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抗氧化和抗衰老原理与策略
【关键词】衰老机制;皮肤;抗衰老研究
皮肤是衰老过程中最易显露的器官,皮肤衰老主要表现为自然衰老和光老化两种形式〔1〕。
近来随着各种边缘学科的飞速发展,人类对于衰老的认识已从整体水平推进到细胞分子水平〔2〕,关于衰老机制的研究已取得了很大进展,但是针对皮肤衰老机制的报道却很少。
因此,本文从内源性生理衰老和外源性环境衰老两个角度出发,就当前有关皮肤衰老的主要机制和相应对策进行阐述,希望为抗衰老化妆品的开发提供参考。
1内源性生理衰老机制及对策
内源性生理衰老机制大体上包括细胞水平的衰老理论如自由基理论、遗传理论、线粒体理论、端粒理论等和器官水平的衰老理论如免疫衰退理论、神经内分泌损伤理论等〔3〕。
1.1自由基理论及清除过量自由基的对策
自由基理论由英国学者Harman于1956年在美国原子能委员会上首次提出,并逐渐成为衰老理论中的核心理论之一〔4〕。
其内容为:
①机体在正常代谢中会产生自由基,它参与机体的正常生理运行,体内的抗氧化防御系统维持着体内自由基的动态平衡。
②随着增龄,体内抗氧化系统功能衰退,抗氧化酶的活性不断降低,自由基过量积聚,发生清除障碍,引发体内氧化性不可逆损伤的积累,最终导致一系列衰老损伤。
③维持体内一定水平的抗氧化系统功能可延缓机体衰老〔5〕。
自由基过量积聚对皮肤的损伤主要表现在如下几个方面:
①对核酸的损伤:
活性氧加成到碱基的双键中或从戊糖部分抽提氢,可破坏碱基生成嘧啶、嘌呤自由基,碱自由基相互结合或被过氧化,使碱基缺失甚至主链断裂,产生遗传突变。
②对蛋白质的损伤:
活性氧与氨基酸或直接与蛋白质反应使多肽链断裂,促使皮肤中胶原、弹性蛋白和表皮生长因子受体蛋白受到自由基攻击产生交联变性,使皮肤变薄、起皱,弹性降低,细胞生长变缓。
③对糖的损伤:
皮肤中的黏多糖透明质酸极易被活性氧解聚氧化为糖醛类产物,进而与DNA、RNA、蛋白质发生进一步交联变性。
④对脂质的损伤:
活性氧攻击生物膜上的不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacid,PUFA)引起膜通透性和硬度增加,胞内环境改变,形成多种脂质过氧化物及其代谢产物丙二醛(MDA),MDA是强效交联剂,易与蛋白质或核酸交联形成溶酶体无法消化的脂褐质(LPF),累积在皮肤结缔组织中形成老年斑〔6〕。
开发有效的活性物质来清除体内积聚的有害自由基是抵抗衰老的有力手段,目前常用的具有抗氧化作用的活性原料有3类:
①生物制剂类,如超氧化物歧化酶(SOD),谷胱甘肽过氧化酶(GSHPx),过氧化氢酶(CAT),金属硫蛋白(MT),木瓜巯基酶,辅酶Q10等。
②天然中草药制剂类,如人参、丹参、银杏叶、绞股蓝、灵芝、鹿茸等中草药的提取液。
③化学合成、半合成制剂类,如人工合成的各种抗氧化酶、抗氧化剂及其衍生物(VE、VA、VC、β胡萝卜素、辅酶Q10),尿素,2巯基乙胺(2MEA),丁羟甲苯(BHT),硒代蛋氨酸,抗交联的各种络合剂、螯合剂,清除脂褐质的氯酯醒、氯丙嗪、姜黄素、乳清酸镁等〔7〕。
自由基理论因与其他理论有直接或间接的关系,受到众多实验的支持,得到国内外学者的公认,已成为衰老的代表理论,在抗衰老化妆品中的应用极其广泛。
1.2遗传理论及修复对策
Hayflick在1961年提出了遗传衰老理论。
该理论认为生物成年以后,基因组内特定的遗传衰老程序启动,按时激活褪变过程,逐渐展开,最终导致衰老死亡〔8〕。
此理论现取得一些细胞和分子生物学的实验依据:
①随着年龄增长,修饰基因逐渐丧失,如DNA甲基化的减少,端粒的缩短,自体磷酸化阻碍等。
②DNA自我修复功能出现障碍。
