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结直肠癌的化疗进展综述
结直肠癌的化疗进展(综述)
【论文关键词】结直肠癌 化疗 进展 【论文摘要】结直肠癌是常见消化系统恶性肿瘤之一,且发病率处于逐年上升的趋势.结直肠癌的治疗主要是以手术+化疗为主的综合性治疗.近多年来的临床研究表明,根治术后辅助化疗可明显改善结直肠癌的生活质量和存活。
术后辅助化疗的常用方案仍为FOLFOX方案.CPT-11、L-OHP和希罗达的应用可望降低分期,创造手术机会,提高术后生存率。
雷替曲塞、某些单克隆抗休在大肠癌中的应用仍在临床试用中。
随着近年来对结直肠癌多药耐药研究,给我们展示了结直肠癌治疗的新突破点,对于结直肠癌多药耐药逆转剂的开发应用,将使结直肠癌的治疗出现质的飞跃。
结直肠癌包括结肠癌和直肠癌,是常见消化系统恶性肿瘤之一;结直肠癌发病部位依次为直肠、乙状结肠、盲肠、降结肠、横结肠。
随着全球人日老龄化和物质生活水平的提高,结直肠癌的患病率及死亡率在我国乃至世界有逐渐上升的趋势,是常见的十大恶性肿瘤之一[1]。
我国有关资料显示结直肠癌发病率处于逐年上升的趋势,占全部恶性肿瘤第4~6位,而且平均以年4.2%的速度递增[2]。
结直肠癌的治疗主要是以手术切除为主的综合性治疗,但是3/4的患者在诊断时就已经有转移,能够接受根治性手术切除者,亦有半数患者最终发生远处转移[3]。
分析结直肠癌患者根治术后5年生存率,淋巴结阴性的Tl、T2、T3、T4患者分别为97%、90%、78%、63%,而淋巴结阳性的T2、T3、T4患者则分别为74%、48%、38%;有远处转移者5年生存率不到5%。
淋巴结阳性和肿瘤侵犯深度是重要的预后指标。
有2%~5%的女性结肠癌可同时发生卵巢转移[1]。
梗阻和穿孔也是独立于TNM分期之外影响预后的重要因素。
影响结直肠癌预后的危险因素还有组织学分级和脉管浸润和神经周围受侵程度。
组织学分级与可能存在的静脉扩散、淋巴侵袭、局部播散、肠壁浸润等有关,高分级者预后差。
脉管浸润指血管和淋巴管受侵,发生率为25%-81%,与无血管受侵者相比,2年死亡率明显增高(61%:
31%)。
神经周围受侵的发生率为14%~32%,肿瘤延神经周围生长,可扩散到距离原发肿瘤10cm以外,与无神经周围受侵者相比更易复发(81%:
30%),5年生存率更低(3%:
35%)[4]。
因此,大多数结直肠癌都需要进行化疗。
近年来随着化疗的进步,结直肠癌的预后有了较大改善,本文重点从结直肠癌的辅助化疗和晚期结直肠癌的姑息化疗两方面介绍大肠癌化疗的新进展。
1.结直肠癌根治术后的辅助化疗 1.1辅助化疗的历史 结直肠癌辅助化疗始于20世纪50年代,经历探索、争论近30年,直至1988年Buyse等[5]发表了第一个结直肠癌辅助化疗有效的荟萃(meta)分析报告,大家对结直肠癌辅助化疗的有效性才达成共识。
10多年来,众多学者致力于结直肠癌辅助化疗的新药开发和新方案设计,并开展了一系列大规模临床研究,结直肠癌辅助化疗从而取得长足进步,并逐渐改变了人们的一些传统观念. 1.2辅助化疗的适应症 辅助化疗的目的在于杀灭手术无法清除的微小病灶,减少复发,提高生存率。
因此,转移复发可能性较大的肿瘤患者术后均应接受化疗。
传统的观念是:
对于结肠癌,仅III期行化疗可延长生存期,是化疗的适应症;而对于直肠癌,I期也不需要进行化疗,II、III期术后最好同时进行化疗和放疗。
