胃癌诊疗指南CSCONCCN临床用药详解.docx

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胃癌诊疗指南CSCONCCN临床用药详解

胃癌诊疗指南（CSCO&NCCN），临床用药详解

胃癌全球发病及死亡人数呈上升趋势，近半数胃癌患者在中国。

中国发病率和死亡率远高于全球平均水平，发病率仅次于肺癌，死亡率位列第三。

根据WHO全球癌症研究机构估算，2018年全球胃癌发病人数约为1.03百万人，占全球癌症发病人数的5.72%；死亡人数约为0.78百万人，占全球癌症死亡人数的8.19%。

预计到2040年，全球胃癌发病人数将增加70.1%，死亡人数将增加74.5%。

当前中国胃癌患者生存期相对较短，预后较差。

由于在中国常规性胃癌早筛尚未大范围开展，早期诊断率低，确诊时约40%的患者已发展为晚期，往往失去了最佳治疗机会。

进展期胃癌即使接受了以外科手术为主的综合治疗，5年生存率仍低于30%；根治术后复发转移率高达40%-60%。

但中国早期胃癌的诊治率不超过10%，远低于日本的70%和韩国的50%。

因此中国胃癌患者的生存期相对较短，预后更差。

一、胃癌诊疗指南

根据CSCO及NCCN指南建议，对于约80%的HER2阴性患者而言，化疗仍是一线标准疗法，HER2阳性患者可在化疗（不建议蒽环类）基础上联用曲妥珠单抗；其他获批靶向药物包括二线的雷莫芦单抗（NCCN）、三线的阿帕替尼（CSCO）、三线及以上的派姆单抗（NCCN一类证据，CSCO二类证据），其他仍以紫杉醇类、氟尿嘧啶类及铂类化疗单药或多药联用为主。

CSCO/NCCN胃癌诊疗路径

非转移性胃癌——首选内镜/手术治疗

∙早期胃癌首选内镜治疗，包括内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜下黏膜下层切除术（ESD），对于不适合内镜治疗的患者可进行开腹手术或腹腔镜手术，若术后病理证实淋巴结阳性患者应进行术后化疗。

∙进展期胃癌的目前治疗标准是D2手术切除联合术后辅助化疗。

∙对于分期较晚（临床分期III期或以上）的可切除胃癌，推荐新辅助治疗。

∙不可手术切除胃癌，根据分层，建议先同步放化疗、放疗或化疗，之后如能做到完全性切除，可考虑手术治疗；或采用最佳支持治疗/对症处理，改善营养状况、缓解出血、梗阻或疼痛等症状。

晚期转移性胃癌——首选全身药物治疗，化药+靶向药物双管齐下

∙对于失去手术根治机会或复发转移的胃癌患者，目前公认应采取以全身药物治疗为主的综合治疗，诸如姑息手术、放射治疗、射频消融、腹腔灌注及动脉介入栓塞灌注等局部治疗手段，选择得当，也有助于延长生存期和提高生活质量。

∙目前胃癌药物治疗主要包括化学药物和分子靶向药物，已经有比较充分的循证医学证据以及丰富的临床实践经验。

免疫治疗药物PD-1单抗单药已被美国和日本分别批准晚期胃癌的三线治疗。

∙转移性胃癌治疗棘手，特别是二线和三线的药物选择有限，疗效欠佳，HER2阴性的晚期胃癌患者尚缺乏有效的分子靶向药物。

胃癌诊疗指南——CSCO

CSCO晚期转移性胃癌的药物治疗选择——一线治疗（100%）

CSCO晚期转移性胃癌的药物治疗选择——二线治疗（50%）

CSCO晚期转移性胃癌的药物治疗选择——三线治疗（不分HER2阳性或阴性，~50%）

复发或转移性胃癌单一远处转移

单一远处转移：

除胃原发灶及区域淋巴结外的单一远处转移，并具有局部可处理性。

转移部位通常包括局部复发、腹膜转移、肝胆一远处转移、卵巢转移。

对于复发或转移性胃癌单一远处转移治疗的基本策略仍应按照复发转移性胃癌处理，可选策略也优先推荐MDT讨论下的个体化决策或鼓励参加临床研究。

胃癌诊疗指南——NCCN

不可切除局部进展，复发或转移性胃癌

胃癌诊疗指南——术式篇

内镜下黏膜切除术EMR（EndoscopicMucosalResection）是对扁平隆起性病变（早期胃肠癌、扁平腺瘤）和广基无蒂息肉经内镜下措施（注射和吸引）使病变与其固有层分离，成为假蒂息肉，然后圈套或电切的技术，将病变所在黏膜剥离而达到治疗目的的内镜下操作技术。

内镜下黏膜下层切除术ESD（EndoscopicSubmucosalDissection）是在EMR基础上发展而来，主要针对早期消化道癌和癌前病变，切除深度可包含粘膜全层，粘膜肌层及大部分粘膜下层。

