某片CTD格式申报资料.docx
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某片CTD格式申报资料
某片CTD格式申报资料
3.2.P.1剂型及产品组成
本品为薄膜包衣片,规格为10mg20mg处方中含有的辅料为乳糖、微晶纤维
素102、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、聚山梨酯80、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸
镁、欧巴代胃溶型包衣,本品采用PVC铝塑泡罩包装,单位剂量产品的处方组成如
下表。
成分10mg规格用量20mg规格用量作用执行标准
1】API活性成分企标
乳糖填充剂微晶纤维素102填充剂、崩解剂
碳酸钙填充剂、pH调节剂交联羧甲基纤维素钠崩解剂
聚山梨酯80助溶剂羟丙基甲基纤维素粘合剂
硬脂酸镁润滑剂
欧巴代包衣材料
(2)水溶剂
(2)乙醇溶剂【注1】原料药同时申报,为申报生产企业标准。
注2】制剂终产品没有出现,干燥期间除去。
注3】无过量投量。
3.2.P.2产品开发
3.2.P.2.1处方组成
3.2.P.2.1.1原料药
主药理化性质
本品为(化学名)。
按无水物计算,含API(CHCaFNO应为
98.0%,66682410102.0%。
性状及溶解度:
本品为白色或类白色结晶性颗粒;无臭,味苦。
本品在甲醇ptherighttorecoveryofprincipalandinterestandcosts;Waiverofrecourseagainstthepartyofindividualcreditrights;BehaviorofotherclaimsagainsttheBank.TheAgencyshall,inaccordancewiththe
Bank'srecordsmanagementsystemsrequirements,regulatethecollection,safekeepingofpersonalcreditfile,payattentiontothefollowingrisks:
customersbasedonincompleteinformation;Reviewandapproval
中易溶,在乙醇或丙酮中微溶,在水中极微溶解,在氯仿、乙醚中几乎不溶或不溶。
稳定性:
为考察本品的稳定性,对原料药进行了影响因素试验。
结果见下表。
原料药影响因素试验结果
条件性状有关物质(%)含量(%)
0天白色结晶性粉末;无臭,味微苦
白色结晶性粉末;无臭,味微苦5高温60?
10白色结晶性粉末;无臭,味微苦
白色结晶性粉末;无臭,味微苦5高湿92.5%
白色结晶性粉末;无臭,味微苦10
5白色结晶性粉末;无臭,味微苦光照4500lx
白色结晶性粉末;无臭,味微苦10
结论:
供试品在高温60条件下放置10天,含量、水分略有下降;在高湿92.5%
条件下放置10天,水分明显增大;在照度为4500lx条件下放置10天,有关物质略
有增加;各条件下其他各项指标均无明显变化。
3.2.P.2.1.2辅料
美国上市商品***说明书中辅料为:
碳酸钙、小烛树蜡、交联羧甲纤维素钠、乳
糖、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、欧巴代
YS-1-7040(羟丙基甲基
纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛)、聚山梨酯80、
甲基硅油。
结合国内药用辅料使用情况,选用以下辅料:
碳酸钙
交联羧甲纤维素钠、乳
糖、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚山梨酯
80、欧巴代等进行试
验。
乳糖在药剂中用作稀释剂、填充剂和矫味剂。
因无引湿性,且与多数药物不起
作用,是片剂常用的优良填充剂和浸膏剂的稀释剂,也可作直接压片的填充剂。
微晶纤维素可压性好,兼具粘合、助流、崩解等作用。
压制的片剂硬度好,又
易崩解。
当微晶纤维素用于湿法制颗粒时,由于它的吸水作用,故即使湿润剂稍有
过量,仍能制得较均匀的颗粒,无结块现象。
本方中主要用作填充剂、崩解剂。
碳酸钙为白色极细晶体、无嗅、无味,在本品中主要作填充剂,本方中用量
2thefollowingrisks:
customersbasedonincompleteinformation;
Reviewandapprovalank'srecordsmanagementsystemsrequirements,
regulatethecollection,safekeepingofpersonalcreditfile,pay
attentionto;BehaviorofotherclaimsagainsttheBank.TheAgency
shall,inaccordancewiththeBptherighttorecoveryofprincipaland
interestandcosts;Waiverofrecourseagainstthepartyofindividual
creditrights
为20,。
交联羧甲基纤维素钠为类白色颗粒,无臭无味。
几乎不溶于乙醇和乙醚。
加
水、稀醇、稀酸膨胀。
