and“Alquimia”(10)withtheaimoffindingbulletinspublishedbycentersofreferencewhichincludedrugdosagerecommendationsinchronicliverdisease.
我们从以下资源中对选定药物在慢性肝病中的剂量推荐建议进行文献综述:
a)SPC;b)DrugDexMicromedex,c)WHO的推荐和d)采用下列搜索策略检索到的发表于Medline数据库的近10年内的综述性文献:
“Hepatic”[Ti]或“liver”[Ti]和(“Dose-ResponseRelationship,Drug”[Mesh])和(Review[ptyp]和(English[lang]或Spanish[lang])和“2001/02/27”[PDat]:
“2011/02/24”[PDat])。
我们采用了“Scholar-google”和“Alquimia”搜索引擎,以便寻找由参考中心发表的含有慢性肝病药物剂量调整的通报。
TableI.CategorizationanddoserecommendationinIHpatients.CategorizationbasedonHuetetal.(11)andKrähenbühletal.(12).RecommendationforinitialdoseadjustmentandmaintenanceadaptedfromDelcòetal.
(1)
表I
Category
分类
EH
肝提取率
F
生物利用度
PB
蛋白结合率
Generalrecommendation
推荐方案
1
High(≥60%)
高(≥60%)
≤40%
Any
任何水平
ReductionIdandMdby:
dosereduction=(Nd×F)/100
初始剂量减少
维持剂量:
剂量减少=(Nd×F)/100
2
Intermediate(30-60%)
中等(30-60%)
40-70%
Any
任何水平
Id:
startinthelowrangeofnormal
Id:
以正常剂量的低值开始
Md:
shouldbeadjustedasdescribedinlowEHandlowPB
Md:
需按照低EH和低PB描述的方法调整剂量
3
Low(≤30%)
低(≤30%)
≥70%
≥90%
<90%
Drugmonitoring药物浓度监测
Md:
CPA:
50%ofNd
CPB:
25%ofNd
CPC:
drugmonitoring监测药物浓度
4
Unknown未知
Id:
initialdose.Md:
maintenancedose.Nd:
normaldosewithoutliverdisease.EH:
hepaticextractionratio.F:
bioavailability.BP:
fractionboundstoproteins.CP:
Child-Pughindex.
Id:
初始剂量Md:
维持剂量Nd:
无肝病患者的正常剂量EH:
肝提取率F:
生物利用度BP:
蛋白结合率CP:
Child-Pugh指数
Thefinald
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