方法是在内镜粘膜下注射再利用特殊高频电刀将病变所在黏膜剥离而达到治疗目的的内镜下操作技术。

根据手术清除淋巴结的范围不同，胃癌根治术分为D0、D1、D2、D3、D4。

D0：

第一站淋巴结未全部清扫的治愈性胃切除术称为根治性零级切除术；

D1：

第一站淋巴结全部清除称为D1胃癌根治切除术；

D2：

第二站淋巴结全部清除称为D2胃癌根治切除术；

D3：

第三站淋巴结全部清除称为D3胃癌根治切除术；

D4：

腹主动脉旁淋巴结也一并被清除者称之为D4胃癌根治切除术。

在D4术基础上，同时予以结扎、切断腹腔动脉干，并切除胃、胰 胃及脾脏者称为Appleby手术。

当肿瘤位于胃窦和胃体下部时需进行远端胃大部切除；当肿瘤位于胃体上部和胃底贲门时需进行全胃切除，只有位于胃底和贲门的早期胃癌才可行近端胃大部切除。

对于早期胃癌，只需清扫胃周围的淋巴结即可，即完成第一站淋巴结清扫（D1手术）；对于进展期胃癌，除了清扫胃周围的淋巴结，还需将一些主干血管周围的淋巴结一并清扫，如胃左动脉、肝总动脉、脾动脉、脾门等处淋巴结，即同时完成第一站和第二站淋巴结清扫（D2手术）。

胃癌诊疗指南——药物篇

NCCNI级推荐药物用法用量、价格与疗效

CSCOI级推荐药物用法用量、价格与疗效

胃癌诊疗指南——伴随诊断篇

HER2阳性晚期胃癌患者可从曲妥珠单抗治疗中获益。

HER2基因扩增水平的高低可用来预测晚期胃癌患者对曲妥珠单抗治疗的敏感性和总生存获益，HER2检测流程一般分为两步，若IHC检测为2+不确定，需通过FISH进行二次检测。

MSI/MMR检测于PD-L1检测结果并不一致，PD-L1阳性率更高。

二、胃癌临床用药详解

当前国内外获批的胃癌靶向药物包括HER2抑制剂曲妥珠单抗，VEGF/VEGFR抑制剂雷莫芦单抗、阿帕替尼，PD-1抑制剂纳武单抗、派姆单抗，在III期临床试验中，较对照组均显著延长患者生存期，达到首要终点指标。

胃癌临床用药——传统化疗药物篇

氟尿嘧啶类药物——氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥/S-1

抗代谢药物。

氟尿嘧啶是核糖核酸组分尿嘧啶的同类物，在细胞内转化为活性的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA的合成。

卡培他滨与替吉奥均为氟尿嘧啶的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在体内转化为氟尿嘧啶。

铂类药物——顺铂、奥沙利铂

细胞周期非特异性药物，作用类似烷化剂，在DNA链间与链内交联形成复合物，从而干扰DNA复制。

顺铂为第一代、奥沙利铂为第三代。

奥沙利铂为第一个可抵抗肿瘤细胞耐药性的铂类药物，耐受性更好。

紫杉醇类药物——紫杉醇、多西他赛

紫杉醇可诱导并促进微管蛋白的聚合及装配，防止解聚，从而打破微管蛋白及其二聚体之间的动态平衡状态，导致细胞在有丝分裂过程中不能正常形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止在G2期和M期，抑制细胞分裂增殖。

多西他赛为半合成的紫杉醇类药物，细胞内浓度约为紫杉醇的三倍，具有更强的微管蛋白结合能力。

喜树碱类药物——伊立替康

伊立替康为半合成水溶性喜树碱类衍生物。

伊立替康及其及其代谢产物SN38为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，与拓扑异构酶Ⅰ及DNA形成的复合物能引起DNA单链断裂，阻止DNA复制并抑制RNA合成，为细胞周期S期特异性抗肿瘤药物。

胃癌临床用药——激酶抑制剂类靶向药物篇

HER2靶向药物——曲妥珠单抗：

曲妥珠单抗是1998年上市的IgG1亚型人源化单抗，它结合在胞外IV结构域，其作用机理一方面包括抗体依赖的细胞介导细胞毒性（ADCC），另一方面包括抑制HER2胞外结构域的剪切，抑制配体非依赖的HER2二聚化，或者介导HER2内吞降解，进而抑制HER2下游通路。

曲妥珠单抗适应症为HER2阳性乳腺癌和HER2阳性转移性胃癌。

HER2由胞外配体结合结构域，跨膜结构域和胞浆结构域构成。

HER2同二聚化或者其它类型的表皮生长因子受体在被配体激活后与HER2发生异二聚化，二聚化过程导致HER2胞浆结构域的酪氨酸发生自磷酸化，进而启动一系列信号通路。