Michael[6]等研究了各种结直肠癌化疗方案的效价比,结果发现对所有的II、III期结直肠癌进行辅助化疗最为合理。
1.3辅助化疗的时限 化疗时限的长短涉及药物治疗、价格、效应以及生活质量等问题。
大多数有效的治疗都是对结直肠癌积极治疗1年。
NCCTG的一项研究就是完全针对用药时限的,患者随机纳入下列四组:
①5-Fu+Lev(左旋咪唑)1年:
②5-Fu+Lev(左旋咪唑)6个月;③5-Fu+Lev(左旋咪唑)+Levl年;④5-Fu+Lev(左旋咪唑)+LeV6个月。
总共915例,随访5年。
结果表明5-Fu+LeV6个月的效果与5-Fu+Levl年的效果是相同的。
3种药加在一起用l年并不能提高总的生存率[7]。
当前国际上已将5-Fu+Lev应用6个月作为结直肠癌术后辅助化疗的标准方案。
1.4辅助化疗代表药物 1.4.1氟尿嘧啶5-Fu及其衍生物 氟尿嘧啶类抗肿瘤药(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以来,是临床应用最广泛的药物之一。
包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤(尤其是消化道肿瘤)的治疗,5-Fu均扮演着重要角色。
5-Fu属于抗代谢肿瘤药物,能模拟正常代谢物质,与有关代谢物质发生特异性拮抗作用。
5-Fu的作用机制主要是抑制脱氧胸苷酸合成酶(TS),被活化转变为氟脱氧尿苷酸(FdUMP),FdUMP替代脱氧尿苷酸(duMP)与TS及5-Fu,10-甲酸四氢叶酸(CH2FH4)形成不易解离的三联复合物,不能合成脱氧胸苷酸(dTMP),影响DNA的合成,从而发挥抗肿瘤作用。
5-Fu主要作用于细胞的S期,但也可以在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,干扰蛋白质合成,所以对其他各期细胞也有作用。
影响5-Fu的几个酶:
(l)脱氧胸苷酸合成酶(TS):
据前所述和大量的临床及临床前研究证实:
TS与肿瘤对5-Fu化疗敏感性有关,是以氟尿嘧啶睫为基础化疗疗效和预后指标的。
氟尿嘧啶耐药的主要机制是Ts过表达[8]。
可以说在结直肠癌术后患者中,无论期别,以5-Fu为基础的化疗,TS低表达的的患者有更高的有效率和中位生存时间。
但是在XXXX年ASCO年会上一项回顾中,1326例II、III期术后患者,仅在IIIC期亚组发现TS低表达患者能从5-Fu为主的化疗中获益[9]。
这可能与微转移灶的Ts表达有关.所以说Ts高表达患者仅行手术治疗是不够的,还需要辅助化疗。
(2)二氢吡啶脱氢酶(DPD):
DPD是5-Fu代谢的限速酶,进入人体的5-Fu多在肝脏代谢,超过80%经过DPD代谢成二氢氟尿嘧啶,再分解,排除体外。
它与5-Fu的清除率、化疗的毒性、化疗的疗效密切相关,DPD缺乏的患者可能会出现致命性的毒性。
有报道,在体外[10]和体内[11]转移瘤模型中均证实了肿瘤中的DPD活性是决定肿瘤是否对5-Fu敏感的重要因素。
McLcod等[12]报道结肠肿瘤组织与正常结肠组织的DPD活性比值约为0.76,这可作为预测肿瘤是否对5-Fu耐药的一个标志,比值越高耐药的可能性就越大。
关于肿瘤组织中DPD表达与辅助化疗获益关系的研究,有文献记录[13]II、III期结直肠癌中DPD低表达患者,术后接受5-Fu为基础的辅助化疗较单纯手术可提高5年生存率,这主要是DPD低表达肿瘤生长较快,对5-Fu化疗敏感。
