食品毒理学复习重点.docx

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食品毒理学复习重点

绪论

【掌握】

1.食品毒理学的定义、研究方法；

食品毒理学（foodtoxicology）：

研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的一门科学。

外源化学物（xenobiotics）：

是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。

内源化学物：

是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。

研究方法：

①体内试验（invivotest）:

整体动物试验。

可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。

急性毒性试验、亚急（慢）性毒性试验、慢性毒性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌试验

②体外试验（invitrotest）：

利用游离器官、培养细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于对机体急性毒作用的初步筛选，作用机制和代谢转化过程的深入研究。

③人体观察：

通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要研究内容。

有时可设计一些不损害人体健康的受控的实验，但仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。

④流行病学研究（EpidemiologicalStudy）：

描述性流行病学调查：

提出病因假设、已知病因了解严重程度；分析性流行病学调查：

验证假设，确定因果关系

2.食品安全性的概念。

食品安全（Foodsafety）：

指食品中不应含有可能损害或威胁人体健康的有毒、有害物质或因素，从而导致消费者急性或慢性毒害或感染疾病，或产生危及消费者及其后代健康的隐患。

【熟悉】

1.食品毒理学的任务、性质、地位；

任务：

①研究食品中外源化学物的分布、形态、及其进入人体的途径与代谢规律，阐明影响中毒发生和发展的各种条件；

②研究化学物在食物中的安全限量，评定食品的安全性，制定相关卫生标准；

③研究食品中化学物的急性和慢性毒性，特别应阐明致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性，提出早期诊断的方法及健康监护措施。

2.食品安全性的现代问题；

3.食品安全性控制与人类食物链。

第一章

【掌握】

1.毒理学的基本概念：

毒物、毒性和毒作用，损害作用与非损害作用、毒效应谱、毒性作用分类、靶器官、生物学标志；

毒物（poison）:

在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生理生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。

中毒（poisoning）:

是生物体受到毒物作用而引起的功能性或器质性改变后出现的疾病状态

毒性（toxicity）：

是指外源化学物引起生物体损害作用的固有能力。

选择毒性（selectivetoxicity）:

指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。

毒作用又称为毒效应（toxiceffect）:

是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。

毒作用分类：

（1）速发或迟发性作用：

①速发作用（immediateeffect）指机体与化学物质接触后在短时间内出现的毒效应。

②迟发作用（delayedeffect）指机体接触化学物质后，中毒症状缺如或虽有中毒症状但似已恢复，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。

（2）局部或全身作用：

①局部作用（localeffect）指发生在化学物质与机体直接接触部位处的损伤作用。

②全身作用（systemiceffect）是指化学物质与机体接触后以一定途径进入体内，经血液循环到达体内其他组织器官引起的毒性效应。

（3）可逆或不可逆作用：

①可逆作用（reversibleeffect）指停止接触化学物质后，造成的损伤可以逐渐恢复。

②不可逆作用（irreversibleeffect）是指停止接触化学物质后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重。

（4）对形态或功能的影响：

外源化学物对形态的作用（morphologiceffect）是指机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。

（5）过敏性反应：

过敏性反应也称变态反应（allergicreaction），是致敏后的机体再次接触遇到抗原后所引起机体发生剧烈的抗原抗体反应，并导致机体发生严重的后果。

（6）特异体质反应：

特异体质反应系由于遗传因素所致的对某些化学物质的反应异常。

损害作用（adverseeffect）所致的机体生物学改变是持久的，可逆或不可逆的，造成机体功能容量，如进食量、体力劳动负荷能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面的指标的改变，维持体内的稳态能力下降，对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他环境有害因素的易感性增高，使机体正常形态、生长发育过程受到影响，寿命缩短。

非损害作用（non-adverseeffect）所致机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的，应在机体代偿能力范围之内，不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变，不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力，不影响机体的功能容量的各项指标改变，也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。

