糖尿病综合药物讲解.docx
- 文档编号:7159285
- 上传时间:2023-01-21
- 格式:DOCX
- 页数:29
- 大小:265.03KB
糖尿病综合药物讲解.docx
《糖尿病综合药物讲解.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《糖尿病综合药物讲解.docx(29页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
糖尿病综合药物讲解
糖尿病治疗药物进展
糖尿病已成为全球性流行病,据WH报告,全世界有糖尿病患者1.6亿,到
2025年预计可达3亿;治疗糖尿病的费用很高,日本1998年直接治疗费用达169亿美元,我国每年也化费数十亿元。
药物治疗仍是治疗糖尿病的主要手段。
降血糖药物的研发已从侧重于胰岛素含量,转移到对胰岛素的抵抗上来,兼顾胰岛素的不足和胰岛素的抵抗,进一步推动了降血糖药物的研发进程。
在过去40年中,全球开发出百余种降血糖药物。
本项目通过系统介绍糖尿病药物的进展,掌握这类药物的分类、药物结构特点、药理学作用和机制、适应症、用法、常见的副作用。
糖尿病治疗药物的研究概述甘肃兰州军区兰州总医院药学部张汝学摘要:
糖尿病已经成为一种全球性疾病,但却仍不能根治。
且至今尚无针对病因的治疗措施。
治疗上除了使用传统的药物治疗,还应结合多种手段综合治疗。
同时加大药物的研发,并充分发挥我国中医中药优势。
关键词:
糖尿病降糖药胰岛素
糖尿病(diabetesmellitus)是由于胰岛素绝对或相对不足引起的以高血糖和多并发症并存为特征的内分泌代谢性常见病、多发病,可分为胰岛素依赖性糖尿病(insulindependentdiabetes,IDDM又称1型糖尿病)及非胰岛索依
赖型糖尿病(non-insulindependentdiabetes,NIDDM又称2型糖尿病)[1],
是一种严重危害人体健康的常见慢性终身疾病,主要表现为慢性高血糖并伴有碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢障碍。
糖尿病不是不治之症,但到目前为止,还没有—个国家能根治。
人类步入20世纪90年代以来,随着社会的发展,人口老龄化的趋势,糖尿病已经成为一种全球性疾病,在工业发达国家它仅次于癌症、心脑血管疾病,正肆虐着全球,正因为如此,糖尿病作为一种严重的非传染性慢性疾病,已成为世界各国关注的重大公共卫生问题。
从世界范围来看,糖尿病患病率增长速度最快的是正在由穷变富的发展中国家。
我国是典型的发展中国家,人民生活水平正在不断提高,人们的饮食结构正在由植物型向动物型转变,高热量食物正在增多,因而造成了糖尿病患者逐年增多的局面。
此外,人们糖尿病知识的缺乏,体力活动的减少,心理应激的增多,以及生活方式的不健康和不科学也为糖尿病发病率的上升推波助澜。
据我国最新糖尿病调查目前中国糖尿病的患病串为3.21%,并呈递增趋势,大城市的患病率已经达到5%—6%。
自七十年代以来,我国对糖尿病的发病情况进行了7次大型的普查,普查的情况见下表1。
表1我国对糖尿病的普查情况
普查时1可
普杳地区
样本数(万人)
患病率(坯)
潜在率(%)
1P78
上海
10.0000
1.012
1530
13省市
30.0000
0.609
1P36
大氐
3.5210
0.777
1993
令国
20.0000
2.5OC
丽
北京
2.0^82