③基因调控出现异常,如Spiering在皮肤成纤维细胞的培养物中发现了DNA合成抑制因子,它通过抑制细胞DNA的合成引起细胞复制速度减慢老化〔9〕。
近来研究发现利用生物技术把活性DNA导入衰老细胞中,弥补衰老细胞遗传基因的不足,是探索修复肌肤遗传衰老的新方向。
此外,许多中草药也具有一定的DNA修复功能,如枸杞子、人参、三七、刺五加、五味子等具有遗传基因修复功能的天然中草药成分。
1.3线粒体损伤理论及修复对策
1989年Linnane等提出线粒体衰老理论,认为线粒体的氧化损伤导致基因突变是人体衰老与退行性疾病的主要原因〔10〕。
线粒体是机体有氧呼吸的主要细胞器,存在于真核细胞内。
吸入机体的氧气95%以上在线粒体中经呼吸链被还原成水,还有1%~4%的氧气通过另一途径生成活性氧。
由于线粒体是机体内活性氧的主要来源,所以线粒体膜上的脂质、膜内的各种酶和基质中的线粒体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)极易受到活性氧的攻击而变性,造成膜流动性、弹性降低,导致细胞破裂。
并且mtDNA没有保护蛋白,缺乏修复和校正系统,损伤不能及时修复〔11〕。
mtDNA损伤时,氧化磷酸化会被抑制,导致电子传递方向改变而进入活性氧的生成途径,氧化压力升高,形成自由基聚集及线粒体损伤的恶性循环,最后导致能量产生减少,细胞凋亡。
因此,降低机体内的活性氧水平,增强mtDNA自我修复能力是有效抵抗线粒体衰老损伤的最佳对策。
如前所述的抗氧化酶及辅酶、抗氧化剂和能够修复DNA损伤的天然产物,是可以选择的活性原料。
1.4端粒衰老理论及延缓对策
1991年Harley提出端粒衰老假说,认为生物的遗传基因通过端粒程序决定细胞分裂的次数,随着细胞分裂端粒逐渐缩短,短至一定程度则启动停止分裂信号,正常的体细胞即开始衰老死亡〔12〕。
端粒是位于真核生物染色体DNA3′末端的帽状结构,由组蛋白与2~20kb的核苷酸高度重复片段(TTAGGG)n构成,其功能是保证DNA结构在复制过程中的完整性和稳定性,防止核酸外切酶对DNA的降解,进而防止染色体丢失、融合和重组。
正常体细胞每分裂1次,端粒会丢失50~200个碱基对(bp),当端粒缩短到2000~4000bp时,正常人的双倍体细胞就不能再进行分裂,细胞开始凋亡。
把活性端粒酶导入衰老细胞中或激活衰老细胞中的端粒酶活性,是探索对抗端粒衰老的最有效途径,目前这类生物制剂仍在研究开发之中。
通过促进细胞分化增殖延缓端粒衰老,是目前常用的方法,可以选择的活性原料有:
①生物制剂类:
表皮生长因子(EGF)、胎盘提取液、低聚多肽(如缩氨酸、肌肽、胸腺五肽)等。
②天然中草药制剂类:
如何首乌、罗布麻、黄精、珍珠、玉竹、银耳等。
③化学合成、半合成制剂类:
α、β羟基酸、维甲酸及其衍生物、多不饱和脂肪酸(DHA、EPA)等。
这类原料在化妆品中的应用广泛程度仅次于抗氧化剂〔13〕。
1.5免疫功能减退理论及对策
免疫功能减退理论最早由Walford在20世纪60年代提出,认为免疫系统有随增龄变化的特点,从根本上参与正常脊椎动物的老化,是老化过程中的调理装置。
衰老时免疫功能逐渐衰退,主要表现在两个方面:
①正常免疫功能减退:
胸腺萎缩、纤维化,胸腺素分泌下降,免疫细胞减少,比例失调,免疫应答阻滞,细胞免疫功能下降。
②自身免疫反应增强:
体液免疫功能紊乱,机体对抗外来性抗原能力下降,而对抗自身细胞的能力提高。
给衰老机体注入胸腺素或健康机体的免疫细胞,是预防和推迟正常免疫功能衰退的一项重要途径。
此外,许多中草药具有多方面多环节调节免疫功能的作用:
黄芪、灵芝、香菇、银耳、党参等含有丰富的植物多糖,能增强抗体形成免疫细胞,促进吞噬细胞功能。
野玫瑰根能增加外周血淋巴细胞绝对值,提高抗体生成细胞的光密度(OD)值。
人参皂甙能促进老年人淋巴细胞的增殖与分化,促使IL2受体增加。
