134药品剂型变更研究中药学研究的几点思考.docx

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134药品剂型变更研究中药学研究的几点思考

发布日期20061117

栏目化药药物评价>>化药质量控制

标题药品剂型变更研究中药学研究的几点思考

作者张哲峰

部门

正文内容

审评三部　　张哲峰

摘要　　本品讨论了注册分类5药品药学研究的特点，并对此提出了这类药品研发中需要关注的一些问题。

关键词　　剂型变更　　药学研究　　质量对比

按照《药品注册管理办法》，注册分类5药品是指改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

从严格意义上讲，这类药品仍属“仿制药”范畴，是国外药品管理中“GenericDrugs”或“Non-ProprietaryMedicines”中的一部分，其特点是本类药品的研究工作是在具有相当程度的认知基础上进行的，与创新药物相比，其研发过程具有跨越式的特点，对主药化合物的理化性质和生物学特点已具有一定程度的认知，决定了这类药品的研发具有不同于创新药的的研究思路和研究方法，制备工艺的筛选和质量标准的制订等质量控制研究具有更强的针对性。

研发中工作要正确合理利用其现有的信息资源，在充分认识主药化合物特点的基础上，认真分析剂型变更后的变化因素，针对这些变化，进行相应的质量控制研究。

1、安全有效、质量可控是药学研究的宗旨

安全有效、质量可控是药物研发和技术评价的核心，对于注册分类5药品也不例外，安全、有效是前提，质量可控是保证药品安全有效的物质基础。

注册分类5药品已经具备了一定的人群用药的上市基础，即此类药品的研发是在较高起点上展开的，这使得其安全性、有效性和质量控制有了一定把握，正因为此类药品具备这样的基础，法规规定其注册申报可以减免动物安全性和有效性试验甚至临床试验。

但是研发中不作理性分析，机械照搬可能会给临床使用带来安全性和有效性的隐患。

1.1根据剂型特点，考虑处方工艺间的差异　如小水针、粉针剂、大输液之间的剂型转变，并非任何品种都适合进行剂型的变更，也不是仅仅进行千篇一律的例行性研究即可的，剂型的选择在一定程度上依赖于主药的理化性质，有些药物因对光照、空气的稳定性较差，故开发初期考虑制成注射用粉针或小水针，例如穿琥宁，但有些申报单位考虑将以上药物更改为大输液，不仅在处方中增加了大量抗氧剂、螯合剂，而且增大了生产中的控制难度，同时最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短，还会增加临床应用的安全性隐患。

例如对于一些头孢类的抗生素，如药物以固态存在，具有较好稳定性，而在溶液状态，即使以低温保存，也存在因聚合反应产生高分子聚合物的可能，而聚合物是主要过敏原之一，故开发其输液是不可行的。

虽然小针和大输液都属于注射液范畴，但两者在处方工艺方面也具有不同之处。

首先，关注的是主药和辅料的相容性问题。

如阿昔洛韦小针剂与葡萄糖注射液在常温下配伍使用未发现任何配伍禁忌，但在制备阿昔洛韦葡萄糖注射液时，经过高温灭菌后，阿昔洛韦分子中的氨基与葡萄糖分子的醛基发生缩合反应（Millard反应），业已证明其缩合物以两种形式存在，且这种缩合物会促使葡萄糖向5－羟甲基糠醛转化。

阿昔洛韦注射液及其与葡萄糖注射液的配伍使用已经具有广泛基础，但在制备阿昔洛韦葡萄糖注射液时的Millard反应及其产物的毒性是以前未知的，此类变更既免除动物安全性试验（刺激性试验除外），又不进行临床试验，直接批产上市，其安全性隐患是可想而知的。

另一方面，小水针在变更为输液剂时因主药环境和浓度发生了变化，其处方组成包括抗氧剂、络合剂的用量等有时也应随之作相应变动。

因此，剂型变更品种的处方工艺研究仍是非常必要的，通过系统详细的研究，提供充足的实验数据证明所选处方及工艺的合理性。

此类药品研发虽可以利用已上市产品可获得的信息资料吸纳利用，但较难做到原料药合成工艺、制剂处方工艺等与已上市产品完全一致。

由于物质基础不能保证一致，导致产品质量也不能保证一致，结果使安全性和有效性也可能存在不一致。

因此，为验证产品的安全性、有效性和质量可控性，进行全面、系统的研究工作是十分必要的。

1.2不同剂型质控特点应具针对性　剂型的不同使得主药所处环境发生了变化，除按制剂通则的要求制订相应检测项目外，尚应根据主药的理化性质特点及其所处环境，制订具有针对性的质控项目。