5-Fu衍生物包括三类:
(l)需经肝药酶代谢的氟化嘧啶衍生物:
喃氟啶(FT-207)、双喃氟啶,它们都是5-Fu的无活性前体,在体内经肝药酶及细胞色素(P-50)系统降解逐渐转变为5-Fu发挥作用。
其他的如优福啶(UFD)、替吉奥(S-l)等。
UFD是FT-207与尿嘧啶1:
4的复合制剂,尿嘧啶可阻断FT-207的降解而特异性地提高肿瘤组织中的5-Fu及其活性代谢产物的浓度。
S-l是由日本开发的,已被美国FDA批准用于结直肠癌II、III期临床研究。
S-l是由FT-207加5-氯-2,4-羟吡啶(CDHP)和Oxonic酸组成,CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢,有助于长时间维持血中和肿瘤组织中5-Fu有效进而延长5-Fu血浓度维持时间,从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。
Oxonic酸能够阻断5-Fu的磷酸化.口服给药之后,Oxouic酸在胃肠组织中具有很高的分布浓度,从而影响5-Fu在胃肠道的分布,进而降低5-Fu的消化道毒性。
抗癌作用超过5-Fu或UFD,与顺铂有高度协同作用。
Ohtsu[l4]报道日本初治结直肠癌62例临床II期研究结果,S-1用法:
体表面积1.25m2者,40mg,bidx28d;l.5m2者,50mg,bid;≥1.5m2,者,60mg,bidx28d,休息14d重复。
有效率35.5%(无CR),中位生存期12个月。
毒副反应:
III~IV度中性粒细胞减少12.9%、IV度血小板减少8.1%。
(2)直接水解释放的氟化嘧啶衍生物:
主要是口服药物如卡莫氟、三氟胸苷等,在体内不需P-450代谢就可缓慢释放5-Fu发挥作用。
(3)具有靶向性的氟化嘧啶衍生物:
氟特龙、卡培他宾(Xeleda)。
特别指出的是,氟特龙只有在嘧啶核苷酸磷酸化酶(PyNPase)的作用下才转化为5-Fu,而PyNPase具有特异的组织分配特性,其活性在肿瘤组织较临近正常组织高3~10倍[15];同时,PyNPase浓度高的肿瘤组织中微脉管密度也增高[16],可选择性的破坏血管增生程度高的肿瘤组织,所以其抗癌活性也就高于其他抑制细胞分裂的化疗药物,显示出选择特异性抗癌作用。
Xdeda是最具生物活性的口服氟化嘧啶药,不同于氟特龙的是,它在体内非常稳定,要经胸苷磷酸化酶(TP)作用逐渐转化为5-Fu而发挥抗肿瘤作用[17],其逐级代谢产物不具有细胞毒性。
又有模拟持续输注5-Fu的抗癌作用,并对其他氟化嘧啶等化疗药耐药的肿瘤仍然有效。
由于TP酶具有特异的组织分配特性,即在肿瘤组织中的活性高于正常组织,因此Xeloda在肿瘤局部分解活跃,从而显示出靶向性抗癌作用[18]。
因其具有较高的选择性,单药有效率接近25%,半数患者保持稳定,骨髓抑制作用很轻,主要不良反应为手足综合症。
进展期结直肠癌临床II期随机研究:
Cutsem[l9]报告A组39例,xeloda1331mg/m2.d连续服用,有效率21%(CR2例),稳定51%,中位治疗期109天,中位有效期127天,无毒副反应,手足综合症33%;B组35例,Xeloda25l0mg/m2.d,dl~d14,休息7天重复,有效率24%(CR1例),稳定62%,中位治疗期145天,中位有效期230天,严重腹泻、呕吐l例,手足综合症45%;C组35例,1657mg/m2.d,Lv60mg/m2.d,d1~d14,休息7天重复,有效率23%(CR2例),稳定63%,中位治疗期130天,中位有效期165天,无严重毒副反应,手足综合症54%。
