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质量保证要素质量系统GMP实施指南
3质量保证要素质量系统GMP实施指南
3质量保证要素
3.1偏差管理
【法规要求】
《药品生产质量管理规范》2010修订版:
第十章质量控制与质量保证
第五节偏差处理
第二百四十七条各部门负责人应确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和
操作规程,防止偏差的产生。
第二百四十八条企业应建立偏差处理的操作规程,规定偏差的报告、记录、调查、处理以
及所采取的纠正措施,并有相应的记录。
第二百四十九条任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。
企业可以根据偏差的性质、
范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类(如重大、次要偏差),对重大偏差的评估还
应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响,必要时,应对涉及重大偏
差的产品进行稳定性考察。
第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情
况均应有记录,并立即报告主管人员及质量管理部门,应有清楚的说明,重大偏差应由质量
管理部门会同其他部门进行彻底调查,并有调查报告。
偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。
企业还应采取预防措施有效防止类
似偏差的再次发生。
第二百五十一条质量管理部门应负责偏差的分类,保存偏差调查、处理的文件和记录。
【实施指导】
企业应建立偏差程序、标准(例如偏差分类标准等)和相应的记录表格;企业应充分培训
并
偏差调查应彻底;偏差系统应能控制偏差对产品质量的影响,在根本原因被识别和纠正
(correction)活动被确定之前,相关产品不得放行;企业应进行偏差趋势分析,推动公司产品
质量和质量管理体系的持续改进。
3.1.1定义
关于偏差,《药品生产质量管理规范》2010年修订版第二百五十条中一些描述(
离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况”),但没有给出“
差”的正式定义。
本节对“Deviation)”的讨论是基于ICHQ7的定义:
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质量系统GMP实施指南3质量保证要素
偏差---指偏离已批准的程序(指导文件)或标准的任何情况(Deviation---Departurefroman
approvedinstructionorestablishedstandard)。
这里指的“标准”指制药企业为实现药品质量而建立的各种技术标准,包括但不局限于物料
的分析检验标准。
技术标准可以体现为各种文件形式,可以直接是程序文件的一部分,可以是
独立的技术标准文件,也可以体现为受控模版或其它适当的形式。
这里指的程序(指导文件,instruction)指广义“生产”(Manufacturing)活动的程序文件,
偏离非“生产”(Production)类的程序(例如仓储程序和试验室程序)也完全可能导致对产品质
量的不良影响。
一般而言,偏离分析检验标准的情况通过OOS系统进行管理,偏离“生产”(Manufacturing)
的程序文件和其它技术标准的情况通过偏差系统进行管理。
偏离”,没有区分偏离程度的大小。
所有偏离程序或标准的情况都属于偏差
的范畴。
如果企业在程序中,对生产过程中可能出现的不同正常情况及其预先确定的操作方法进行
了描述,则此种情况的出现就应视为正常操作的一部分。
3.1.2基础
有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序(指导文件)或标
准的基础之上的。
在企业的程序(指导文件)和标准不足以控制产品质量的情况下,即使制药
企业已经建立了一个很完整的偏差程序,也不能认为该偏差系统能有效地保证产品质量。
举个极端的例子,假设批准一个新供应商必须要由采购部、
生产部、研发部(或技术部)和质量管理部门共同签字同意,但是没有定义任何技术标准,没
有定义哪些质量风险必须得到控制作为供应商确认的基本要求(例如杂质的控制标准、疯牛病
风险的控制标准),只要所有的签字收集齐全,就符合程序要求。
这属于典型的有程序,无标
准,无法对产品质量进行有效控制,这种情况下,即使该企业在批准新供应商时完全没有发生
偏差(所有签字都齐全),也可能导致药品质量已经失控,这时其偏差系统缺乏一个有效的基
础。
制药企业应建立合理的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程,作为实现产品质量的
基本条件和偏差系统的基础;各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、
质量标准、检验方法和操作规程,防止偏差的产生。
预防偏差的产生比在偏差发生后处理偏差
更为重要。
3.1.3范围
制药企业应精心设计其偏差系统,清晰定义该系统的适用范围。
有些企业实施的是EHSQ(环境健康安全质量)综合管理体系,其偏差系统不仅适用于与
药品质量相关的偏差,而且覆盖了环境健康安全相关的所有偏差;
有些企业的偏差管理程序仅覆盖狭义“生产”(Production)活动相关的偏差,对于其它“生
产”(manufacturing)活动的偏差,没有相关的偏差管理程序文件和配套的记录表格,这时该企
业的偏差系统的范围是不完整的。
偏差系统的适用范围应全面覆盖GMP所要求的范围。
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3质量保证要素质量系统GMP实施指南
3.1.4职责和资质
偏差管理程序应规定相关人员的职责,包括:
表3-1相关人员的偏差管理责任
人员职责
操作人员识别偏差,如实记录偏差,并立即向部门主管和/或技术人员报告偏差
(必要时)负责偏差的即时(紧急)处置;
部门主管和/或技术人员
负责立即报告质量管理部门和(必要时)更高层的管理人员
负责调查偏差的根本原因;
跨职能(跨学科)团队负责评估偏差的影响;
负责Correction)以及纠正预防措施(CAPA)
负责偏差的分类;
负责批准纠正(Correction)以及纠正预防措施(CAPA);
质量管理部门负责审核批准偏差调查报告;
负责跟踪纠正和纠正预防措施的执行,并结束偏差和(或)启动CAPA程序;
负责保存偏差调查、处理的文件和记录
所有生产质量相关人员应接受偏差管理程序的培训和必要的考核,应具备识别偏差的能力;
部门主管和/或技术人员应当有能力判断偏差的性质,确定即时(紧急)处置措施以防止偏
差的影响继续扩大;
跨职能(跨学科)团队的成员应具备本职能/学科领域的丰富的专业知识,有能力展开根本
原因调查并Correction)以及纠正预防措施(CAPA);
质量管理部门的相关人员应具备足够的知识和权威,有能力判断偏差的性质从而进行偏差
的分类,批准纠正(Correction)以及纠正预防措施(CAPA)。
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质量系统GMP实施指南3质量保证要素
3.1.5偏差处理流程
图3-1典型的偏差管理流程示例
偏差发生
偏差识别
偏差记录和
报告主管
紧急措施?