对乙酰氨基酚制剂由固体状态（片剂、胶囊等）变更为液体状态（口服液、糖浆）时，对其水解产物对氨基酚的控制尤为重要，特别对于儿童用药，即使是在复方制剂中，有关物质检测难度较大的情况下，对具有一定毒性的已知杂质的控制也是很有必要的。

小水针变更为输液剂也是如此。

输液中应严格控制重金属、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素（或热原）。

从更深层次考虑，大输液质量标准的建立不能仅仅以已上市的小针的质量标准为参考，尚应建立在保证产品质量可控、安全有效的前提下。

例如，有些药物在固体状态下比较稳定，故注射用粉针中未设置有关物质检查，但更改为大输液后由于物理状态的改变，可能导致产品的稳定性下降，故进行有关物质研究是非常必要的。

如为以葡萄糖为等渗调节剂的输液，须对5-HMF进行控制；水溶性较差的药物有输液变更为小针剂或粉针剂时，增溶剂的选择十分关键，要注意静脉用增溶剂的选择一定要有依据，质量控制中溶液澄清度检查的制订及其在稳定性研究中热循环试验中的考察很有必要。

在变更为口腔崩解片的研究中，处方工艺的筛选优化使与相应的服用方式相适应，以及崩解时限能否有效控制产品质量是其研究重点，对于该剂型，崩解时限的检查方法和限度存在问题较多，检查方法应尽可能模拟人体正常的生理环境，不宜直接采用中国药典方法，对溶剂用量、温度、判定标准、具体操作方法都需要仔细设计，才能真正反映产品质量。

建立的方法应能反应本剂型特点：

静态法、不多于2ml水、崩解时限不超过60秒、崩解后粒度小于710um。

难溶性药物片剂和胶囊剂中一般会加入助溶性辅料，质量标准中也会制订溶出度检查，但变更为干混悬剂时，有时会因干混悬剂一般不设定溶出度检查，而在处方中未考虑助溶因素，质量研究中也不进行体外溶出度的研究，这样很难保证其临床有效性。

某胶囊肺吸入剂，需要刺破胶囊后将内容物吸入肺部起效，质量研究未考察产品内容物的粒度，实际上，粒度对于本品是关键性的质控项目，因为粒度过大或过小，都很难吸入肺部，也就无法发挥疗效。

因此粒度直接影响在本品主成分的吸收和利用，进而对产品疗效有较大影响。

按一般胶囊剂的质控思路，不作粒度的控制，显然不能有效控制产品质量。

1.3对原剂型药品进行深入细致的分析研究，是做好剂型变更研究的基础　立项时，对于已上市产品进行全面的分析，有针对性的进行研究，以不断提高产品质量，完善安全性和有效性信息。

缺乏对于已上市产品的全面了解，常常导致研究工作不能深入、系统，陷于低水平的重复。

同时，由于药品的更新换代，一些已上市产品已经或逐渐被安全性、有效性更好的药品所取代；一些药品的供应已经大于需求，市场竞争激烈。

在立项时不进行充分的调研，盲目进行仿制开发，导致企业资源的极大浪费。

对原剂型药品进行剂型变更，首先应尽可能了解其基本情况，包括质量标准、处方组成等，一些已上市产品的处方包括辅料的种类和用量，可能收载于PDR、药品说明书及标签、国家药品标准以及其他文献资料中。

如果能够获得已上市产品的处方，应提供已上市产品的详细的处方组成及其来源，尤其对于针对主药化合物性质而采用的特定辅料及其用量进行科学合理分析，结合新剂型的特点确定其使用情况；如果无法获得已上市产品的处方，则应按《化学药物制剂研究的技术指导原则》要求进行详细的处方前研究，包括对原料药的理化性质和生物学特性、辅料的相关性质进行全面了解。

1.4原剂型信息资源不能成为剂型变更研究的束缚　注册分类5药品研发的主要技术支持是原剂型药物，已上市原剂型药物仅意味着该品种正在或曾经在我国上市，其中的一些由于历史的局限性，有些药物开发较早，或由地方标准品种转变，同时有相当一部分原剂型药品在标准试行期甚至试生产阶段，药品的安全性、有效性和质量可控性等方法不可避免会存在一些的问题。