有较大的吸湿性,但由于有交联键的存在,不溶于水,崩解
效果较好。
在水中能吸收数倍于自重的水,膨胀而不溶解,有较好的崩解作用。
本
方中用量为10,。
羟丙基甲基纤维素可作为成膜剂、黏合剂、缓释剂、混悬剂、乳化剂、崩解剂等,具有代谢惰性,作为药用辅料,不被代谢,不被吸收。
具有助悬性和表面活性作用的结果,降低了该溶液与固体药物间的表面张力,增加了润湿度,从而有利于药物的溶出。
在本品中主要是作为粘合剂,兼有部分助溶作用。
聚山梨酯80又名:
吐温80Polysorbate80,本品为淡黄色至橙黄色的黏稠液体;微有特臭,在水、乙醇、甲醇或乙酸乙酯中易溶,是常用的表面活性剂的一种,在本品中为助溶剂,本方中用量为0.4%。
硬脂酸镁为白色颗粒,细腻轻松,有良好的附着性,颗粒混合后分布均匀而不易分离,压片时不易发生粘冲现象。
仅少量即可显示出良好的润滑作用,一般用量为0.3%-1%,本方中用量为0.67%。
3.2.P.2.2制剂研究
3.2.P.2.2.1处方开发过程
国外上市产品***,规格为每片含API10mg、20mg所以将本品的规格定为每
片含API10mg、20mg10mg规格的平均片重约为150mg20mg规格的平均片重约
为300mg据此将本品的片重10mg规格定为片重150mg20mg规格定为片重300mg上市产品为薄膜衣片,将本品定为薄膜衣片。
3.2.P.2.2.1.110mg规格的制剂的处方设计与筛选
⑴、设计不同处方制备样品,规格为10mg处方设计量为1000片,具体设计数据见下表。
处方设计表(单位:
g)
处方123
API
乳糖
3rovalpingofpersonalcreditfile,payattentiontothefollowingrisks:
customersbasedonincompleteinformation;ReviewandappafekeetheBank.TheAgencyshall,inaccordancewiththeBank'srecordsmanagementsystemsrequirements,regulatethecollection,slandinterestandcosts;Waiverofrecourseagainstthepartyofindividualcreditrights;Behaviorofotherclaimsagainstptherighttorecoveryofprincipa
微晶纤维素
碳酸钙交联羧甲基纤维素钠羟丙基甲基纤维素
聚山梨酯80
硬脂酸镁
制备方法设计:
API粉碎后过100目筛备用,乳糖过100目筛,微晶纤维素、碳
酸钙、交联羧甲基纤维素钠均80目筛备用。
取处方量的1.2倍的聚山梨酯80,加
入乙醇20ml,使其完全溶解后,加入40ml水,搅拌均匀,倒入处方量1.2倍的微晶纤维素中制软材,20目筛制粒,60?
干燥(控制颗粒水分小于3%),24目筛整
API、乳
粒,备用。
取处方量的羟丙基甲基纤维素,加入15ml的热水(80-90?
)充分乳化后
放冷,加水制成浓度为2%的羟丙基甲基纤维素溶液,搅匀。
称取处方量的
糖、碳酸钙、微晶纤维素颗粒、羧甲基纤维素钠,混合均匀,加入上述2%羟丙基
甲基纤维素溶液制软材,20目筛制粒,50?
-55?
干燥,控制颗粒水分小于3.0%,24
目整粒,加入处方量的硬脂酸镁充分混合均匀,测定颗粒含量、定片重,压片。
按以上的方法制软材、整粒后进行处方筛选试验。
1、颗粒含量测定
称取API对照品21mg约相当于APl20mg),置于100ml容量瓶中,加乙腈-水
(1:
1)适量充分振摇使溶解并稀释至刻度,摇匀;精密量取5ml,置100ml容量瓶
中,加水稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液;分别称取三个处方的颗粒约
300mg精密称定,置于100ml容量瓶中,加乙腈-水(1:
1)溶解并稀释至刻度,摇
匀,滤过,精密量取续滤液5ml,分别置于100ml容量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;取上述两种溶液,照紫外-可见分光光度法,在241nm的波长
处分别测定吸光度,计算颗粒含量,测定结果如下表。
颗粒含量测定
处方123
颗粒含量(%)
理论片重(mg)2、颗粒流动性试验
4thefollowingrisks:
customersbasedonincompleteinformation;
Reviewandapprovalank'srecordsmanagementsystemsrequirements,regulatethecollection,safekeepingofpersonalcreditfile,payattentionto;BehaviorofotherclaimsagainsttheBank.TheAgencyshall,inaccordancewiththeBptherighttorecoveryofprincipalandinterestandcosts;Waiverofrecourseagainstthepartyofindividualcreditrights
将处方1、2、3制成的颗粒,经口径7cm的长颈漏斗流下,并呈圆锥形状,测其休止角,结果见下表。
颗粒流动性试验
处方休止角(?