进展期结直肠癌临床III期随机研究:
Hoff[20]报道Xeloda组302例,1250mg/m2.d,bidx2w,休息l周后重复,有效率24.8%,稳定48.3%,中位有效期4.3个月,中位生存期12.5个月,毒副反应:
III度40.5%、IV度2.7%、手足综合症18.1%。
可以看出Xeloda具有三大优点:
①提高局部药物浓度从而增强抗肿瘤作用;②降低正常器官组织的药物浓度,减轻了全身性的毒副反应;③口服给药更为方便,降低因静脉滴注和III~IV度严重毒副反应而发生的住院费用。
1.4.2生化调节剂 亚叶酸钙(LV)是核酸合成的重要辅酶,本身对肿瘤没有作用。
自1978年Waxmans首次报道它作为dUMP掺入的抑制增强剂而增强5-Fu的活性,被认为是近20年来发现的最有效的生物调节剂。
LV主要通过与5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FdUMP)和TS形成稳定的三重复合物,从而抑制DNA的合成,增强5-Fu对结直肠癌和其他肿瘤的细胞毒作用,临床有效率18.8%~48%,比5-Fu单剂(7%~16.9%)有明显提高,中位生存期也有所延长[21]。
Lv给药2小时血中浓度可达到峰值,此时采用5-Fu静脉滴注,使其不断的作用于癌细胞的S期,可增加抑制作用[22]。
两者联合用药己成为结直肠癌化疗的基础用药。
其他如氨甲碟吟(MTX)、顺铂(DDP)、干扰素、左旋咪唑等作为5-Fu的生化调节剂,同样也可产生细胞毒作用。
1.4.3铂类抗癌药物 主要代表是顺铂、卡铂、奥沙利铂(L-OHP),其中顺铂[顺式二氯二氨合铂(II)cisplatin]是第一代铂类抗癌药物,具有明显的抗癌活性,并通过临床验证,其对多种肿瘤有良好的治疗效果,已成为目前世界各国临床上最为有效的抗癌药物之一,但受其对于肾功能损伤,胃肠道反应,耳毒性等毒副作用影响,使用受到限制。
卡铂[l,l-环丁烷二羧酸二氨合铂(II),Carboplatin]是第.二代铂类抗癌剂,于1986年上市,并在临床上得到广泛的应用,与顺铂相比,卡铂水溶性较好,对神经和肾脏毒性较小,但在临床研究中,与顺铂存在交叉耐药性。
奥沙利铂(L-OHP)是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药,分子式C8H14N2O4Pt,顺铂结构上的氨基环被l,2-二氨环己烷基团取代,以DNA为靶点,与DNA链上的G共价结合形成链内、链间交联及DNA蛋白质联,损伤DNA,阻断其复制和转录,导致癌细胞死亡[23]。
在体外及体内的临床前研究表明,L-OHP对多种肿瘤细胞有抗肿瘤的作用,包括对顺铂耐药的细胞株,尤其对结直肠癌的细胞株有明显的抑制作用[24~26]。
临床研究也显示,L-OHP与氟尿嘧啶类药物有协同或相加作用,包括对5-Fu耐药的肿瘤也有效[27].L-OHP主要的毒副作用是神经毒性,表现为感觉异常,末梢和外周感觉迟钝、麻木甚至疼痛,寒冷可诱发加重,治疗间歇期一般可以消退,患者可以耐受[28],骨髓抑制轻,没有肾毒性,常规剂量不需水化,恶心呕吐发生率比顺铂低,不产生心脏毒性及严重听力障碍[29]。