比如有些小水针或粉针剂当时批准的质量标准中未制订有关物质检查项，有些申报单位以此为依据，将其更改为大输液后，亦未制定有关物质检查。

有些品种原剂型属早期版中国药典、卫生部部颁标准，甚至为地方标准，由于历史的原因，其质量标准项目设置较为简单，检测方法相对落后，甚至限度要求过于宽松，有些申报单位在进行剂型变更的药品研发时，即以此类标准为模板，简单套用，此举是极不科学的，研究者须做到具体品种具体分析，突破原剂型药品的束缚，历史地全面地对待原剂型质量标准，积极采用先进的检测手段、吸收新的研究成果、按照新的注册法规和指导原则进行剂型变更品种的质量研究和质量标准的制订。

处方组成也是如此，应当客观分析原剂型各辅料的作用及其选用原则，在当时的历史条件下，由于受到辅料来源限制，使用了毒副作用相对较大、用现在观点来看已不宜使用的辅料，在科技已经发展了的今天，应当及时吸收新的研究成果，通过系统严谨的研究，使用更为安全的新辅料，以确保剂型变更产品的安全有效；即使使用相同的辅料，在变更了的剂型中是否合适，用量需作如何调整，如小水针中的抗氧剂、络合剂，变更为输液剂时，用量如何调整，才能保持其应有的效果等，也要通过系统严谨的研究予以确定。

2、借鉴桥接、质量等同是剂型变更研究的重要路径

注册分类5药品的安全性和有效性信息主要来源于已上市的同品种，其产品质量与已上市原剂型产品质量的“等同性”或“一致性”是桥接已上市产品安全性和有效性信息的前提，因此，在研究方法上，质量对比研究是已有国家标准药品质量研究中的一项必需内容，因为没有与上市产品的对比研究，从理论上讲，是难以桥接已上市产品安全性和有效性信息的，但这种对比绝不能仅限于质量标准中设定的控制项目，要结合药品的实际情况做出具体分析。

已上市产品的安全性、有效性已经得到一定程度的验证，其安全性、有效性与质量控制指标之间的联系也较为明晰。

因此，已上市原剂型药品为注册分类5药品的研发提供了较高的研究起点，其相关信息可作为研发中的重要参考。

质量可控是保证药物安全、有效的基础，质量控制研究的根本目的是通过对药品质量特性的研究以及对药品质量与安全性、有效性之间内在关系的揭示，寻找控制产品质量的关键点和方法，进而保证药物的安全性和有效性。

已上市药品的安全性和有效性信息是剂型变更品种研发的重要参考和技术支持，其质量与已上市原剂型品种产品质量的“等同性”是桥接已上市产品安全性和有效性信息的重要路径。

在质量控制研究中通过全面、系统的对比研究和评价，如能判断在研品种和已上市原剂型品种的质量具有“等同性”，可以简化安全性、有效性方面的验证工作；反之，则需要审慎分析对药品安全性和有效性的影响，必要时应进行安全性和有效性方面的验证。

药物的研究开发是一项复杂的系统工程，其中的质量控制研究同样具有系统性。

在剂型变更研究中，质量控制研究的系统性主要表现为在研药品与原剂型药品的历史关联性、质量控制研究过程中各阶段的关联性、各研究阶段中各研究方面的相互关联性、以及各研究内容和具体的方法学研究的完整性等方面。

割断与原剂型药品的渊源联系，无从谈起剂型变更，研发工作可能要走很多弯路。

对于产品质量“等同性”的判断要基于对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价，而不是基于部分质量指标的简单对比。

2.1原剂型药品质量标准以及同品种国外药典标准是质量控制研究的重要参考，可作剂型变更研发时进行质量控制研究的出发点。

在研发思路上，首先求证两剂型药品或与国外上市药品的质量等同性，以此指导处方工艺研究、质量研究与质量标准制订、稳定性研究等项工作，可以增强研究工作的针对性，避免研发工作走弯路。

同时，与发达国家同品种药典标准的对比分析，也是提高研发质量，确保在研品种安全有效、质量可控的一项有力措施。

质控项目　相同的主药化合物，相同的给药途径，在新剂型中首先要考虑至少应设置相同的质控项目，与原剂型药品质量标准的对比分析可以防止质量控制项目的遗漏，与国外相同品种药典标准的对比分析，可以及时将先进的科技成果和该品种的研究进展反映到在研品种的质量控制当中，从而保障了剂型变更品种的安全有效。