3.444
3.27
1观
11省市
4.0000
3.210
4.76
1598
北京X所中小学
1.0000
5.30
1糖尿病的治疗手段
近年来虽然对遗传问题、病毒感染问题、自身免疫问题和拮抗胰岛索激素等许多病因学上的问题进行研究,但至今尚无针对病因的治疗措施,因此,临床上对患者的治疗目的着重于严
表二已上市各类口服障糖药
类别
通用名
商品名
上市国耐间
険哦腺类第一代
甲苯磺丁瞰Tolbutamide,DBaO)孰璜内Chloqaropamide)醍磺己瞅Auetohesaniide)妥拉磺SR(Tolazamide)
第二代
格列本敕Glit)enclamide)
优降糖
1972.法国
格列齐持〔Gliclazide)
达美康
1984,意大利
格列毗嗪(Glipizide)
美毗达
1975,德国
恪列美W(Gliniepmde)
糖适平
1996,荷兰、瑞士
丁福明(Buformin)二甲戏肥(Metformin)
格华止
苯乙双肌(Phenfonran)
阵糖灵
a一葡萄昔酶抑制剂
阿卡JSfiCAcarbose)乙洛列Se(Emiglitate)米格列醇(Miglitol)
拜糖平
19986,應国
糖醛还瘵酶抑制剂
阿司他丁(Akestatui)依帕司他〔印alfEEtat〕泊那司他(Ponalrestat)索比尼尔(Sarbiml)托瑞司他(Tolrestat)
19P2(日本
囉哩烷二酮类
曲格列酮(Trqgjitazone)
19959日雄
匹格列酮(Pioglitazone)
1999.5,美国
罗恪列酮〔Rosigjitazone)
1999.5,美国
Meglitinides
瑞格列奈(Repaglinide)
1999,美国
(孰茴苯醍类)
那洛列^(Nateglinide)
2口服降糖药物研发新动向
2.1人参皂苷Re的试验研究表明其具有明显的抗高血糖活性,可能为一类
新型抗糖尿病药的开发提供机会。
Novanis公司的治疗型糖尿病潜在新药二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaselV,DPPIV肿制剂,有可能为糖尿病新种类口服降糖药的发展铺平道路。
美国研究人员发现,新型非噻唑烷二酮(nonthiazolidinedione)双重过氧化
物酶体增生剂激活受体(PPAR)-a/丫激动剂LY456608可改善糖尿病动物模型的
胰岛素抗性和糖尿病的高血糖,并改善心血管风险因素。
表3朕岛素的发展史
时间
发展历程
1921
无宦型动物胰51素;含重50—60%,效价lOiu/mg
1926
重结晶法纯化无定型动物胰吕素
1934
动物胰日素锌结晶物诞生
1940年代
多次反复结晶动物咦壷,舍駆刖%,效价為山/■砲
1970
结晶单峰动物胰岛素
1970年代
结晶单组分动物胰S1素;半合成胰昌素
1982
礼莱公司首创基因工程人咦岛素
1950
礼莱公司首创人膻思素类愎物Lispro
2.2糖尿病的胰岛素治疗
2.3胰岛素的分类根据其纯度的不同分为:
结晶型、单峰型、单组分型;根据其药效作用快慢及维持时间分为:
速效(酸性、中性);中效(球蛋白锌);长效(protaminezincinsulin或suspensin或monotard);根据来源分为动物
胰岛素(牛、猪胰脏生化提取)和基因重组人胰岛素,相对动物胰岛素而言,重组人基因胰岛素有许多优点。
动物胰岛素大多用猪或牛的胰腺提取,其结构与人胰岛素不完全一致,而基因重组人胰岛素是由DNA基因重组技术制造的,对