大蒜素能明显增强小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能,促进小鼠T细胞转化及增强自然杀伤(NK)细胞活性。
眼镜蛇畜因子能使外周血管白细胞吞噬和黏附功能显著升高等〔14〕。
1.6神经内分泌功能减退理论及对策
神经内分泌系统功能减退理论由Finch于1976年提出,认为衰老时神经元及相关激素的功能变化导致或调控着全身功能的退行性变化〔3〕。
主要表现为:
①激素降解率降低,通过反馈作用引起激素分泌减少。
②内分泌腺分泌的激素原发性减少。
③激素受体数量减少且敏感性降低。
④内分泌系统在调节酶合成方面功能衰退。
利用活性原料激活神经内分泌系统的各环节功能或补充体内日益下降的激素水平,是抵抗神经内分泌衰退的有效途径。
可以选择的活性原料有:
①生物制剂类:
天然动植物激素,如褪黑素(Melatonin,MT)、植物雌激素等。
植物雌激素是来源于植物种子中的一种弱雌激素,可以刺激表皮细胞增生及成纤维细胞产生胶原蛋白和透明质酸,避免了动物激素对人体的不良反应,近来在化妆品中应用较广,如植物激素葛根异黄酮。
②天然中草药制剂类:
如巴戟天、仙茅、淫羊藿、刺五加等能促进肾上腺皮质功能,使已增生或萎缩的垂体、肾上腺恢复正常;人参、何首乌、冬虫夏草、灵芝等具有兴奋垂体肾上腺皮质轴功能;鹿茸、淫羊藿、菟丝子、海狗肾等可以调节垂体性腺功能〔13〕。
③化学合成、半合成制剂类:
脱氢表雄酮、氢麦角碱、盐酸罂粟碱等。
2外源性环境衰老机制及其对策
近来关于紫外线引起肌肤光老化的结论已被广泛接受。
紫外线按波长可划分为短波紫外线(UVC,100~280nm)、中波紫外线(UVB,280~320nm)和长波紫外线(UVA,320~400nm)。
经过大气层时,由于臭氧层的存在,UVC和大部分UVB几乎全部被臭氧吸收,到达地面的UVB只占3%,但是UVB波长短,能量大,对皮肤损害严重,可引起炎症浸润,诱导迟发型超敏反应(DTH)抑制和郎氏细胞佐细胞功能下降,浸润的单核巨噬细胞及中性粒细胞可导致组织溶解酶的释放,使皮肤表皮细胞内的核酸或蛋白质变性,发生急性皮炎、日光晒焦、滞后色素沉着、弹性组织变性和DNA合成异常等。
而UVA占地表UV辐射的97%,且穿透力极强,其中35%~50%能够到达真皮层,照射诱导人皮肤角脘细胞Colo16S期阻滞及细胞凋亡,并且抑制Bcl2和Brn3a基因的表达,使自发永生化角质形成细胞(HaCaT细胞)凋亡,透明质酸量下降及成纤维细胞损伤,并影响Ⅰ型胶原形成,Ⅲ型胶原相对增加,最终导致成熟胶原束减少,皮肤松弛。
UVA还会氧化表皮中的还原黑色素而直接晒黑皮肤。
近来研究发现,UVA可扩大或协同UVB的光老化作用,而且诱发DNA损伤的程度比UVB严重。
此外,过量照射UV也会损害人体抗氧化系统、免疫调节系统和保湿系统,激发体内其他多种衰老机制〔15,16〕。
防晒是预防紫外线对人体造成损害的重要措施。
防晒剂是防晒化妆品中起防晒作用的关键物质,按防护作用机制可分为物理防晒剂、化学吸收剂和天然防晒剂〔7〕。
物理防晒剂又叫紫外线屏蔽剂,主要是指一些矿物颗粒,包括氧化锌(ZnO)、二氧化钛(TiO2)、滑石粉、氧化钴等,以纳米级最好,其重要的特性是对可见光具有极高的穿透性,可以反射或散射紫外线,防晒谱广,耐受性好。
如加入TiO2、ZnO等无机粉体减少化学防晒剂对皮肤的刺激性。
而紫外线吸收剂是一类化学合成物,可吸收某一波段的UVA和UVB,其原理是利用化学结构中的双键(特别是苯环)结构吸收紫外辐射,再把这种辐射转化为对人体没有损害的热能散发出去。
可以选择的原料有对氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物、二苯甲酰甲烷及其衍生物、邻氨基苯甲酸及其衍生物、肉桂酸及其衍生物、水杨酸及其衍生物和樟脑类衍生物。