由HER2激活的信号通路包括MAPK、PI3K/Akt、γ、PKC、STAT等。

其中最主要的两条通路是RAS-MAPK和PI3K-AKT。

这些信号通路被激活之后，被激活的蛋白因子进入到细胞核当中，启动下游的各种功能，包括细胞增殖、细胞迁移、细胞在组织中的侵袭、细胞抵抗凋亡、促进细胞周围形成血管。

曲妥珠单抗：

对HER2过表达患者，联用一线标准化疗患者生存得到明显获益

ToGA研究：

曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性晚期胃/胃食管交界腺癌III期临床试验

结果显示，对HER2过表达的晚期胃癌患者，曲妥珠单抗联合一线标准化疗较对比单纯化疗，有效率提高和生存获益。

多项II期临床研究评估了曲妥珠单抗联合其他化疗方案，也有较好的疗效和安全性。

一线化疗进展后的HER2阳性晚期胃癌患者，如既往未使用曲妥珠单抗，II期临床研究显示了紫杉醇联合曲妥珠单抗的疗效和安全性。

但如一线应用过曲妥珠单抗，跨线应用的高级别循证依据尚缺乏，国内多中心前瞻性观察性研究初步结果显示二线继续应用曲妥珠单抗联合化疗可延长mPFS。

VEGF-VEGFR靶向药物——雷莫芦单抗、甲磺酸阿帕替尼

雷莫芦单抗是一种特异性VEGFR-2抑制剂，阻断VEGF配体，VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D与受体的配位结合从而抑制VEGFR2的激活，进一步抑制配体诱导的人类内皮细胞增殖及迁移。

2014年4月21日，FDA批准雷莫芦单抗用于接受过氟嘧啶或含铂化疗后疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的治疗。

此外，雷莫芦单抗还可用于非小细胞肺癌、结直肠癌及肝细胞癌的治疗。

我国正在进行III期临床研究验证。

甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发新药，可高度选择VEGFR-2抑制剂，其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断VEGF通路信号转导，从而有效抑制肿瘤血管生成。

中国国家药监局于2014年10月17日正式批准其用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗。

雷莫芦单抗：

总生存期及无进展生存期较最佳支持疗法均有显著提升

REGARD研究：

经一线含铂类和（或）氟尿嘧啶化疗后进展的转移性胃/胃食管交界腺癌III期临床试验

RAINBOW研究：

经一线含铂类和（或）氟尿嘧啶化疗后进展的转移性胃/胃食管交界腺癌III期临床试验

甲磺酸阿帕替尼：

总生存期及无进展生存期较最佳支持疗法均有显著提升

雷莫芦单抗CYRAMZA由礼来研发，于2014年获批上市。

除胃癌外，CYRAMZA还获批用于治疗转移性非小细胞肺癌、转移性结肠癌及肝细胞癌。

阿帕替尼艾坦由恒瑞医药研发，于2014年获批上市。

目前仅获批用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗。

胃癌临床用药——肿瘤免疫疗法靶向药物篇

免疫检查点抑制剂——纳武单抗、派姆单抗

由百时美施贵宝（BMS）开发的纳武单抗（Opdivo）与由默沙东开发的派姆单抗（Keytruda）均采用了低ADCC活性的IgG4亚型抗体结构，作为PD-1单克隆抗体可与淋巴细胞表面的PD-1蛋白结合，抑制PD-1/PD-L1的结合反应，阻断PD-L1对淋巴细胞的免疫抑制通路，使淋巴细胞发挥正常功能，利用自身免疫机制抑制肿瘤细胞生长。

2017年9月Nivolumab在日本获批作为复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗；2017年9月FDA批准Pembrolizumab用于PD-L1表达≥1%的复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌三线治疗；另外，2017年5月FDA批准Pembrolizumab用于MSI-H或dMMR的实体瘤患者的三线治疗。

国内尚无胃癌适应症获批。

纳武单抗：

较安慰剂显著延长患者生存期，首次证明免疫检查点抑制剂对胃癌有效ONO-4538-12研究：

纳武单抗治疗二线及以上化疗失败后的晚期胃/胃食管交界腺癌III期临床试验

纳武单抗是第一个在大型III期临床研究中证实对晚期胃癌或胃-食管结合部肿瘤有疗效的免疫检查点抑制剂，纳武单抗能明显改善患者的OS，在早期见效，并且能引起持久的临床疗效。

这些数据表明，纳武单抗可以成为多线治疗失败患者的标准治疗方案，同样也支持纳武单抗对晚期胃癌或胃-食管结合部肿瘤更早线治疗的持续评估。

派姆单抗：

单臂试验表明在PD-L1阳性患者中，派姆单抗表现出了预期的抗肿瘤活性且毒性可控

KEYNOTE-012：

派姆单抗治疗PD-L1阳性晚期三阴乳腺癌、胃癌、膀胱上皮癌、头颈癌Ib临床单臂试验

派姆单抗：

单药或与化疗联用均表现出良好的耐受性及抗肿瘤活性

KEYNOTE-059研究：

派姆单抗治疗二线及以上化疗失败后的晚期胃/胃食管交界腺癌II期临床队列试验

纳武单抗Opdivo由BMS研发，于2014年先后在日本、美国获批上市。

美国FDA批准Opdivo用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌、MSI-H/dMMR结直肠癌、肝细胞癌。

胃癌适应症目前仅在日本获批。

派姆单抗Keytruda由默沙东研发，于2014年获批上市，目前获批用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈鳞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、MSI-H实体瘤、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝细胞癌、Merkel细胞癌及肾细胞