如青霉素V钾由片剂变更为颗粒剂的研究中，增加了高分子聚合物的检查即是很好的例证。

检测方法　多数情况下，针对主药化合物的检测方法，如有关物质、含量测定等，在不同制剂中可采用相同或近似的方法，与原剂型质量标准的对比分析，可减少方法筛选研究的工作量，进行必要的方法学验证后确定合适的检测方法；与国外相同品种药典标准的对比分析，可以比较直接地将成熟的先进检测手段用于新剂型品种的质量控制，同时减少了方法筛选研究的工作量。

质控限度　剂型变更品种保留了原剂型品种相同的用药途径，因此含量、有关物质、溶出度等的限度可借鉴到新剂型药品中，免去了复杂的限度求证研究工作。

由于药品质量管理体系的不同，正确认识国外药典（甚至发达国家药典）在药品质量控制中的作用非常必要。

比如，阿奇霉素和克林霉素磷酸酯的USP标准中均未制订有关物质检查，但这绝不意味着国外生产商不控制其有关物质，也不意味着有关物质的控制对这两品种的质量保障不重要。

事实上，原研厂对有关物质进行着严格控制，包括对已知杂质进行了定性和定量控制，药典标准很难涵盖不同个性差异的所有制备工艺和处方组成药品的质量控制项目，只能作为一个药品质量的一般要求。

药品生产企业的产品出厂时，执行的是其放行标准，上市药品除了应符合药典标准的要求外，更要符合其货架期标准的要求，后者往往较药典标准更加严格。

我们在参考国外药典时，不能仅停留在检测项目和总的杂质限度上，而忽视深入的方法学研究以及产品的个体差异，还要了解这个品种与在研品种的总体对比情况，以及原发厂的质量控制情况，不仅要知其然，更要知其所以然。

2.2原剂型上市药品对指导剂型变更研究具有重要的参考价值，产品本身蕴藏着丰富的质量控制相关信息，通过全面揭示并科学运用这些信息，不仅大大降低研发成本，而且使研发工作的方向更加明确，更加提高了在研品种的质量。

与原剂型药品进行关键项目的对比研究是剂型变更研究的一种重要工具和手段，对于指导新剂型处方和工艺筛选、制订质量标准以及考察产品稳定性具有重要的指导作用。

尤其在不能获取原剂型药品国家标准（如进口注册标准）或原剂型质量标准检测项目不够全面（尤其一些重要的检测项目）的情况下，与原剂型上市药品进行质量对比研究，可以帮助确定质量标准中的项目和限度以及验证检测方法的可行性。

注册分类5药品的注册申报可以减免部分药理毒理研究甚至临床研究项目是基于其物质基础的“一致”或“等同”基础上的，因此，涉及药品安全性和有效性的关键质控项目的对比研究须充分，比如：

（1）杂质检查　可以根据已有的原剂型药品质量标准或国外同品种质量标准制订相应的杂质限度，如果该标准中未规定杂质的限度，或难以获取该质量标准，则应与已上市原剂型药品（建议首选原发厂在有效期内的产品）进行全面的质量对比研究，分析其杂质的种类与含量，据此制订出在研产品的杂质限度。

一般来说，已上市的同品种产品质量标准中制订的杂质限度要高于产品的实测值，并且该产品的原发厂在进行安全性研究时的实际剂量远大于规定的限度，所以当杂质种类相同时可参考已上市原剂型药品的杂质测定结果确定在研产品的杂质限度；当发现出现新的杂质时，应关注其有无安全性隐患，必要时需通过安全性研究，确定合理的限度。

根据质量对比研究的结果，以及稳定性考察的结果，决定是否需在质量标准中对杂质进行控制并制定相应的限度。

由于工艺或处方的不同，导致在研产品与已上市同品种产品的杂质种类不同，在研品种中新杂质的含量高于通常的合理限度，或相同杂质的含量远高于已上市原剂型品种的杂质实测值（如2倍以上）时，为保证产品的安全性，应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的限度以内。