非致病的大肠杆菌或酵母菌导入人体胰岛素基因转化而得,与人体胰岛素的结构、生物化学特性完全相同,并且不含动物蛋白杂质。
因此,基因重组人胰岛素活性更咼过敏反应等不良反应更少,安全性更咼,长期使用不易产生抗体[5]
基于以上的众多优势,基因重组人胰岛素毫无疑问地成为临床医师的当然之选,进而成为胰岛素治疗的主流。
2.4胰岛素作为治疗糖尿病药物发展趋势短期内重组人胰岛素将继续取代
动物胰岛素,从长远角度来看,非注射型胰岛素将替代传统型的注射剂型,不少病人因长期自我注射胰岛素致使身上扎满针眼,然而非注射型胰岛素的出现将使这些痛苦成为过去。
因此可以预计在不远的将来,形形色色的非注射型精确释药人胰岛素将成为降糖领域的畅销商品,而传统的注射剂将逐步淡出历史舞台;与此同时,传统的口服降糖药物也将因为疗效以及肝、肾毒性的原因而推动部分市场。
总之,随着非注射型胰岛素新制剂的出现,糖尿病的治疗药物将孕育着一场革命。
3降血糖中成药
祖国医学称糖尿病为“消渴”也叫“消病”。
从长期医疗实践中累积了丰富的临床经验,留下许多有效验方。
但在1992年以前并无申报批准治疗糖尿病的中药新药上市。
1993〜1999年3月,国家共批准降糖中药新药14种。
其中二类新药1种,三类新药4种,四类新药9种。
剂型有胶囊、口服液、颗粒剂、注射剂等。
共有8个处方,13种中药复方,只有1种是从中药材提取有效成分及其制剂的二类新药。
药效学研究证明均具有明显的降血糖和改善脂质代谢,消除自由基的作用,适用于轻度中度2型糖尿病,证属气阴两虚、气虚内热以及气阴两虚挟瘀型,能有效阻止和延缓糖尿病并发症的产生和发展,改善口渴、多饮、多食、多尿、乏力等症状,其中适用于气阴两虚型的有:
渴乐宁胶囊、渴
乐宁颗粒(四类新药);参芪降糖颗粒、参芪降糖胶囊(四类新药);益津降糖口服液(三类新药);人参糖肽注射液(二类新药);适用于气虚内热型的有:
金芪降糖胶囊、金芪降糖颗粒(四类新药);适用于气阴两虚挟瘀型的有:
愈三消胶囊(三类新药);芪蛭降糖胶囊(三类新药);消渴安胶囊(三类新药)。
以上诸品种的组方体现了祖国医学辩证论治的长处,突出益气养阴、补肾、健脾、清热、活血、化瘀等整体观念。
1999年3月以后上市的数种降糖中药新药制剂,其选药、治则、组方、用药大体上与上述相仿。
就降糖中药新药的研发而言,现有品种以古方改进提高为主,缺乏重大突破性新药,创新性不明显,今后应注重高科技创新性一、二类中药新药的开发,这是我国入世后面临的现实而又富挑战性的课题。
4结语糖尿病至今不能根治,解决的办法还是立足于防,着眼于治,防治糖尿病应遵循饮食控制、心理治疗和运动治疗方法,同时进行合理的药物治疗和血糖检测。
在饮食控制方面,除了限制糖的摄入量,还应在烟、酒、茶、食盐等方面进行合理控制。
(食盐可刺激肾上腺素分泌而导致血糖升高;吸烟能对胰岛素的需要量增加20%;酒精加速降血糖药物的代谢,影响肝脏调节血糖的作用),否则都会影响治疗效果。
本课重点:
糖尿病已经成为一种全球性疾病,但却仍不能根治。
且至今尚无针对病因的治疗措施。
治疗上除了使用传统的药物治疗,还应结合多种手段综合治疗。
同时加大药物的研发,并充分发挥我国中医中药优势。
参考文献
促胰岛素分泌杭尿糖病药物研究进展
甘肃兰州军区兰州总医院药学部张汝学
糖尿病是由于什么而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病?