毒效应谱（spectrumoftoxiceffects）：

机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为不同的毒效应。

毒效应的这些性质与强度的变化构成了化学物质的毒效应谱。

联合毒性作用：

两种或两种以上的毒物同时或先后作用于机体，二者之间可以相互加强或减弱其毒性作用，这种现象称联合毒性作用。

靶器官（targetorgan）：

外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官（targetorgan）。

生物标志物（biomarker）：

指各种环境（化学的、物理的和生物学的）因子对生物体所引起的机体组织器官、细胞、亚细胞水平的生理、生化、免疫和遗传等任何可测定观测值的改变，也包括通过生物学屏障进入体内的化学物质或其代谢产物的可监测指标。

包括：

①暴露生物标志物（biomarker，biologicalmarker）是指针对通过生物学屏障进人组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。

②效应生物标志物（biomarkerofeffect）：

是指可以测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。

③易感性生物标志物（biomarkerofsusceptibility）：

是反映机体对化学物质毒作用敏感程度的指标。

2.剂量、剂量－反应关系、表示毒性的常用指标；

剂量（dose）：

指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量，是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。

单位为mg/kg体重、mg/cm2皮肤、mg/m3空气、mg/L水等。

①接触剂量（exposuredose）又称外剂量（externaldose）是指外源化学物与机体（如人、指示生物、生态系统）的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。

②吸收剂量（absorbeddose）又称内剂量（internaldose），是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。

③到达剂量（delivereddose）又称靶剂量（targetdose）或生物有效剂量（biologicallyeffectivedose），是指吸收后到达靶器官（如组织、细胞）的外源化学物和／或其代谢产物的剂量。

效应（effect）：

又称量反应，指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。

反应（response）：

又称质反应，指一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应程度的个体数在该群体中所占的比率。

一般以%表示。

剂量-效应关系表示化学物质的剂量与个体中发生的效应之间的关系。

剂量-反应关系表示化学物质的剂量与某一群体中反应强度之间的关系。

表示毒性的常用指标：

（1）致死剂量

①绝对致死剂量（absolutelethaldose，LD100）是指化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。

②最小致死剂量（minimallethaldose，MLD或LD01）指化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。

③最大耐受剂量（maximaltolerancedose，MTD或LD0）指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。

④半数致死剂量（medianlethaldose，LD50）指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。

（2）阈剂量和最大无作用剂量

①最小有作用剂量（minimaleffectdose，MED）也称为阈剂量（thresholddose）：

指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量。

观察到损害作用的最低剂量（lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL）：

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常（对照）机体是可以区别的。

②最大无作用剂量（maximalno-effectdose，ED0）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。

未观察到损害作用的剂量（no-observedadverseeffectlevel，NOAEL）：

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体（人或实验动物）形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。

（3）毒作用带（toxiceffectzone）：

是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一

①急性毒作用带（acutetoxiceffectzone，Zac）为半数致死剂量与急性最小有作用剂量的比值。

Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

②慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone，Zch）为急性最小有作用剂量与慢性最小有作用剂量的比值。

Zch值大，说明之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

3.安全限值。

安全限值：

即卫生标准，是对各种环境介质（空气、土壤、水、食品等）中的化学、物理和生物有害因素规定的限量要求。

①每日允许摄入量（acceptabledailyintake，ADI）：

人终生每日摄入某种化学物质，对健康没有任何已知的各种急性、慢性毒害作用等不良影响的剂量。

单位用mg／（kg体重·d）表示。

②最高容许残留量（MRL,tolerancelevelormaximalresiduelimit）,也称最高残留限量。

是指允许在食物表面或内部残留药物或化学物质的最高含量（浓度）。

③阈限值（thresholdlimitvalue，TLV）为美国政府工业卫生学家委员会（ACGIH）推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。