目前市场上的防晒产品80%以上是采用物理和化学防晒共同作用的结果。
临床还发现一些天然动植物成分如芦荟、海藻、甲壳素、沙棘、黄芪、银杏也具有吸收紫外线的功能。
此外还可以采用添加抗氧剂、维甲酸类药物或物理治疗等方法来对抗光老化。
现代抗衰老对策的研究,首要目的在于加深和完善机体内原本存在的抗衰老机制,同时加强外源性抗衰老物质的投入以补充机体内抗衰老机制的不足。
但是针对某一机制所产生的一类原料只能解决衰老的某一环节问题,皮肤衰老是多种机制同时参与的一种复杂的多因素过程,不能用单一的理论来解决所有的衰老现象。
因此延缓衰老是一项综合性复杂工程,今后我们要更多的从整体和平衡的角度出发,多角度多层次地研究皮肤衰老的机制,才能开发出更安全、高效的抗衰老活性物质。
这也是未来抗衰老化妆品开发的主流方向。
已有许多因素被证实与衰老有关,其中内源性因素最大的是自由基,外源性衰老最大的因素在于紫外线。
外部防护,内部抗抗氧化,是当前可行且有效的策略。
大家或许经常在各种场合看到下面这些词句经常放在一起:
★对抗自由基
★清除自由基
★抗氧化、抗衰老
究竟什么是自由基,为什么与抗氧化、抗衰老放在一起呢?
它们之间有什么关联呢?
(一)关于衰老
人体,以及皮肤的衰老是一种自然进程,目前是无法逆转的(当然,一旦逆转也会导致严重的生态问题),衰老的因素有许多,基因层面的奥秘还有待解开,但已经确定了许多内生性因素、外源因素。
已有许多因素被证实与衰老有关,可分为内源因素和外源性因素,其中内源性因素最大的是自由基对身体的伤害,就皮肤而言,外源性衰老最大的因素在于紫外线,外源性老化又被称为“光老化”。
(二)自由基(FreeRadicals)
那么,什么是自由基呢?
自由基是一类非常活跃的活性分子基团(因为绝大部分含有自由的氧原子,所以通常又叫氧自由基。
如果不特别说明,自由基就是指氧自由基),通常是人体代谢的产物,环境因素对身体的伤害也可增加自由基,如污染、紫外线和阳光。
*这些不稳定的含氧分子外面缺少一个电子,于是就从附近的细胞膜“偷取”一个电子(亦即“氧化”——冰寒注),这样就使细胞损伤(以及细胞的DNA损伤)。
损伤后的细胞功能失常,导致健康不佳和活力下降。
*为防止自由基损伤,机体已经有内生性的抗氧化剂,如谷胱苷肽、辅酶Q10和SOD(超氧化物歧化酶,superoxidedismutase——译者注),以防止自由基入侵。
如果自由基在“战斗”中胜出,发生两件事:
1)皮肤呈现出过早衰老的征兆,例如皱纹和下垂;
2)氧化应激状态。
任何退行性疾病(即:
以消瘦、损伤、流失、衰退为主要特征的疾病——译者注)背后,都可以发现氧化应激,例如心脏病、阿茨海默症、中风、癌症等——为避免这些情况的发生,你必须摄食含有丰富抗氧化剂的食物,作为内生性抗氧化剂的补充。
氧自由基吸收力(ORAC,oxygenradicalabsorbancecapacity)评价能够比较不同抗氧化剂的保护能力。
ORAC高的抗氧化食物对皮肤非常有好处,而且,当这些成分被配入防晒产品,并且在局部坚持使用,皮肤就会被保护得更好。
如此,当你遵照抗炎、抗氧化原则进行饮食,皮肤将会健康、美丽、富有光泽。
自由基是目前被确定的、最重要的内源性衰老因素,因此,抗衰老在很大程度上,就是抗自由基、抗氧化,所以当你看到“清除自由基”、“对抗自由基”、“抗氧化”时,可以认为这些词的意思就是:
抗衰老,防止皮肤(以及健康)被损害。
目前有许多天然物质被确认有抗氧化作用,服用、涂抹,可以帮助清除自由基。
无论是在购买护肤品、保健品,还是在选择食物时,都建议尽可能多地选择具有抗氧化作用的,下面列出了常见的种类。
列出的目的是让大家便于识别,而不是每天都必须要额外特别吃这些营养品,事实上许多抗氧化剂都同时存在于一种食物里。