糖尿病(DM)是世界范围的最常见的流行性疾病之一,其死亡率在发达国家仅次于心血管疾病、恶性肿瘤,成为第三位的致死病因疾病。
WH报告目前全
世界至少有1.35亿患者,预测到2025年将再增至3亿人。
全球估计发病率为2%-4%美国5%在我国,糖尿病的患病率正在剧增,从1979年的1.0%,1989年2.02%迅速上升到1996年的3.21%,年增长率超过0.1%,若将糖耐量异常(IGT)统计在内,则现有DM患者约6000万,居世界第二[1〜2]。
糖尿病是由于胰岛素在体内的绝对或相对不足而引起糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的疾病。
糖尿病主要分为胰岛素依赖型(1型即IDDM)和非胰岛素依赖型(2型即NIDDM),其中1型约占10%,2型约占90%以上。
糖尿病的治疗有饮食疗法、运动疗法和药物治疗。
绝大多数2型糖尿病患者需要用口服降糖药(OHA)控制血糖水平。
口服抗糖尿病药物按作用机制分为以下几类:
①胰岛素和胰岛
素类似物;②促胰岛素分泌的药物;③醛糖还原酶抑制剂;④胰岛素增敏剂;⑤抑制葡萄糖吸收的药物,如a-葡萄糖苷酶抑制剂。
其中促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物临床应用最早,研究也较为深入。
该类药物能够刺激INS合成或分泌,可分为磺酰脲类(SU)和格列奈类。
近年来不断有很好的药物开发上市,现就此作一概括:
1、磺酰脲(SU)类
SU类是一类具中等降糖作用的药物,主要通过与胰岛B细胞膜上SU受体结合,抑制ATP敏感的K离子(KATP)通道,导致细胞膜去极化和Ca2+进入胞内,从而促使INS的分泌与释放,而不是增加(3细胞INS的合成;其次,尚能轻微增强周围组织INS受体和受体后的敏感性;还可抑制胰高血糖素的分泌,促进脂肪细胞内葡萄糖转运,促使糖原合成,减少肝糖产生而达到降血糖(BG)目的。
1942年Janbon发现磺酰脲可引起试验动物血糖降低。
1955年发现胺苯磺丁脲有降血糖作用,但毒性太大。
用生物电子等排的原理设计出甲苯磺丁脲,于1956年上市用于治疗糖尿病。
甲磺丁脲的上市促进了磺酰脲类药物的发展,相继成功开发了氯磺丙脲、妥拉磺脲。
它们通过阻断胰腺3-细胞ATP敏感的
钾通道(K+-ATPase),导致Ca2+内流,促进胰岛素的分泌,同时由于其对心肌和血管平滑肌钾通道有阻断作用,导致心血管不良反应。
第一代磺酰脲类口服降糖药中的氯磺丙脲口服后10h达峰浓度,可维持36〜60h,为OHA中作用最长者,极易在体内蓄积而致低BG,临床现已弃用;而甲磺丁脲起效快、作用温和、价廉,一直沿用至今,尤其是在农村和一些经济水平较低人群。
第二代磺酰脲药物共同结构特征是分子中非磺酰脲部分含有酰胺键基团(-CO-NH—或-NH-CO-),与第一代相比药效学性质有所改善,口服剂量显著减少,降糖作用比第一代强,受他药的影响和干扰小,副作用轻且发生率少。
按降糖作用由强到弱依次包括格列本脲(1,glibenclamide优降糖)、格列波脲(克糖利)、格列吡嗪(2,glipizide美吡达))、格列齐特(达美康)、格列喹酮(Gliquidone,糖适平,糖肾平)。
格列本脲作用强而持久,降低空腹血糖(FBG)的效果较好;格列吡嗪有短效作用,对降低餐后高BG效果较好;格列齐特作用温和,降低FBG效果亦较好;格列喹酮虽然作用最弱,但为唯一不主要经肾排泄(仅5%经肾排泄)的本代药物,肝、肾副作用低,为DM肾病的首选药物。
分子药理学研究表明格列本脲选择性的结合到磺酰脲受体(SUR1),脲上N原子
上疏水性基团起决定性作用[3]。
第三代磺酰脲类降血糖药物格列美脲(3,glimepiride,亚莫利)由德国HoechstMarionRoussel(HMR)公司开发,1995年9月首次在瑞典上市,1996年经FDA比准进入美国市场,用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的2型
糖尿病,它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。