如仍不能达到要求，则应做必要的安全性研究。

（2）对于难溶性药物的固体口服制剂以及调释制剂，其溶出度（释放度）的研究应能说明其体外释药特征的“一致”或“等同”，并推测其体内释药特征的等同，以减少人体生物等效性研究中的风险，尤其对于如果其体内释药特征与上市产品不等同会导致安全性隐患的品种来讲，这些研究是很有必要的，有时还需要进行动物药代研究，以进一步规避人体研究中的风险。

体外溶出度（释放度）研究中仅仅按质量标准进行单一测定方法的溶出数据和溶出曲线的对比是不够的，还应进行水、0.1mol/L盐酸或pH3-8的缓冲液三种溶剂中的溶出数据和溶出曲线的对比，并以统计学方法求证溶出参数（如weibull分布函数的尺度参数、位置参数和形状参数）间的差异，通过综合分析，探求其释药行为的一致性。

这种研究可以提示两剂型的释药特性是否一致，从而减少临床研究的风险。

这种对比桥接的研究工作不仅对质量研究和质量标准工作十分重要，而且也是处方工艺筛选优化工作的重要内容，大大简化了复杂的释药特性的求证工作，对保证剂型变更前后的质量等同起到重要作用。

普通制剂变更为调释制剂时，进行体外释药特性的对比研究，比较其区别，对于优化处方工艺，确定质控要点也是非常必要的。

需要说明的是，由于历史原因，同是上市产品，其研究、评价和审批的背景可能不同，仅与上市原剂型产品对比其一致性，有时尚不能充分说明其临床应用的安全有效，比如穿琥宁、炎琥宁等注射剂，虽上市已久，但当时的基础研究和临床研究均不够严格和规范，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证，加之，没有国外用药经验和质量控制方面的参考，过去国内临床用药不良反应监测体系的不完善，其本身引发的不良反应是否被人们充分掌握难以确定，上市产品的杂质含量已明显高于FDA、ICH等的相关规定，研发中仍以上市产品的杂质含量作为其合理性的参照显然是不妥当的，需进行必要的药物流行病学方面的调研，如临床应用患者数量及分布的统计等。

2.3已上市原剂型药品的公开资料，如PDR、药品说明书及标签等，可以说明产品的储存条件、有效期甚至处方组成，以及在光、湿、热等条件下的降解情况等信息，从而对产品特性有一定的了解，为新剂型药品的处方研究和稳定性研究便提供了一定的基础和参考依据。

可将这些认知基础充分桥接到剂型变更的研究中，如处方中稳定剂、助溶剂、掩味剂等的筛选，贮存条件的筛选、加速和长期试验条件的确定等。

辅料选用时，除非有证据显示已上市原剂型药品处方中使用了某些特殊辅料，否则通常优先选取安全性有保障的常规辅料，辅料的级别应符合给药途径的要求；工艺过程要与主药化合物的特性相适应，注意敏感因素（光、湿、热等）对产品质量的影响；如果稳定性研究确定的有效期明显短于原剂型资料载明的有效期，应进行综合分析，求证是剂型差别所致还是处方工艺的问题，必要时加以改进。

3、剂型变更要具体品种具体分析，切忌机械照搬

剂型变更品种与原剂型药品以及国外已上市相同品种间虽具有较多共同之处，且一般情况下要求其质量相当，生物等效，但在研发中仍需做到具体品种具体分析，切忌机械照搬。

由于目前我国已上市产品存在质量参差不齐的实际情况，不加调研随意选取质量控制研究、生物等效性研究的对照药，导致一些研究结果难以评价，甚至出现偏颇；一些研发者不顾自身产品的特点，不进行系统、完整的质量控制研究，尤其一些验证性工作，不是根据自身产品特点进行有针对性的质量研究，制订切实可行的质量标准，而是盲目照搬原剂型药品的国家标准或处方组成，导致产品质量不能得到很好的控制。

3.1主药化合物的化学结构是剂型变更的物质基础，化合物的理化性质、生物学特性和新制剂的剂型特点对剂型的选择和处方组成具有重要影响。

主药的理化性质通常包括：

分子结构、色泽、嗅味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度以及热、湿、光及氧等因素对化合物稳定性的影响。

溶解性能可能影响剂型的选择和分析方法，水分与晶型、颗粒大小、流动性、稳定性有关；颗粒大小可能影响到药品的生物利用度、含量均匀性、混悬剂的性质、稳定性等。

晶型可影响药物的溶解性、生物利用度和稳定性。

显然，这些重要的理化性质相互关联，在处方前研究中应给予高度的关注，结合剂型特征选择与化合物特性适应的制剂、辅料组成和包装材料。

主药化合物的生物学性质包括对生物膜的通透性、在生理环境下的稳定性、原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质、药物的毒副作用及治疗窗等。