若是食物不能补足,则建议额外补充抗氧化的营养品。
在挑选护肤品的时候,如果发现产品中有使用抗氧化的成分,多数可以加分。
图:
自由基的形成与伤害
常见抗氧化剂:
①维生素类:
VC(抗坏血酸,以及其衍生物)、VE(生育酚,生育三烯酚)、维生素B3、维生素A
其中VC含量最高的是针叶樱桃、野刺梨,日常水果中含量较高的是鲜枣、国产狝猴桃及各种绿叶蔬菜。
绿叶蔬菜中也经常含有较多的类胡萝卜素(可补充VA)。
维生素E主要存在于种籽、坚果、蛋黄中。
以下是维生素E在不同食物中的含量:
自由基是目前被确定的、最重要的内源性衰老因素,因此,抗衰老在很大程度上,就是抗自由基、抗氧化,所以当你看到“清除自由基”、“对抗自由基”、“抗氧化”时,可以认为这些词的意思就是:
抗衰老,防止皮肤(以及健康)被损害。
目前有许多天然物质被确认有抗氧化作用,服用、涂抹,可以帮助清除自由基。
无论是在购买护肤品、保健品,还是在选择食物时,都建议尽可能多地选择具有抗氧化作用的,下面列出了常见的种类。
列出的目的是让大家便于识别,而不是每天都必须要额外特别吃这些营养品,事实上许多抗氧化剂都同时存在于一种食物里。
若是食物不能补足,则建议额外补充抗氧化的营养品。
在挑选护肤品的时候,如果发现产品中有使用抗氧化的成分,多数可以加分。
常见抗氧化剂:
①维生素类:
VC(抗坏血酸,以及其衍生物)、VE(生育酚,生育三烯酚)、维生素B3、维生素A
其中VC含量最高的是针叶樱桃、野刺梨,日常水果中含量较高的是鲜枣、国产狝猴桃及各种绿叶蔬菜。
绿叶蔬菜中也经常含有较多的类胡萝卜素(可补充VA)。
维生素E主要存在于种籽、坚果、蛋黄中。
以下是维生素E在不同食物中的含量:
维生素B族主要存在于蔬菜、全谷物食品及动物性食品中,因此饮食要均衡、全面。
维生素A主要存在于动物的肝脏中,如鱼肝油。
考虑到动物肝脏的安全性在工业化养殖情况下让人担心(大家都懂的),因此可补充类胡萝卜素来转化成VA。
②多酚类(白藜芦醇,原花青素OPC、花青素、茶多酚、鞣花酸、姜黄、水飞蓟及许多植物提取物)。
其中白藜芦醇主要存在于花生皮、葡萄皮中。
花青素类常见于葡萄籽、各种深色尤其是紫色蔬菜中。
茶多酚主要存在于白茶、绿茶中。
③类胡萝卜素(番茄红素,胡萝卜素,叶黄素)
④硫辛酸
⑤水解胶原蛋白肽:
主要存在于胶原蛋白饮料或保健食品,动物皮、腱和骨中;
⑥褪黑素(脑白金),其前体或者本身多存在于小米、核桃中;
⑦酶/辅酶类(超氧化物歧化酶SOD、辅酶Q10)
⑧谷胱甘肽
⑨尿酸
⑩不饱和脂肪酸类(如亚麻酸),多数坚果类含量很丰富。
在食物选择上,原则上是:
鲜艳的、颜色深的多吃,这些食物通常含有丰富的类胡萝卜素、花青素,例如:
紫甘蓝、紫茄子、紫薯、蓝莓、黑皮花生、黑豆、黑芝麻、黑米、桑椹、彩椒、西兰花等等。
(三)环境因素(EnvironmentalFactors)致衰老及对抗
不良的环境因素通过直接损伤皮肤加速衰老,同时通过破坏正常的机体组织成分、增加体内代谢压力增加自由基。
比如紫外线,会加速胶原蛋白的降解,同时自由基增多,进一步攻击细胞。
在所有的外源性老化因素中,紫外线是最大的元凶,因此防晒一直是抗衰老的头号任务。
细菌和病毒入侵、不良的生活习惯(熬夜、过劳等)等导致免疫力降低,导致健康状况不良、代谢不畅,同样会增加包括自由基在内的各种不良的代谢废物,伤害机体,会反馈到皮肤上,而良好的营养、健康护理、正常的生活习惯、愉快的心情是纠正这些问题的唯一途径。
抽烟会显著增加自由基,可明显促进皱纹形成,需要戒烟并推动全社会消灭二手烟。
通过内调、外部防护两方面的努力,减少和延续皱纹出现、改善肤质以及整体健康都成为非常现实的可能。
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