其独特之处是分子内侧链上含有两个巯基,故本药适用于对其他SU类失效的DM患者。
其显著特点是明显增加(3细胞释放INS,胰外作用尤其突出,可使空腹INS和C肽降低,每天用药一次,用量小、见效快、作用持续时间长,能同时降低空腹和餐后血糖(PBG)。
SU类中,它能最好地对INS分泌进行生理性调节,故出现低血糖危险较小,另外,其在肝脏代谢,肾功能不全患者使用安全,应用前景非常广阔。
Becic等[4]认为本品降糖作用较格列本脲强,持续时间也较长,但很少发生低BG反应,故明显优于格列本脲。
而Massi-Benedetti[5]则综合了全球格列美脲治疗经验,认为此药较少引起低BG,体重增加也较少,适用于老年和肾功能不全患者,并认为其对心肌缺血有保护作用。
本类为非肥胖的T2DM首选药,一般用于成年后起病单用饮食控制无效而胰岛功能尚存的轻、中度DM,对于FBG为8〜9mmol/L的早期T2DM效果较好,FBG高于10〜12mmol/L时,需联合用药方能获得满意BG控制。
临床应用除依据各药的作用特点之外。
是否易致低BG,也是应引起重视的因素之一。
第一代SU类因半衰期(T1/2)长,属长效类,低血糖等不良反应(ADR)较多且严重,基本上已被淘汰。
所余第二、三代中又分为中效和短效两
类,中效有格列本脲和格列齐特(T1/2分别为10~16h和10~12h),其主要ADR为低BG与短效药物相比,发生率较高且有时比较严重,短效主要有格列
吡嗪、格列喹酮和格列美脲,前者吸收快且T1/2短(3h),所以低BG发生少且轻,格列喹酮T1/2最短(1〜2h),格列美脲T1/2较短(5〜8h)且与受体结合快、解离也快,促分泌时间短且具较强的胰外作用,故后二者亦属短效药,低血糖同样都少而轻。
为使全天保持稳定的血药浓度,从而对BG有效控制,降低ADR发生率,现已有SU类品种的缓(控)释剂型面世,如瑞易宁(格列吡嗪控释片)和2004年3月在我国上市的达美康缓释片,每日服药一次即可达到普通片每日2〜3次同样的BG控制效果,不产生高INS血症,具良好服药依从性,深受不能规律进食者的欢迎。
另外,SU类常致高INS血症,有体重增加的危险,T2DM长期应用可促使B细胞功能进行性减退,最终导致SU类继发失效,也是一个值得重视的问题。
为了克服磺酰脲药物不但增强第一相胰岛素分泌,而且基础胰岛素分泌和第二相胰岛素分泌也均有增强,容易导致低血糖的倾向,长时间使用还可以造成治疗继发性失效的缺陷,设计了短效磺酰脲化合物4[(R)-ACX]。
糖尿病小鼠口服3.0mg.kg-1,30min,lh,2h降糖活性比格列本脲强、起效快。
脲,
图1磺酰脲类药物结构式
和6显示了甲苯磺丁脲样降血糖作用,推
2、格列奈(Glinides)类苯甲酸衍生物5(meglitinide)
测游离羧基(-COOH)和酰胺基(-CO-NH-/-NH-CO-)为活性基团,但活性低于格列本脲。
结构修饰得瑞格列奈(7repaglinide、诺和龙、孚来迪))活性分别是格列本脲和格列美脲28,18倍。
苯甲酸类药物作用机制类似磺酰脲,关闭胰
腺B-细胞K+-ATPase,导致细胞膜去极化,增加Ca2+内流,继而促使胰岛素分泌,但结合位点和作用方式不同于磺酰脲。
Grell等[7]用能量最低构象重叠法分析了瑞格列奈和格列本脲、格列美脲作用方式,认为它们结合位点不同,但可能存在相同的药效学构象。
1998年经FDA和EMEA比准在美欧上市,是第一个非磺酰脲餐后降糖药物,能促进胰岛B细胞在第一时相分泌INS,从而
降低餐时BG高峰,故又称为“餐时BG调节剂”。
之后又合成了作用更为优异的苯丙氨酸衍生物那格列奈(8,nateglinide)。
1999年批准上市。
药理学特征显示其促进胰岛素分泌模式与磺酰脲药物之间存在重大差异[8-9]。
那格列奈
结合到胰腺B-细胞磺酰脲受体(SUR1),选择性地抑制SUR1/Kir6.2,关闭B-细胞K+-ATPase,促进胰岛素分泌[10]。
关闭钾离子通道所需时间分别是瑞格列奈和格列美脲1/3和1/5[11]。
那格列奈口服经小肠吸收,生物利用度72%主要在肝代谢,半衰期1.4h[12]。
餐前10min服用,20min血浆浓度达到峰值,20一40min血浆胰岛素水平达到最高值,30-90min血糖降低到正常水平。