)
134.1
232.1
试验结果表明:
可见处方2制成的颗粒的休止角小于处方1、3制成颗粒的休止角,说明处方2制成的颗粒的流动性好于处方1、3制成的颗粒的流动性。
3、外
观检测
取处方1、2、3制成的颗粒、片进行外观检测,结果如下表。
外观检测
3白色白色,
表面光滑,
有光泽4、重量差异检查
处方颗粒片
分别从处方1、2、3所压的片中随机抽取20片,精密称定总重量,再分别精密称定每片的重量,结果见下表。
重量差异
处方20片总重(g)平均片重(g)最大片重(g)最小片重(g)重量差异(%)13.04720.152360.156390.14717?
7.523.02980.151490.155240.14543?
7.533.06750.1533750.158080.14821?
7.5
由以上数据可知处方1、2、3所压片的重量差异均在(?
7.5%)范围内,符合规
定。
5、片子的硬度及脆碎度检测
采用硬度测定仪及脆碎度检测仪测定其硬度和脆碎度。
结果见下表。
素片硬度和脆碎度试验结果
处方硬度(kgf)脆碎度(%)
15.650.44
5rovalpingofpersonalcreditfile,payattentiontothefollowingrisks:
customersbasedonincompleteinformation;Reviewand
appafekeetheBank.TheAgencyshall,inaccordancewiththeBank's
recordsmanagementsystemsrequirements,regulatethecollection,sland
interestandcosts;Waiverofrecourseagainstthepartyofindividual
creditrights;Behaviorofotherclaimsagainstptherighttorecovery
ofprincipa
26.020.38
36.980.33
试验结果表明:
处方1、2的硬度、脆碎度较适合,处方
3的脆碎度较小。
6、
溶出度试验
采用桨法,取处方1、2、3的片子及同规格上市品,以
900ml水为溶剂,转速
为每分钟50转,启动机器,分别在5、10、20、30、45、
60min各时间点取溶液
5ml,滤过,取续滤液作为供试品溶液;另取API对照品适量(约相当于API21mg),
精密称定,置100ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀;精密量取5ml,置
100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。
取上述两种溶液,用紫
外-可见分光光度计,在241nm的波长处分别测定吸光度,计算溶出度。
结果见下
表及附件1(图1、2)。
三个处方素片溶出度测定结果
时间(min)51020304560
平均溶出度(%)
RSD%
6thefollowingrisks:
customersbasedonincompleteinformation;
Reviewandapprovalank'srecordsmanagementsystemsrequirements,regulatethecollection,safekeepingofpersonalcreditfile,payattentionto;BehaviorofotherclaimsagainsttheBank.TheAgencyshall,inaccordancewiththeBptherighttorecoveryofprincipalandinterestandcosts;Waiverofrecourseagainstthepartyofindividualcreditrights
平均溶出度(%)
RSD%
平均溶出度(%)
RSD%
平均溶出度(%)
RSD%
结果表明:
处方1、2、3压成的片在30分钟溶出度均可达到80%以上,处方2
在水中溶出行为与上市品比较相似。
但这三个处方压成的片在5分钟时溶出度与上市品溶出度相比较小。
综上所述,处方2颗粒的流动性、成品的硬度、脆碎度、溶出度均好于其余处
方,所以选定处方2继续进行研究。
3.2.P.2.2.1.210mg规格的制剂的处方优化
由于处方2压成的片在5分钟时溶出度与上市品溶出度相比较小,所以增加该处方中崩解剂的量并改进其添加方式,进一步设计处方,处方设计量为1000片,
7rovalpingofpersonalcreditfile,payattentiontothefollowingrisks:
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具体设计数据见下表。
处方优化设计(单位:
g)
处方2.12.22.3
API10.82410.82410.824
乳糖454545
微晶纤维素555555
碳酸钙303030
交联羧甲基纤维素钠151510.5
羟丙基甲基纤维素1.51.51.5
聚山梨酯800.60.60.6
硬脂酸镁1.01.01.0
处方2.1,2.3的制备方法:
API、乳糖过100目筛,微晶纤维素、碳酸钙、交
联羧甲基纤维素钠,均过80目筛,备用。
称取处方量1.2倍的聚山梨酯80,加入
乙醇20ml,搅拌使其溶解后加入水40ml,搅拌均后倒入处方量1.2倍的微晶纤维素中,制软材,20目筛制粒,60?