否
是
执行紧急措施
偏差报告质量管理部门
不影响质量?
确认不能确认
根本原因调查
偏差影响评估
记录和解释
建议纠正行动
批准纠正行动
完成纠正行动
记录归档批准偏差报告
纠正预防措施
偏差处理结束
统
注:
纠正预防措施(CAPA)可能导致启动变更控制程序
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3质量保证要素质量系统GMP实施指南
偏差的识别
偏差的识别是偏差处理活动的起点。
清晰明确的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检
验方法、操作规程等是偏差识别的基础,一线操作员关于偏差识别的培训、经验和能力是非常
关键的。
偏差也可能没有在操作过程中被发现,而是在记录复核或审核过程中被识别出来。
在进行
偏差调查、定义纠正(Correction)行动和纠正预防措施(CAPA)、偏差趋势分析的过程中,
应包括对员工是否具备适当偏差识别能力的评估;必要时采取适当的改进措施(例如培训、职
责或职务的调整等)。
偏差的记录和报告
任何企业,无论设备多先进,管理多严格,在生产过程中都不可避免地存在发生偏差的可
能性。
GMP要求必须记录发生的任何偏差以及相应的现场处理过程。
一般在批生产记录和其它
相关的记录上都留有一定的空白用于记录异常情况和处理过程,必要时可增加额外的记录和报
告。
任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况都应
当以文件形式记录并有清楚的解释或说明。
对产品质量有潜在影响的偏差应当进行调查,调查
及结论均应记录在案。
任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应
立即报告主管人员及质量管理部门,报告时应给出准确、完整的信息,以便进行偏差的正确分
类和(必要时)组织进行调查和处理。
推荐企业针对《药品生产质量管理规范》2010年修订版第二百五十条中
员及质量管理部门”的要求,在程序中给出1天之内),以避免各部
门在偏差程序执行过程中对耐偏差的分类
任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。
企业可以考虑下列因素,并根据自身品种、
工艺特点和质量体系情况建立适当的偏差分类标准(对于具有多个生产基地的集团企业而言,
还应考虑集团质量管理的标准化和统一性):
偏差的性质偏差的范围大小对产品质量潜在影响的程度是否影响患者健康是否影响注册文件
可以采用不同的分类方式,例如:
重大偏差,次要偏差关键偏差,中等偏差,微小偏差
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质量系统GMP实施指南3质量保证要素
关键偏差,重要偏差,小偏差I类偏差,II类偏差,III类偏差
除了根据对产品质量潜在影响的程度进行分类外,制药企业还可以建立其它的辅助分类系
统和/或相应的编码规则,以帮助进行偏差趋势的统计分析。
例如企业A对偏差制定编号规则如
下(下表不是作为模版,只是用于说明辅助分类系统是如何建立的):
表3-2
偏差分类分类号示例
产品污染和交叉污染01例如产品中引入了外来杂质
人员偏差02例如调换岗位时未经培训考核即上岗
例如生产中设备故障停机
设备/仪器故障03
例如仪表超出校准有效期
物料偏差04例如使用原辅料、包装材料时发现异常情况
生产工艺偏差05例如工艺参数超出预定范围
生产环境偏差06例如洁净区压差超出范围
例如漏贴标签或贴错标签或标签实用数与领用数发生
物料标识偏差07
差额
试验室偏差08例如标准溶液超出有效期
计算机化系统偏差09例如基础数据设置错误
质量状态管理偏差10例如错误的放行动作
追溯性偏差11例如生产过程中物料追溯有所缺失
变更控制偏差12例如更换直接接触产品的垫片材质未走变更程序
未遵循与质量相关文件规定13例如违背了
记录填写偏差14例如记录涂改,修改前的数据不可辩读
以上没有某15
有些企业还根据其它标准对偏差进行分类,例如企业B将偏差分为两类:
“计划内暂时性偏
差(PlannedTemporaryDeviations)”和“计划外偏差(UnplannedDeviations)”,并针对这两类
偏差进行相应的管理。
无论采取何种分类标准,已定义的分类原则应严格执行,应防止人为地降低偏差等级的现
象;质量管理部门应负责决定具体偏差的分类判定,相关部门(包括偏差发生的部门,跨职能
调查团队成员等)可以根据其专业知识对具体偏差的分类
录格式的设计上,例如可以在批生产记录上和其它相关的质量记录上留有适当的空间,便于质
量管理部门对所有偏差进
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