由于L-OHP具有水溶性高、毒性低、抗癌谱广等特点,国外已进入II期临床试验,研究证实单药奥沙利铂(L-OHP)一线治疗已进入II期临床试验,研究证实单药奥沙利铂(L-OHP)一线治疗晚期结直肠癌有效率20%~25%,二线治疗晚期大肠有效率10%,联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)与亚叶酸钙(LV)二线治疗晚期结直肠癌有效率32%~58%[30]。
国内的多中心II期临床试验结果,联合治疗的有效率为34.4%[31]。
含L-OHP和5-氟尿嘧啶(5-Fu)+亚叶酸钙(LV)的化疗方案被认为是现阶段治疗结直肠癌的经典方案。
1.5辅助化疗方案的研究 单一化疗药治疗结直肠癌有效率偏低,且多为部分缓解(PR);联合化疗药物的应用,可明显提高中位生存期,延长患者生命。
1.5.1辅助化疗的基础方案 近年来,在改进5-Fu对结直肠癌的疗效中,最具创新精神的并且最活跃的研究是利用生物调节剂来提高5-Fu的抗肿瘤活性,并且在此基础上不断创新,取得了较大的进展。
临床上常用的方案包括:
DeGramont方案、Mayo方案、AIO方案、PIV方案等。
DeGramont方案(5-Fu/LV双周疗法):
1997年法国的deGramont组织协作组GERCOD提出LV与5-Fu推注和连续灌注合用的48小时方案。
LVXXXX年来的分析表明,两者的花费和对生活的影响差别并不大,而持续静脉滴注较静脉输注效果更佳[35]。
XXXX年ASCO会议关于24周与36周的5-Fu辅助化疗疗效新观点:
氟尿嘧啶仍然是治疗结直肠癌最重要的药物之一,III期病人术后辅助化疗可降低术后复发风险。
GERCOR研究组在大会上报告了5-Fu/LV用于DukesB和C期结肠癌辅助治疗的5.9年随访结果。
该项III期临床研究比较LV5FU2方案与每月5~Fu/LV方案用于mg/m2.d和C期结肠癌辅助治疗的结果。
905例DukesB和C期结肠癌患者被随机分入标准的LV5FU组或每月5-Fu/LV组,治疗24周或36周。
结果显示,两组的5年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)均为67%和80%,24周和36周化疗的DFS和OS也无显著差异。
提示5-Fu/LV术后辅助化疗24周即可。
1.5.2卡培他滨(Xeloda)治疗结直肠癌的临床研究 早期的氟脲嘧啶口服剂疗效不佳,随机对照试验认为静脉用药疗效更好。
药物代谢动力学认为肠道黏膜上有二氢嘧啶脱氢酶不同浓度分布而致,二氢嘧啶脱氢酶是口服氟脲嘧啶的主要代谢酶,从而导致药物吸收不完全。
为克服此缺点而研制的氟脲嘧啶前体药物可以经肠道完全吸收后,代谢成有活性药物或者同时应用二氢嘧啶脱氢酶抑制药物,减少口服制剂的分解[36]。
新型氟脲嘧啶口服制剂卡培他滨(希罗达、Capecitabine、xeloda)的出现是化疗史的一项取大发展。
卡培他滨属5-Fu前体,口服后在肝内经羧酸酯酶生成5-脱氧氟胞苷(5’-DFCR),再经胞苷脱氨酶作用产生5-脱氧氟脲苷(5’-DFUR),在肿瘤组织中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下产生5-Fu。
卡培他滨(Xeleda)作为新一代的5-Fu口服制剂,因其给药方便、吸收良好、高选择性和高稳定性,被广泛应用于结直肠癌化疗疗中,,特别是进展期病例。
进展期病例是指原发肿瘤无法切除的晚期病例或术后复发不宜再手术的病例或伴远处转移不能再手术的病例。