为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。

④参考剂量（referencedose，RfD）由美国环境保护局（EPA）首先提出，用于非致癌物质的危险度评价。

为环境介质（空气、水、土壤、食品等）中化学物质的日平均接触剂量的估计值。

【熟悉】

剂量-反应曲线。

剂量-反应（效应）关系可以用曲线表示，即以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。

①S形曲线：

是典型剂量反应曲线，多见于剂量-反应关系中。

②直线：

化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。

③抛物线：

为一条先陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。

第二、三章

【掌握】

1.食品中外源化学物的来源，生物膜和生物转运；

生物转运（biotranspotation）：

化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运。

（1）主动转运（activetransport）：

化学物透过生物膜从低浓度一侧向高浓度一侧移动的过程。

（2）被动转运：

①简单扩散（simplediffusion）：

化学物顺浓度梯度从膜的一侧转运到另一侧的过程。

②易化扩散（facilitateddiffusion）：

不易溶于脂质的化学物，依靠载体由高浓度一侧向低浓度一侧移动的过程，不需要消耗能量。

③滤过（filtration）：

化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。

（3）膜动转运（cytosis）：

颗粒物和大分子物质的转运常伴有膜的运动。

①胞吞（endocytosis）：

A吞噬（phagocytosis）B吞饮（pinocytosis）②胞吐（exocytosis）

生物膜（biomembrane）：

是细胞膜和细胞器膜的总称。

①组成：

脂质、糖、蛋白质②结构：

液态镶嵌模型

③功能：

隔离功能；生化反应和生命活动的场所；内外环境物质交换的屏障；传递信息；

2.胃肠吸收的特点，影响胃肠吸收的因素，首过效应；

消化道吸收特点：

①通过口腔粘膜吸收极少；②胃内弱有机酸类物质易吸收；③小肠：

主要吸收部位

④扩散吸收为主。

吸收面积大，吸收有机碱类物质多。

⑤滤过吸收M<100-200的物质；

⑥吞噬和胞饮：

肠胃道上皮细胞。

影响消化道吸收的因素：

①消化道的多种酶类和菌丛；②肠胃道内容物种类数量、排空时间及蠕动状态；

③化学物的溶解度和分散度。

首过效应（first-passeffect）:

从吸收部位转运到体循环的过程中已经开始被消除，称为首过效应。

3.生物降解（生物灭活）、生物活化（生物增毒）；

代谢解毒（metabolicdetoxication）：

经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。

代谢活化（metabolicactivation）：

又称生物活化，经生物转化其毒性被增强的现象。

生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。

4.影响生物转化的因素，肝胆系统排泄。

生物转化（biotransformation）：

指外源化学物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。

（1）一相反应（phaseⅠbiotransformation）：

引入极性基团，增加分子极性

①氧化反应：

微粒体混合功能氧化酶（micrososmalmixedfunctionoxidase,MFO），又称微粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系，由血红素蛋白类（cytP-450、cytb5）、黄素蛋白类（NADPH（辅酶II）-cytP-450还原酶和NADH（辅酶I）-cytb5还原酶）和磷脂类构成的多酶系统。