胰岛素释放迅速,持续作用时间短,选择性增强早期相胰岛素分泌[13]。
低血糖发生率低、安全性高[14]。
另外那格列奈还可阻止和延缓糖耐量受损发展为2型糖尿病[15]。
结构式见图2。
图2格列奈(Glinides)类药物结构式
本类与SU相比有明显优势:
(1)它不引起INS直接胞泌作用,降糖作用强大,不抑制细胞内蛋白质(胰岛素原)合成;
(2)“快进、快效、快出”,且作用强度与BG水平正相关,因而可有效地模拟INS生理分泌,从而能更好地控制BG波动,且很少发生低BG反应;(3)餐前服药,刺激INS快速释放,而两餐之间不刺激INS分泌,对保护胰岛B细胞有重要意义[16];(4)“进餐服
药,不进餐不服药”的用药原则提供了给药更大的灵活性。
可见,本类药物可迅速安全地降低T2DM患者BG水平,对(3细胞又有良好保护作用,从而使其一开始应用就成为T2DM的一线治疗用药。
可用于经饮食、运动及其它药物控制不佳的T2DM,在SU类失效时改用该类亦能取得较好疗效,且对肥胖与非肥胖的T2DM同样有效。
但Hatorp[17]认为此类药物口服吸收快,起效快,服后92%经肝胆排泄,体内无蓄积,更适用于老年和DM性肾病患者,肝、肾功能不全者对其耐受性良好,极少发生低BG反应。
而Hanefeld和Fisher[18]则认为应根据T2DM不同的病理生理学基础进行治疗,孤立性空腹高血糖用SU类和二甲双胍治疗效果较好,孤立性餐后高血糖用Glinides类较好,空腹和餐后BG均高则可考虑Glinides类与二甲双胍联用。
此种认识主要是基于Glinides类增强3细胞的初相INS分泌效果显著,在控制餐后高BG方面明显优于SU类和二甲双胍之观点。
临床应用时,可单用,也可和其它药物联用,以便获得最佳治疗效果。
Glinides类与二甲双胍联用是最常采取的用法。
此外,尚可和噻唑烷二酮类(TZDs)、INS等联用。
Dornhorst[19]认为此类药物与二甲双胍或TZDs联用,能使3细胞的寿命得以延长,对存在INS第一时相分泌障碍和胰岛素抵抗(IR)的T2DM很有效。
而其和INS联用,可用于T2DM以INS治疗餐后BG仍控制不理想者。
由于本类作用机理与SU类相仿,
所以两类之间不可联用。
此外,处于临床研究阶段该类药物较多,其中KAD-1229(mitiglinidecalciumhydrate)是日本Kisses公司研制,已处于皿期临床研究阶段,预计不久将上市。
Mitiglinide(9)与胰腺3-细胞作用,同时以较低亲和力结合于Kir6.2和高亲和力结合于SUR1而且与胰腺3-细胞K+-ATPase结合较心脏和血管平滑肌K+-ATPase强1000倍[20]。
Mitiglinide作用于胰岛素分泌的早期时相,分泌迅速,持续作用时间短,因而减少低血糖的危险[21]。
Mitiglinide快速、接近生理模式条件下促进胰岛素分泌,适合于控制膳食后血糖[22-23]。
Synthelabo公司研制的化合物10,小鼠口服ED50,为0.1-10mg.kg-1,对照药KAD-1229的ED50为1.5-50mg.kg-1。
大鼠实验也显示降血糖活性,同时在角叉菜胶聚糖诱发大鼠爪水肿实验中具有抗炎作用,正在进行临床前研究[24]。
该公司化合物11也在研究中[25]。
其同类化合物还有MerckGmbH公司的化合物12和13[26]。
以及ShamanPharm公司研制的化合物14,化合物结构见图3。
图3格列奈(Glinides)类临床研究化合物结构式
3其他类
日本Tobacco公司研制的J'TT-608(15)处于H期临床研究。
J'TT-608作用于K+-ATPase,有不同于磺酰脲受体独特的结合位点,作用时细胞膜去极化、开放电阂依赖的钙通道,促进胰岛素分泌[27]。
另有文献报道J'TT-608是通过激发PKA(proteinkinaseA,蛋白激酶A)介导的钙内流信号方式促进胰腺细胞对葡萄糖的调控应答[28]。
J'TT-608还可以
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 糖尿病 综合 药物 讲解