干燥(控制颗粒水分小于3%),24目筛整粒,备
用。
取处方量的羟丙基甲基纤维素加15ml的热水(80?
-90?
)充分乳化后放冷,加水
制成浓度为2%勺羟丙基甲基纤维素溶液,搅匀备用。
称取处方量的API、乳糖、碳
酸钙、微晶纤维素颗粒,称取处方量70%的交联羧甲基纤维素钠,混合均匀,加入2%羟丙基甲基纤维素溶液制软材,20目筛制粒,50?
-55?
干燥,控制水分小于3.0%,24目筛整粒,加入处方量30%的交联羧甲基纤维素钠、处方量的硬脂酸镁充
分混合。
测定颗粒含量、定片重,压片。
处方2.2的制备方法:
API、乳糖过100目筛,微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲
基纤维素钠,均过80目筛,备用。
称取处方量1.2倍的聚山梨酯80,加入乙醇20ml,搅拌使其溶解后加入水40ml,搅拌均后倒入处方量1.2倍的微晶纤维素
中,制软材,20目筛制粒,60?
干燥(控制颗粒水分小于3%),24目筛整粒。
取处
方量的羟丙基甲基纤维素,加入15ml的热水(80?
-90?
)充分乳化后放冷,加水制成
浓度为2%勺羟丙基甲基纤维素溶液,搅匀备用。
称取处方量的API、乳糖、碳酸
钙、微晶纤维素颗粒,称取处方量30%的交联羧甲基纤维素钠,混合均匀,加入2%羟丙基甲基纤维素溶液制软材,20目筛制粒,50?
-55?
干燥,控制水分小于3.0%,24目筛整粒,加入处方量70%的交联羧甲基纤维素钠、处方量的硬脂酸
8thefollowingrisks:
customersbasedonincompleteinformation;
Reviewandapprovalank'srecordsmanagementsystemsrequirements,regulatethecollection,safekeepingofpersonalcreditfile,payattentionto;BehaviorofotherclaimsagainsttheBank.TheAgencyshall,inaccordancewiththeBptherighttorecoveryofprincipalandinterestandcosts;Waiverofrecourseagainstthepartyofindividualcreditrights
镁充分混合。
测定颗粒含量、定片重,压片。
1、颗粒含量测定
称取API对照品适量(约相当于API12.5mg),精密称定,置25ml容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀;精密量取5ml,置50ml容量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液;称取三个处方的颗粒约187.5mg,精密称定,置25ml
容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液5ml,置50ml
容量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;精密量取供试品溶液与对照
溶液各20卩l,分别注入液相色谱仪,进行含量测定。
测定结果见下表及附件1(图3~10)。
颗粒含量测定
处方2.12.22.3
颗粒含量(%)99.5098.9799.46
理论片重(mg)1511521512、颗粒流动性试验
将处方2.1、2.2、2.3制成的颗粒,经口径7cm的长颈漏斗流下,并呈圆锥形状,测其休止角,结果见下表。
颗粒流动性试验结果
处方休止角(?
)
2.130.4
2.231.1
2.331.9
试验结果表明:
可见处方2.1休止角小于处方2.2、2.3,说明处方2.1的流动性好于处方2.2、2.3。
3、外观检测
白色
白色
白色
有光泽
2.1
有光泽
2.2
有光泽
2.3
白色,表面光滑,
白色,表面光滑,
白色,表面光滑,
外观检测
4、重量差异检查
9rovalpingofpersonalcreditfile,payattentiontothefollowingrisks:
customersbasedonincompleteinformation;ReviewandappafekeetheBank.TheAgencyshall,inaccordancewiththeBank'srecordsmanagementsystemsrequirements,regulatethecollection,slandinterestandcosts;Waiverofrecourseagainstthepartyofindividualcreditrights;Behaviorofotherclaimsagainstptherighttorecoveryofprincipa
分别从处方2.1、2.2、2.3所压的片中随机抽取20片,精密称定总重量,再分别精密称定每片的重量,结果见下表
重量差异检查
最大片重最小片重
处方20片总重(g)平均片重(g)重量差异(%)
(g)(g)
2.13.03620.151810.155190.14803?
7.52.23.05730.1528650.15641
5、片
0.14427?
7.52.33.0246
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