P-450催化的总反应：

RH+NADPH+H++O2→ROH+H2O+NADP+

底物还原型辅酶Ⅱ氧化产物

②还原反应：

A羰基还原反应

B含氮基团还原反应C含硫基团还原反应

D含卤素基团还原反应E无机化合物还原

③水解反应：

在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。

A酯类水解反应B酰胺类水解反应

C水解脱卤反应D环氧化物的水化反应

（2）二相反应：

与内源亲水物质结合，增加亲水性

结合反应：

进入体内的外源化学物在代谢过程中与某些其他内源性化学物或基团发生的生物合成反应。

葡糖醛酸结合

硫酸结合

乙酰化作用

甲基化作用

谷胱甘肽（GSH）结合

氨基酸结合

UDP-葡糖醛酸转移酶

磺酸转移酶

乙酰基转移酶

甲基转移酶

谷胱甘肽-S-转移酶

酰基转移酶

影响生物转化的因素：

①遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。

②环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化。

③其他影响因素还有营养状态、疾病等。

肝胆系统排泄：

毒物→肝实质细胞→胆汁→肠道→粪便排出或进入肝肠循环

①肝细胞→胆汁：

主要为主动转运

②胆汁→小肠：

A肝肠循环（enterohepaticcycle）：

脂溶性毒物被重吸收，经门静脉回到肝脏再次随胆汁分泌，形成循环。

B直接排出体外：

高度极性的化合物，随粪便排出。

【熟悉】

1.外源化学物的体内动态过程，外源物在体内的贮存和沉积、生物转运、生物转化的方式；

外源化学物的处体内动态过程：

①吸收（abosorption）:

外源化学物从接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。

②分布（distribution）:

指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。

③代谢Metabolism：

在组织细胞中，外源化学物经各种酶系的催化，发生化学结构与物理性质的变化的过程。

④排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。

化学物的贮存：

进入血液的化学物大部分与血浆蛋白或机体内各组织成分结合。

毒理学意义：

急性中毒的解毒机制；毒物的二次供给源。

主要贮存库：

血浆蛋白质、肝脏和肾脏、脂肪组织、骨骼组织

2.毒物代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏。

（1）诱导（induction）：

指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。

能引起酶诱导的物质称为诱导剂（inducer）

（2）阻遏（repression）：

指对某些代谢酶诱导的同时，可以阻遏另一些代谢酶的合成。

（3）抑制（inhibition）：

①两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制。

②抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。

③减少酶的合成。

④破坏酶。

如四氯化碳等的代谢产物可与P-450共价结合，破坏其结构和功能。

⑤变构作用。

一氧化碳可与P-450结合，引起变构作用，阻碍其与氧结合。

⑥缺乏辅因子。

马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其他化学物经GSH结合代谢。

（4）激活（activation）：

指外源化学物直接作用于酶蛋白，使其活性增加，但是不涉及酶蛋白的诱导合成。

第四章

【掌握】

基本概念和化学毒物产生毒性的可能途径。

终毒物（ultimatetoxicant）：

指一种特别化学性质的物质，它可与内源性靶分子（如受体、酶、DNA、微纤维蛋白及脂质等）相互作用，使整体性结构和/或功能改变，而导致毒性作用。

终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定了毒效应的强度。

化学毒物产生毒性的可能途径：

①最直接的途径：

即化学毒物在机体重要部位出现，而不与靶分子作用。

（过量的糖进入肾小管。

）

②较为复杂途径：

毒物进入机体后，抵达靶部位，与靶分子相互作用，导致毒作用。

（河豚毒素（tetrodotoxin），抵达运动神经元，与Na+通道相互作用，使Na+通道阻塞，抑制运动神经元的功能。

）

③最为复杂的途径。

首先，毒物分布到靶部位（步骤1），终毒物与内源性靶分子相互作用（步骤2），引起细胞功能和/或结构的紊乱（步骤3），启动分子水平、细胞或组织水平的修复机制，当毒物所致紊乱超过修复能力，使修复功能失调或丧失，毒作用就发生（步骤4）。

组织坏死，癌的形成皆为经4个步骤产生。

自由基（freeradicals）：

是指含有一个或多个不成对电子的分子或离子

【熟悉】

1．化学毒物对生物膜的损害作用、对细胞钙稳态的影响；

对生物膜的损害作用：

（1）对生物膜的组成成分的影响：

①对膜蛋白质的影响②对膜脂质的影响③对膜糖的影响

（2）对膜生物物理性质的影响：

①对膜通透性的影响：

生物膜的通透性指生物膜与周围环境极性物质的交换能力。

膜通透性的改变主要是膜蛋白的改变。

②对膜流动性的影响：

脂质分子的旋转，沿长轴的伸缩和震荡，侧向扩散运动及翻转运动；蛋白质分子侧向扩散和旋转运动，以及膜整体结构的流动性。

③对膜表面电荷的影响：

膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基因，组成表面电荷。

对细胞钙稳态的影响：

维持钙稳态主要通过下列途径：

①细胞内钙稳态是由质膜Ca2+转位酶和细胞内钙隔室系统共同调控。

②控制细胞内钙的浓度的运送系统有多种.