这些生物学性质对剂型变更研究有重要指导作用。

如对于因肝脏首过效应导致的口服生物利用度差的药物，可能不适宜由口含改为口服给药制剂；给药速度或浓度影响到药物活性和毒副作用时，在水针剂、粉针剂变更为输液剂中应予注意；而缓释、控释制剂对药物的半衰期、治疗指数等均有一定要求，研发中需要特别关注。

3.2剂型的选择除要考虑工业化生产的可行性及难易性外，着重考虑主药化合物的理化性质和生物学特性，例如稳定性差的β－内酰胺类抗生素在溶液状态下快速降解或产生高分子聚合物而引发临床安全性问题，因而不适宜开发注射液、输液等溶液剂型；有肝脏首过效应的药物，可能不适合口服给药途径；而对于口服吸收较差的药物，在处方加入适当的促透剂，可能有效改善药物的吸收；有明显胃肠道刺激性的药物，不宜做成胃肠道给药制剂，而制成缓控释制剂，可减小毒性；对于在酸中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制剂；治疗指数窄或半衰期短的药物，可制成经皮或缓控释给药。

此外，还要考虑临床治疗的需要和临床用药的顺应性，如抢救用药一般采用高浓度的药物静脉推注或微量泵推注给药，一般情况下，不宜开发大容量注射液；开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，平稳血药浓度，减小毒副作用，提高患者的顺应性；对于老年、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、泡腾片、分散片、口腔崩解片等剂型有一定优点，但对于具有苦味的药物，剂型变更中须采用掩味技术。

注射用粉针剂、输液剂和小容量注射液之间的剂型互换也是具有前提条件的。

从产品的无菌保障方面讲，采用常规灭菌工艺（115℃30分钟或121℃15分钟）的输液剂和小容量注射液产品的把握度最高，注射用粉针剂次之，从这一角度看，注射用粉针剂是退而求其次的一种剂型选择，对于能够使用常规灭菌工艺、化学稳定性较好的药物来讲，小容量注射液和输液剂是适宜剂型，改变为粉针剂的意义不大。

另一方面，化学稳定性差、不能采用常规灭菌工艺的药物，制备成粉针剂是一种恰当选择，单纯为了增加剂型，降低灭菌效果，或在制剂中增加大量不必要的稳定剂，是药品研发中的不理性选择，会给临床应用带来安全性风险。

一般而言，输液剂的灭菌条件不宜低于常规灭菌工艺，小容量注射液采用100℃30分钟流通蒸汽灭菌是具有一定安全性风险的，国外已不推荐此种灭菌工艺，稳定性不能满足上述灭菌条件的药物制成上述剂型是不恰当的。

3.3质量研究与质量标准工作中同样也需考虑具体品种的实际情况，规范的质量研究是实现药品质量可控的基础与保障，质量标准是药品质量可控最直接的标尺，也是一种有效的手段。

质量研究内容应基于药物的理化性质、药物的制备过程和药物制剂的具体特征。

如某含阿司匹林的复方制剂由片剂变更为颗粒剂，其中的阿司匹林因分子结构的特点，易水解产生水杨酸而带来胃肠道的刺激反应，片剂通过控制环境湿度和干法制粒技术的过程控制和质量标准中严格控制产品水分的终点控制措施共同把握产品质量，变更为颗粒剂时，研发者未充分考虑其分子结构特点，采用通常颗粒剂的制备工艺和包装材料，质量标准参照通常复方制剂未作有关物质检查要求，显然很难控制产品质量。

尽管原剂型药品质量标准中收载了其质量控制的关键点、检测方法和限度等信息，成为剂型变更研究的基础，但两种剂型的处方工艺等方面上不可能完全一致，其质量控制的项目、检测方法和限度等也不可能完全适用于两种剂型；药品质量的控制需要过程控制和终点控制相互结合，不同生产单位在药品生产过程中，对产品质量的过程控制方法不同，也可能导致药品质量标准在项目设置、检测方法和限度上有所不同；由于历史原因，导致一些已上市产品本身的研发基础薄弱，质量标准存在项目不全、检测方法的灵敏度和准确度等较差、限度规定偏低等问题，不能很好控制产品质量；国家药品标