X-ACT试验[37](xelodaAdjuvantChemotherapyTrial)研究随机对比了卡培他滨和Mayo方案对III期结肠癌术后患者化疗疗效。
总共1987例患者纳入试验,试验组1004例,口服卡培他滨1250mg/m2,2次/d,第1天至第14天,每2ld为一周期。
对照组983例,应用Mayo方案。
结果卡培他滨可以更好延长无瘤生存期(危害比0.86;95%可信区间0.74~0.99;P:
0.04),而其化疗副作用更轻(P0.001)。
认为口服卡培他滨是结肠癌辅助化疗有效方案。
卡培他滨的副作用和静脉持续滴注5-Fu相似,手足综合征常见,其他毒副作用包括腹泻、恶心、呕吐和骨髓抑制等[24].卡培他滨联合新一代化疗药物奥沙利铂、伊立替康或分子靶向药物的III期临床试验正在进行。
X-ACT试验显示,对于可完全切除的DukesC期结肠癌患者,卡培他滨或5-Fu/Lv(梅奥方案)的辅助化疗疗效相似。
XXXX年的ASCO会议继续报告了X-ACT试验4.3年的随访结果,两组的DFS相当,而在无复发生存率(RFS)上,卡培他滨略优于Mayo方案。
大多数与会专家都认为不应单独应用卡培他滨进行术后辅助化疗,而应采取有明确循证医学证据的奥沙利铂为主的联合方案进行辅助化疗,才能有效减少术后复发。
梅奥医院Grothy还指出,因梅奥方案明显差于静脉持续滴注氟脲嘧啶方案,在辅助化疗中同样也不建议使用。
尽管5-Fu/LV或单药卡培他滨在结直肠癌辅助化疗取得了一定的进展,但是结直肠癌术后3a无瘤生存率小于2/3,约有1/3患者仍然复发或转移,并最终因此死亡,这便需要活性更高的化疗药物和化疗方案。
新一代药物(如奥沙利铂、伊立替康等)的应用使结直肠癌的化疗出现了新的前景。
l.5.3L-OHP、5-Fu、LV联合化疗的研究 在非氟尿嘧啶类新药中奥沙利铂应用和研究是非常广泛的。
奥沙利铂是第三代铂类化合物,L-OHP为二氨环己烷的铂类化合物,与DNA链形成交联,阻断其复制和转录。
L-OHP联合LV/5-Fu,可使既往对LV/5-Fu耐药的晚期大肠癌恢复疗效,L-OHP与5-Fu还有协同作用[38]。
另外,L-OHP与胸苷合成酶抑制剂、CPT-11和健择Gemza也有协同作用。
L-OHP的推荐剂量强度主要有130mg/m2,q3w和由deGramomt的85mg/m2,q2w。
通过3位作者比较FOLFOX4(L-OHP85mg/m2,d1;LvXXXX年会上介绍了FOLFOX4方案辅助II/III期结直肠癌术后辅助化疗12周期随诊4年的结果:
与LV5FU2相比,FOLFOX4使III期结肠癌复发危险减少24%(4年无病存活69.7%vs61.0%);II期结肠癌复发危险减少25%(4年无病存活85.5%vs81.3%);4年总存活84.3%vs82.7%[40]。
美国NCCN肿瘤临床指引也把FOLFOX4作为结肠癌术后标准辅助化疗方案。
虽然,MOSAIC研究认为FOLFOX4方案对II期结肠癌预防术后复发同样有益,但是,NCCN专家委员会认为,对于II期结肠癌来说,术后辅助化疗目前还不能成为标准治疗。
己经明确的是,对于T1T2N0M0患者,如有不良预后因素:
如病理III/IV级分化、肿瘤周围淋巴管浸润、肠梗阻、结肠穿孔及淋巴结取样不完全者,应予术后辅助化疗,但是否应用含奥沙利铂方案仍有争议[41]。
此外含有奥沙利铂的结肠癌化疗方案还包括:
mFOLFOX6方案(改良的deGramont方案:
LV400mg/m2,d1静滴2h,5-Fu400mg/m2,静脉快速输注d1,后5-Fu1XXXX年,NSABPC-07研究继续报告了标准的每周推注5-Fu/LV与5-Fu/LV+L-OHP在结肠癌辅助化疗中的疗效。
中位随访期为34个月的结果表明,每周推注5-Fu/LV方案加入奥沙利铂,可显著提高II期和III期结肠癌术后患者的3年DFS。
由于已有证据显示,静脉持续滴注5-Fu的疗效优于静脉推注,在本次会议上发表的MOSAIC研究采用LV5FU2和FOLFOX4进行结肠癌辅助化疗的结果特别引人注目。
中位随访4年的结果显示,FOLFOX4治疗能显著降低II期和III期患者的复发危险,提高DFS。
因此,FOLFOX4目前己成为早期结肠癌的标准辅助化疗方案。
1.6辅助化疗方式 对于一种抗癌药物而言,在治疗过程中的给药途径、剂量不同,对肿瘤产生的有效性也不相同,效果也就不同。
1.6.15-Fu的给药方式 自1957年5-Fu被应用于临床以来,相关研究不断深入,应用病例不断增加,其单药有效率大约在8%~85%,这主要与5-Fu的剂量、剂型、给药方式及给药途径不同有关。
5-Fu或其同类物可以多种剂型给药,包括日服(片剂、水针剂、干糖浆、混悬剂等)、静脉推注、静脉滴注、灌肠、栓剂等。
口服给药应同时监测患者5-Fu的血药浓度,以便指导口服给药剂量,达到最佳治疗效果。
5-Fu的小剂量长时间持续灌注(PVl)疗法5-Fu为时间依赖性药物,半衰期短(l0~20分钟),且属于细胞周期特异性药物,只作用于细胞周期的s期。
5-Fu传统的给药方法为分次推注或静脉滴注,结果药物与癌细胞接触时间短,抗癌效果差,而且半数以上患者会出现化疗不良反应。
近年来,随着对其代谢、药理和耐药机制的了解,将给药方法改进为小剂量长时间持续灌注(protractivevenousinfusion,PVI),提高了5-Fu的疗效并减低了治疗的毒副作用。
5-Fu联用LV的PVI化疗经国外循证医学A级水平的大量研究证实其疗效优于5-Fu单剂短时滴注或快速静脉推注[44]。
5-Fu的时辰疗法时辰疗法是指根据抗肿瘤药物的药效、耐受性和昼夜之间疗效的差异,在对细胞产生最小毒性的时间内用药。
此种疗法能增加机体对药物的耐受性,加大化疗药物的剂量,又能最大程度地减少药物的毒副作用。
Levi等曾总结L-OHP+5-Fu+Lv常规组(140例)和时辰疗法组(138例)一线治疗转移性结直肠癌,结果时辰疗法组有效率(5l%)明显高于常规治疗组(30%)(P0.001);化疗后转移的病灶切除率(23.2%)亦高于常规治疗组(12.8%)(P=0.039),显示时辰疗法的优越性。
1.6.2术前化疗 手术是结直肠癌治疗的主要手段,但是即使是根治性手术后,仍有复发的可能性,尤其是对T3或有淋巴结转移的患者。
局部复发的发生与原发肿瘤浸润肠壁的深度和淋巴结的转移直接相关,是结直肠癌最常见的治疗失控部位,需综合治疗。
新辅助化疗作为综合治疗的一项重要措施,是指在术前利用抗肿瘤药物静脉给药,以达到降低肿瘤局部复发、控制远处转移、提高手术成功率、延长总生存时间的目的.目前常用的是以5-Fu为基础的联合化疗方案,通过其衍生物、增加生物反应调节剂以及改变氟脲嘧啶的给药方式和选择不同的联合方案,将氟脲嘧啶类药物的作用发挥到了极致,但其有效率及中位生存期并不理想。
然而近年来,一些新药的应用,如卡培他滨、奥沙利铂等,取得了不俗的疗效.将它们联合
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