钙通道：

系指利用浓度梯度，使胞外高浓度的钙进入胞内的通道。

钙泵：

或称钙转位酶、Ca2+，Mg2+－ATPase等，具有高亲和力，可通过消耗ATP，将胞内钙逆浓度差移至胞外，以保证胞内钙浓度的低水平。

Ca2+在细胞功能的调节中通过以下途径起了一种信使作用：

①Ca2+与钙结合蛋白；②Ca2+与cAMP；③Ca2+与蛋白激酶C（PKC）、磷脂酶C（PLC）；④Ca2+与离子通道；

细胞钙稳态的紊乱是一些化学毒物中毒的机制之一：

①重金属离子：

铅和镉②农药：

拟除虫菊酯③四氯化碳

钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤：

①正常的激素和生长因子刺激的Ca2+信号的受损；

②钙依赖性降解酶的活化；③损伤细胞骨架④损害线粒体；⑤与细胞凋亡有关

2．机体内生物大分子的氧化损伤、化学毒物与细胞大分子的共价结合。

生物大分子氧化损伤：

指活性氧族（reactiveoxygenspecies，ROS）对生物大分子的损伤。

机体对氧化损伤的防御系统

（1）酶性抗氧化系统：

①SOD：

超氧化物歧化酶：

歧化超氧阴离子

②过氧化氢酶：

将H2O2转化为水③GSH－Px：

谷胱甘肽过氧化物酶

④谷胱甘肽还原酶⑤其他：

心肌黄酶（DTdiaphorase），葡萄糖-6-磷酸脱氢酶

（2）非酶性抗氧化系统：

维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等

氧化应激（oxidativeStress）：

由氧自由基产生的细胞毒性效应。

自由基对生物大分子的损害作用：

①脂质过氧化损害细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍②蛋白质的氧化损害：

凝集与交联，或是蛋白质的降解与断裂③DNA的氧化损害：

碱基损伤、DNA蛋白质交联、DNA链断裂

共价结合：

指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等生物大分子的化学结构与其生物学功能。

（1）与蛋白质的共价结合：

①可逆性的，如底物与酶蛋白的作用；②不可逆性的，如共价结合形成加合物。

（2）与核酸分子的共价结合：

①母体化合物直接与核酸发生共价结合，如烷化剂；②经代激活化，生成具有活性的代谢物才能与核酸发生共价结合，如多环芳烃。

加合物（adducts）：

指活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。

——重要的生物标志物之一。

第五章

【掌握】

影响外源化合物毒效应的主要因素。

（1）毒物因素：

①化学结构：

取代基的影响；异构体和立体构型；同系物的碳原子数和结构的影响;分子饱和度;与营养物和内源性物质的相似性

②理化特性：

溶解度；分散度；挥发性；比重；电离度和荷电性

③不纯物含量④化学物的稳定性⑤溶剂及其他：

溶剂；毒物浓度和体积；交叉接触

⑥毒物进入机体的途径：

静脉注射>腹腔注射肌肉注射≥经口>经皮

（2）机体因素：

①物种间遗传学差异：

解剖、生理的差异；

代谢的差异（包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素）；

②个体遗传学差异：

代谢酶的多态性；修复功能的个体差异；受体与毒作用的敏感性

③机体的其它因素：

健康方式；年龄；性别；生活方式；营养条件；动物笼养形式

（3）毒物与机体所处的环境条件：

①气象条件：

温度；气湿；气压②季节或昼夜节律

（4）化学物的联合作用（jointacti